Reto avanzado: terapia neoadyuvante total y preservación

Un conductor de autobús de 52 años acudió a consulta por sangrado al evacuar. La colonoscopia mostró un adenocarcinoma a 5 centímetros del margen anal. La resonancia magnética de la pelvis clasificó el tumor como cT3, con invasión venosa extramural y 4 ganglios sospechosos en el mesorrecto, y la tomografía no mostró metástasis. La reparación de apareamiento está preservada. En la consulta, quiere saber si va a necesitar bolsa de colostomía y si es verdad que algunos pacientes no necesitan operarse. La escena es ficticia y fue escrita para enseñanza.

Este texto usa el cuadro como escenario de razonamiento clínico para estudiantes y profesionales de salud. La pregunta viene de la lista del Dr. Alexei para la serie de oncología: ¿qué cambia cuando toda la quimioterapia se administra antes de la cirugía en el cáncer de recto localmente avanzado, y cuándo la preservación del órgano es una opción? Los estudios de referencia son el RAPIDO, el PRODIGE 23 y el OPRA. El texto no sustituye la guía de su país ni el protocolo de su servicio. Si usted juega el caso del día en NEXO, reconocerá el desafío: la secuencia del tratamiento cambia lo que se puede ofrecer después.

Puntos principales

• La terapia neoadyuvante total coloca la quimioterapia sistémica y la radioterapia antes de la cirugía.
• El RAPIDO, con radioterapia de curso corto seguida de quimioterapia, redujo la falla relacionada con la enfermedad y las metástasis a distancia en 3 años.
• El PRODIGE 23, con FOLFIRINOX antes de la quimiorradioterapia, mejoró la supervivencia libre de enfermedad en 3 años.
• Ambos estudios duplicaron, aproximadamente, la respuesta patológica completa.
• En el seguimiento del RAPIDO, la recidiva locorregional fue mayor en el grupo experimental.
• El OPRA mostró preservación del recto en cerca de la mitad de los pacientes, con más preservación cuando la quimioterapia viene después de la quimiorradioterapia.

Por qué este es un escenario de razonamiento

Durante años, el tratamiento estándar del cáncer de recto localmente avanzado fue quimiorradioterapia con fluoropirimidina, escisión total del mesorrecto y quimioterapia adyuvante. Esta secuencia controla bien la enfermedad en la pelvis, pero la quimioterapia después de la cirugía muchas veces se retrasa, se reduce o se abandona, y las metástasis a distancia siguen siendo la principal causa de muerte. La terapia neoadyuvante total surgió para administrar la quimioterapia cuando el paciente está en mejores condiciones de recibirla.

El conductor del escenario tiene un tumor de riesgo alto por la resonancia, con invasión venosa extramural y varios ganglios sospechosos. También tiene una preocupación concreta con la colostomía, que puede afectar el trabajo. Las dos cosas se conectan: un tratamiento que produce más respuestas completas abre la posibilidad de preservar el recto, pero esa posibilidad trae sus propias reglas.

La entrada sobre por qué el equipo multidisciplinario difiere en el colon y en el recto muestra que el radiólogo y el radioterapeuta tienen un papel central en el recto. Aquí el foco está en la secuencia y en lo que ella permite.

El error que el escenario quiere evitar

El error más común es tratar la terapia neoadyuvante total como un único protocolo, cuando los estudios usaron esquemas, secuencias y poblaciones diferentes. Otro error es prometer al paciente que no se va a operar antes de conocer la respuesta. Un tercer error es indicar la estrategia de observar y esperar sin un programa de seguimiento riguroso.

Qué es la terapia neoadyuvante total

Terapia neoadyuvante total es el nombre que se da a las estrategias que colocan toda o casi toda la quimioterapia sistémica antes de la cirugía, junto con la radioterapia. Una guía para cirujanos de 2023 resume que promete mejor control de la enfermedad sistémica, mejor adherencia al tratamiento y menos tiempo con estoma (Johnson y colaboradores, 2023). La misma guía recuerda que el nombre abarca opciones diferentes en el orden de la quimioterapia, en los medicamentos y en el fraccionamiento de la radioterapia (Johnson y colaboradores, 2023).

