Triple negativo inicial: pembrolizumab antes de cirugía

Una profesora de 41 años nota un nódulo endurecido en la mama izquierda mientras se ducha. La mamografía y la ecografía muestran una lesión de 3 centímetros y un ganglio axilar aumentado. La biopsia con aguja gruesa confirma carcinoma invasivo de tipo no especial, grado 3, con receptores de estrógeno y de progesterona negativos y HER2 negativo. La punción del ganglio confirma metástasis. Los estudios de estadificación no muestran enfermedad a distancia. Ella pregunta si puede operarse pronto y dejar el resto para después, porque teme que "le dé tiempo al tumor de crecer". La escena es ficticia y fue escrita para enseñanza.

Este texto usa el cuadro como escenario de razonamiento clínico para estudiantes y profesionales de salud. La pregunta viene de la lista del Dr. Alexei para la serie de oncología: quién debe recibir tratamiento sistémico antes de la cirugía en el cáncer de mama triple negativo inicial, y qué cambió el estudio KEYNOTE-522 en esa decisión. El estudio probó pembrolizumab junto con la quimioterapia antes de la cirugía y solo después de ella. El texto no sustituye la guía de su país ni el protocolo de su servicio. Si usted juega el caso del día en NEXO, reconocerá el desafío: el orden de las conductas pesa tanto como la elección de cada una.

Puntos principales

• En el triple negativo de estadio II o III, la quimioterapia antes de la cirugía es el camino preferido, porque trata temprano y muestra la respuesta en la pieza.
• El KEYNOTE-522 sumó pembrolizumab a un esquema con carboplatino, paclitaxel y antraciclina y aumentó la respuesta patológica completa.
• El estudio también mostró ganancia de supervivencia libre de eventos y de supervivencia global.
• El PD-L1 no se exigió para entrar en el estudio, y el examen no decide quién recibe el esquema.
• Los eventos inmunomediados, sobre todo endocrinos, pueden ser permanentes y exigen vigilancia activa.
• Quien termina con enfermedad residual tiene peor pronóstico y necesita un plan adyuvante discutido caso por caso.

Por qué este es un escenario de razonamiento

El cáncer de mama triple negativo se define por lo que falta. No hay receptor hormonal para bloquear y no hay HER2 para atacar con anticuerpo. Durante años, la quimioterapia fue la única arma sistémica, y la enfermedad ganó fama de agresiva, con recidivas concentradas en los primeros años después del diagnóstico. Esa biología explica por qué la pregunta "¿opero pronto o trato antes?" es tan frecuente en la consulta.

El instinto de la paciente de la escena es comprensible. Ella imagina que cada semana con el tumor en el cuerpo es una semana de riesgo. El razonamiento clínico debe mostrar lo contrario: la quimioterapia antes de la cirugía ya es tratamiento, alcanza micrometástasis desde el primer ciclo y permite ver, en la pieza quirúrgica, si el tumor respondió. Esa información cambia lo que viene después.

La respuesta patológica completa, definida como ausencia de enfermedad invasiva en la mama y en los ganglios, es el marcador central de ese razonamiento. En un metaanálisis con 27 estudios y 9.460 pacientes, el triple negativo tuvo una probabilidad de respuesta completa cerca de tres veces mayor que los otros subtipos, con razón de momios de 3,02 (Wu y colaboradores, 2014). En el mismo análisis, la tasa de respuesta completa en el triple negativo quedó en torno a 29 de cada 100 pacientes con la quimioterapia de la época (Wu y colaboradores, 2014). El KEYNOTE-522 partió de ese punto y preguntó si la inmunoterapia empujaría ese número hacia arriba.

El error que el escenario quiere evitar

El error más común no está en la elección del esquema. Está en operar a una paciente con triple negativo de estadio II o III sin antes discutir el caso en reunión multidisciplinaria. Después de la cirugía, la oportunidad de medir la respuesta desaparece, y el plan adyuvante pasa a decidirse con menos información. El post sobre quién decide la secuencia del tratamiento en el cáncer de mama muestra cómo organizar esa conversación.