Las principales variaciones

Las estrategias probadas en los estudios se agrupan en algunas variaciones:

• Radioterapia de curso corto, 5 fracciones de 5 Gy, seguida de quimioterapia de consolidación, como en el RAPIDO.
• Quimioterapia de inducción seguida de quimiorradioterapia de curso largo, como en PRODIGE 23.
• Quimiorradioterapia de curso largo seguida de quimioterapia de consolidación, como en uno de los grupos de OPRA.
• Quimioterapia de inducción seguida de quimiorradioterapia, como en el otro grupo de OPRA.

Cada variación tiene ventajas. El curso corto es más rápido y más barato. La inducción trata temprano la enfermedad sistémica. La consolidación da más tiempo entre la radioterapia y la evaluación de la respuesta, lo que favorece las respuestas completas.

RAPIDO: curso corto y quimioterapia

El RAPIDO incluyó solo pacientes de alto riesgo, con al menos uno de estos hallazgos: T4, invasión venosa extramural, N2, compromiso de la fascia mesorrectal o ganglios laterales aumentados (Johnson y colaboradores, 2023). El grupo experimental recibió radioterapia de 5 por 5 Gy en 8 días, seguida de 6 ciclos de CAPOX o 9 de FOLFOX antes de la cirugía (Johnson y colaboradores, 2023). En el protocolo, el CAPOX usaba capecitabina 1.000 mg por metro cuadrado dos veces al día en los días 1 a 14 y oxaliplatino 130 mg por metro cuadrado cada 3 semanas, comenzando 11 a 18 días después de la radioterapia (Nilsson y colaboradores, 2013).

Lo que mostró el estudio

A 3 años, la terapia neoadyuvante total redujo la falla relacionada con la enfermedad, con razón de riesgos de 0,75, y las metástasis a distancia, con razón de riesgos de 0,69 (Johnson y colaboradores, 2023). La respuesta patológica completa fue de 28,4 por cada 100 con la estrategia experimental y de 14,3 por cada 100 con el tratamiento estándar (Johnson y colaboradores, 2023). Completaron la quimioterapia 85 por cada 100 pacientes del grupo experimental y 67 por cada 100 del grupo estándar (Johnson y colaboradores, 2023).

La alerta de la recidiva local

En el seguimiento mediano de 5,6 años, la recidiva locorregional se detectó en 10 por cada 100 pacientes operados del grupo experimental, 44 de 431, y en 6 por cada 100 del grupo estándar, 26 de 428 (Dijkstra y colaboradores, 2023). Entre las recidivas, el mesorrecto roto en la cirugía fue más frecuente en el grupo experimental (Dijkstra y colaboradores, 2023). Los autores concluyeron que la reducción de las metástasis a distancia se mantuvo, pero que la estrategia necesita refinarse (Dijkstra y colaboradores, 2023).

Este dato muestra que la terapia neoadyuvante total no es solo una ganancia. Cambiar la quimiorradioterapia de curso largo por el curso corto seguido de quimioterapia puede tener un costo en el control local para algunos pacientes.

PRODIGE 23: FOLFIRINOX antes de la quimiorradioterapia

El PRODIGE 23 comenzó con 6 ciclos de FOLFIRINOX, combinación de leucovorina, 5-fluorouracilo, irinotecán y oxaliplatino, seguidos de quimiorradioterapia de curso largo con 50 Gy en 5 semanas (Johnson y colaboradores, 2023). La población incluyó pacientes con T3 o T4, más amplia que la del RAPIDO, y el desenlace principal fue la supervivencia libre de enfermedad (Johnson y colaboradores, 2023).

Lo que mostró el estudio

La supervivencia libre de enfermedad a 3 años fue superior con la terapia neoadyuvante total, con razón de riesgos de 0,69 (Johnson y colaboradores, 2023). La respuesta patológica completa fue de 27,8 por cada 100 con FOLFIRINOX antes de la quimiorradioterapia y de 12,1 por cada 100 con el tratamiento estándar (Johnson y colaboradores, 2023). Completaron la quimioterapia 81 por cada 100 pacientes del grupo experimental (Johnson y colaboradores, 2023).

Estudio	Secuencia experimental	Respuesta patológica completa	Hallazgo principal
RAPIDO	5 por 5 Gy, luego CAPOX o FOLFOX, luego cirugía	28,4 contra 14,3 por cada 100	Menos falla relacionada con la enfermedad y menos metástasis, con más recidiva local en el seguimiento largo
PRODIGE 23	FOLFIRINOX, luego quimiorradioterapia, luego cirugía	27,8 contra 12,1 por cada 100	Mejor supervivencia libre de enfermedad a 3 años
OPRA	Quimioterapia y quimiorradioterapia en orden aleatorizado, luego cirugía u observación	No se aplica, por la observación	Preservación del recto en cerca de la mitad

Fuente de los números de la tabla: Johnson y colaboradores, 2023, y Verheij y colaboradores, 2024 (Johnson y colaboradores, 2023) (Verheij y colaboradores, 2024).

Por qué es difícil comparar los dos

La guía de 2023 recuerda que el orden de la quimioterapia, los medicamentos, el fraccionamiento y las dosis de radioterapia difirieron entre los dos estudios, y que los desenlaces principales también fueron diferentes (Johnson y colaboradores, 2023). El RAPIDO usó falla relacionada con la enfermedad, que incluye recidiva locorregional, metástasis a distancia, nuevo tumor primario o muerte relacionada con el tratamiento (Johnson y colaboradores, 2023). Por eso, la comparación directa entre los dos no es posible, y la elección depende del paciente y del servicio.

Cómo elegir la secuencia

Sin comparación directa entre RAPIDO y PRODIGE 23, la elección de la secuencia pesa las características del tumor, del paciente y del servicio. Algunos puntos ayudan a organizar la discusión:

• Fascia mesorrectal comprometida o ganglios linfáticos laterales aumentados piden atención especial al control local.
• Invasión venosa extramural y N2 indican riesgo sistémico alto y favorecen dar la quimioterapia temprano.
• El deseo de preservar el recto favorece secuencias con consolidación, que produjeron más respuestas completas.
• Edad, comorbilidades y función renal pesan en la elección entre FOLFIRINOX, FOLFOX y CAPOX.
• La distancia de casa al servicio y el acceso al transporte pesan en el curso largo, con 5 semanas de radioterapia diaria.

El metaanálisis en red de 2024 recuerda que la elección implica intercambios: el curso corto con consolidación aumentó la respuesta y la supervivencia libre de enfermedad, pero también la recidiva locorregional a 5 años (Turri y colaboradores, 2024). El seguimiento largo del RAPIDO confirmó esa señal, con recidivas locorregionales asociadas a ganglios linfáticos laterales aumentados, margen circunferencial comprometido, depósitos tumorales y ganglios linfáticos positivos en la pieza (Dijkstra y colaboradores, 2023). Para el conductor del escenario, con invasión venosa extramural y 4 ganglios linfáticos sospechosos, la discusión debe incluir el riesgo sistémico y la preferencia por evitar la colostomía, y el equipo debe explicar por qué eligió una secuencia y no otra.

También vale recordar lo que cambia en la rutina. La terapia neoadyuvante total pospone la cirugía por varios meses, y el paciente necesita entender que ese intervalo forma parte del plan y no es un atraso. Durante ese período, las consultas sirven para monitorear la toxicidad, ajustar dosis y mantener al paciente motivado a completar el tratamiento.

Lo que muestran los metaanálisis

Un metaanálisis de 2020 con 7 estudios y 2.416 pacientes encontró mayor respuesta patológica completa y mayor supervivencia libre de enfermedad con la terapia neoadyuvante total, sin diferencia en la cirugía con preservación del esfínter ni en la necesidad de ileostomía (Kasi y colaboradores, 2020). Otro metaanálisis de 2020 concluyó que la estrategia mejora la supervivencia libre de enfermedad y la supervivencia global a 3 años, sin aumento importante de eventos adversos graves (Riesco-Martinez y colaboradores, 2020).

El metaanálisis en red de 2024

Un metaanálisis en red con 27 estudios aleatorizados y 13.413 pacientes comparó las variaciones (Turri y colaboradores, 2024). Para la respuesta patológica completa, la quimiorradioterapia de curso largo seguida de consolidación tuvo riesgo relativo de 1,96, el curso corto seguido de consolidación, de 1,76, y la inducción seguida de quimiorradioterapia, de 1,57, todas comparadas con la quimiorradioterapia estándar (Turri y colaboradores, 2024). En la supervivencia libre de enfermedad a 3 años, el curso corto con consolidación y la inducción con quimiorradioterapia fueron superiores, pero el curso corto con consolidación tuvo mayor recidiva locorregional a 5 años, con riesgo relativo de 1,65 (Turri y colaboradores, 2024).

Los metaanálisis confirman el patrón de los estudios individuales: más respuestas completas, mejor control sistémico y una señal de peor control local con el curso corto seguido de consolidación.

OPRA y la preservación del recto

El OPRA aleatorizó 324 pacientes con cáncer de recto en estadio II o III a quimioterapia de inducción seguida de quimiorradioterapia o quimiorradioterapia seguida de quimioterapia de consolidación (Garcia-Aguilar y colaboradores, 2022). Los dos grupos recibieron 4 meses de FOLFOX o CAPOX y 50 a 56 Gy de radioterapia con fluoropirimidina (Garcia-Aguilar y colaboradores, 2022). A quien tenía respuesta completa o casi completa se le ofreció observar y esperar, y quien tenía respuesta incompleta fue derivado a la escisión total del mesorrecto (Verheij y colaboradores, 2024).

Lo que mostró el estudio

A los 3 años, la supervivencia libre de enfermedad fue de 76 de cada 100 en ambos grupos, similar al valor histórico de 75 de cada 100 (Garcia-Aguilar y colaboradores, 2022). La supervivencia libre de escisión del mesorrecto a los 3 años fue de 41 de cada 100 con inducción y de 53 de cada 100 con consolidación (Garcia-Aguilar y colaboradores, 2022). En la actualización a 5 años, la supervivencia libre de enfermedad fue de 71 y 69 de cada 100, y la supervivencia libre de escisión del mesorrecto, de 39 y 54 de cada 100, a favor de la consolidación (Verheij y colaboradores, 2024).

Cuando el tumor vuelve a crecer

Entre los 81 pacientes con recrecimiento del tumor en el OPRA, 94 de cada 100 recrecieron en los primeros 2 años y 99 de cada 100 en los primeros 3 años (Verheij y colaboradores, 2024). La supervivencia libre de enfermedad fue de 64 de cada 100 tanto en quienes se operaron justo después de la reevaluación como en quienes se operaron después del recrecimiento (Verheij y colaboradores, 2024). Un análisis secundario mostró que la probabilidad de preservar el recto a los 3 años fue de 77 de cada 100 con respuesta clínica completa y de 40 de cada 100 con respuesta casi completa (Thompson y colaboradores, 2024).

Para el conductor del escenario, estos números muestran que la preservación del recto es posible, pero no está garantizada. La conversación debe explicar que la decisión final depende de la respuesta, evaluada por examen, endoscopia y resonancia.

Observar y esperar con seguridad

La estrategia de observar y esperar exige un programa de seguimiento con examen digital, endoscopia y resonancia en intervalos cortos, sobre todo en los primeros 2 años. No es una forma de evitar el tratamiento, sino de aplazar o prescindir de la cirugía en quienes tuvieron respuesta completa.

Lo que muestran los datos de cohorte

En una cohorte china pareada, los pacientes en observación tuvieron más recidiva local, 14,9 contra 1,1 de cada 100, pero 85,7 de cada 100 de esas recidivas se rescataron (Wang y colaboradores, 2021). La preservación del esfínter fue mucho mayor con observación en tumores a hasta 3 centímetros del borde anal, 89,7 contra 41,2 de cada 100 (Wang y colaboradores, 2021). En el registro internacional de observar y esperar, con 1.010 pacientes, la preservación del órgano a los 2 años fue similar entre quienes tuvieron respuesta completa en la primera reevaluación, 77,8 de cada 100, y quienes tuvieron respuesta completa más tarde, 79,3 de cada 100 (Temmink y colaboradores, 2023).

Las preferencias del paciente

Una revisión sobre las lecciones del OPRA cita un estudio en el que 83 de cada 100 pacientes elegirían observar y esperar si tuvieran respuesta completa, incluso con más recrecimiento local (Goffredo y colaboradores, 2022). La misma revisión recuerda que la estrategia debe discutirse también con pacientes más jóvenes, y no solo con los mayores (Goffredo y colaboradores, 2022).

Los criterios prácticos para considerar observar y esperar incluyen:

• Respuesta clínica completa en el examen digital y en la endoscopia.
• Resonancia sin tumor residual ni ganglios sospechosos.
• Paciente dispuesto a hacerse exámenes frecuentes en los primeros años.
• Servicio con radiología, endoscopia y cirugía con experiencia en el seguimiento.
• Acuerdo de que la cirugía se hará si hay recrecimiento.

La entrada sobre incertidumbre diagnóstica ayuda a conversar sobre decisiones en las que el resultado depende de la respuesta.

Y la deficiencia de reparación

Una pequeña parte de los tumores de recto tiene deficiencia de reparación de apareamiento. En este grupo, la inmunoterapia cambió la conversación, como muestra la entrada sobre dostarlimab en el cáncer de recto con deficiencia de reparación. El conductor del escenario tiene reparación preservada, y la terapia neoadyuvante total sigue siendo la base.

Cómo NEXO ayuda a entrenar este razonamiento

En NEXO, el caso del día es ficticio, con presentación clínica real y hasta seis pistas progresivas, y tú propones el diagnóstico buscando el código en la CIE-10. El cáncer de recto es un buen ejercicio porque la pista decisiva está en la resonancia, como la invasión venosa extramural, y en lo que el paciente quiere, como evitar la colostomía. El post sobre diagnóstico diferencial con pistas muestra cómo entrenar con pistas progresivas.

Tres ejercicios con casos

Cambia la resonancia. Di qué cambia si el tumor compromete la fascia mesorrectal.

Cambia la respuesta. Di qué hacer si, después de la consolidación, la endoscopia muestra una cicatriz plana y la resonancia una pequeña señal residual.

Cambia la reparación. Di qué cambia si la biopsia muestra deficiencia de reparación de apareamiento.

El post sobre toma de decisiones clínicas trata de exámenes que cambian la conducta. Los límites de uso del juego están en la página de economía de NEXO. Si investigas la enseñanza del razonamiento clínico, la página para Researcher explica cómo entrar en contacto.

Preguntas frecuentes

¿La terapia neoadyuvante total mejora la supervivencia?

Los estudios mostraron mejor control sistémico y mejor supervivencia libre de enfermedad, y un metaanálisis encontró una ganancia en la supervivencia global a 3 años (Johnson y colaboradores, 2023) (Riesco-Martinez y colaboradores, 2020).

¿El curso corto de radioterapia es seguro para el control local?

En el seguimiento largo del RAPIDO, la recidiva locorregional fue mayor en el grupo experimental, 10 contra 6 por cada 100 (Dijkstra y colaboradores, 2023).

¿Cuántos pacientes conservan el recto en el OPRA?

Cerca de la mitad de los pacientes aleatorizados, con supervivencia libre de escisión del mesorrecto a 5 años de 54 por cada 100 en el grupo de consolidación (Verheij y colaboradores, 2024).

¿Operar después del recrecimiento empeora el resultado?

En el OPRA, la supervivencia libre de enfermedad fue similar en quienes operaron después de la reevaluación y en quienes operaron después del recrecimiento (Verheij y colaboradores, 2024).

¿Cuál es la dosis del CAPOX en el RAPIDO?

Capecitabina 1.000 mg por metro cuadrado dos veces al día en los días 1 a 14 y oxaliplatino 130 mg por metro cuadrado cada 3 semanas, por 6 ciclos (Nilsson y colaboradores, 2013). Consulta el protocolo de tu servicio y la ficha técnica antes de prescribir, y ajusta la capecitabina según la función renal.

Lista de verificación final

• Revisé la resonancia: T, invasión venosa extramural, fascia mesorrectal y ganglios linfáticos.
• Confirmé la ausencia de metástasis y la reparación de apareamiento.
• Discutí las variaciones de la terapia neoadyuvante total con el equipo.
• Expliqué al paciente la probabilidad de respuesta completa sin prometer conservar el recto.
• Planifiqué la reevaluación con tacto rectal, endoscopia y resonancia.
• Definí el programa de seguimiento si la opción es observar y esperar.
• Registré las preferencias del paciente sobre la cirugía y la estomía.

¿Quieres practicar el razonamiento con pistas progresivas? Juega el caso del día.

Referencias

1. Dijkstra EA, Nilsson PJ, Nilsson PJ, et al. Locoregional Failure During and After Short-course Radiotherapy Followed by Chemotherapy and Surgery Compared With Long-course Chemoradiotherapy and Surgery: A 5-Year Follow-up of the RAPIDO Trial. Ann Surg. 2023. PMID 36661037.
2. Garcia-Aguilar J, Patil S, Gollub MJ, et al. Organ Preservation in Patients With Rectal Adenocarcinoma Treated With Total Neoadjuvant Therapy. J Clin Oncol. 2022. PMID 35483010.
3. Goffredo P, Quezada-Diaz FF, Garcia-Aguilar J, et al. Non-Operative Management of Patients with Rectal Cancer: Lessons Learnt from the OPRA Trial. Cancers (Basel). 2022. PMID 35804975.
4. Johnson GGRJ, Park J, Helewa RM, et al. Total neoadjuvant therapy for rectal cancer: a guide for surgeons. Can J Surg. 2023. PMID 37085291.
5. Kasi A, Abbasi S, Handa S, et al. Total Neoadjuvant Therapy vs Standard Therapy in Locally Advanced Rectal Cancer: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Netw Open. 2020. PMID 33326026.
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7. Riesco-Martinez MC, Fernandez-Martos C, Gravalos-Castro C, et al. Impact of Total Neoadjuvant Therapy vs. Standard Chemoradiotherapy in Locally Advanced Rectal Cancer: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Trials. Cancers (Basel). 2020. PMID 33291454.
8. Temmink SJD, Peeters KCMJ, Bahadoer RR, et al. Watch and wait after neoadjuvant treatment in rectal cancer: comparison of outcomes in patients with and without a complete response at first reassessment in the International Watch & Wait Database (IWWD). Br J Surg. 2023. PMID 36972213.
9. Thompson HM, Omer DM, Lin S, et al. Organ Preservation and Survival by Clinical Response Grade in Patients With Rectal Cancer Treated With Total Neoadjuvant Therapy: A Secondary Analysis of the OPRA Randomized Clinical Trial. JAMA Netw Open. 2024. PMID 38194231.
10. Turri G, Ostuzzi G, Vita G, et al. Treatment of Locally Advanced Rectal Cancer in the Era of Total Neoadjuvant Therapy: A Systematic Review and Network Meta-Analysis. JAMA Netw Open. 2024. PMID 38833249.
11. Verheij FS, Omer DM, Williams H, et al. Long-Term Results of Organ Preservation in Patients With Rectal Adenocarcinoma Treated With Total Neoadjuvant Therapy: The Randomized Phase II OPRA Trial. J Clin Oncol. 2024. PMID 37883738.
12. Wang QX, Zhang R, Xiao WW, et al. The watch-and-wait strategy versus surgical resection for rectal cancer patients with a clinical complete response after neoadjuvant chemoradiotherapy. Radiat Oncol. 2021. PMID 33468176.