Quién debe recibir tratamiento antes de la cirugía

La pregunta del Dr. Alexei pide un criterio claro. En el KEYNOTE-522 entraron pacientes con triple negativo no tratado, con tumor T1c y ganglios N1 o N2, o con tumor T2 a T4 y cualquier N de 0 a 2 (Takahashi y colaboradores, 2026). En lenguaje de consultorio, eso significa tumor mayor de 2 centímetros o cualquier tumor con ganglio comprometido.

Criterios que favorecen el tratamiento neoadyuvante

• Tumor mayor de 2 centímetros, incluso con axila clínicamente negativa.
• Ganglio axilar comprometido confirmado por punción o biopsia.
• Deseo de conservar la mama cuando el tamaño del tumor haría difícil la cirugía conservadora.
• Necesidad de información pronóstica para orientar el tratamiento después de la cirugía.
• Condición clínica que permita quimioterapia intensa durante unos seis meses.

Cuándo la cirugía primero todavía tiene sentido

Los tumores muy pequeños, sin ganglio comprometido, quedaron fuera del estudio, y la decisión en esos casos depende de la guía local. También quedaron fuera pacientes con enfermedad autoinmune activa que exigiera tratamiento sistémico, condición que contraindica la inmunoterapia y debe investigarse en la primera consulta (Takahashi y colaboradores, 2026). La edad avanzada, la fragilidad y las comorbilidades cardíacas pesan en la decisión, porque el esquema incluye antraciclina y carboplatino.

El tamaño y el estado de los ganglios deben documentarse bien antes del primer ciclo. Una marcación del ganglio comprometido, con clip u otro marcador, facilita la cirugía axilar después de la respuesta. Ese cuidado es parte de la planificación, no un detalle técnico.

Qué probó el KEYNOTE-522

El KEYNOTE-522 fue un estudio de fase III, doble ciego, con aleatorización 2 a 1 entre pembrolizumab y placebo, ambos sumados a la misma quimioterapia (Takahashi y colaboradores, 2026). El diseño fue largo y exige atención a las dosis, porque el esquema completo dura cerca de un año.

Dosis y secuencia

En la fase neoadyuvante, las pacientes recibieron pembrolizumab 200 mg cada 3 semanas, con cuatro ciclos de paclitaxel 80 mg/m² semanal y carboplatino AUC 5 cada 3 semanas o AUC 1,5 semanal (Takahashi y colaboradores, 2026). Luego vinieron cuatro ciclos de doxorrubicina 60 mg/m² o epirrubicina 90 mg/m², con ciclofosfamida 600 mg/m², cada 3 semanas, manteniendo el pembrolizumab o el placebo (Takahashi y colaboradores, 2026). Después de la cirugía, el pembrolizumab o el placebo siguió hasta 9 ciclos (Takahashi y colaboradores, 2026). Consulte la ficha técnica de su país antes de prescribir.

Los desenlaces elegidos

El estudio tuvo dos desenlaces primarios. El primero fue la respuesta patológica completa, definida como ypT0 o Tis con ypN0 en la cirugía. El segundo fue la supervivencia libre de eventos, que cuenta la progresión que impide la cirugía, la recidiva, el segundo cáncer primario y la muerte (Takahashi y colaboradores, 2026). La supervivencia global entró como desenlace secundario importante.

Esa elección merece un comentario. La respuesta completa es un marcador rápido, pero no basta para aprobar un tratamiento con toxicidad permanente. Fueron la supervivencia libre de eventos, y después la supervivencia global, las que confirmaron que la ganancia en la pieza se traducía en más pacientes vivas y sin enfermedad.

Momento	Desenlace	Pembrolizumab	Placebo	Fuente
Primer análisis	Respuesta patológica completa	64,8 de cada 100	51,2 de cada 100	Takahashi y colaboradores, 2026
Seguimiento mediano de 39,1 meses	Supervivencia libre de eventos a 36 meses	84,3 de cada 100	76,2 de cada 100	Huang y colaboradores, 2023
Análisis de eventos	Razón de riesgos para eventos	0,63 (IC 95 de 0,48 a 0,82)		Takahashi y colaboradores, 2026
Análisis de supervivencia global	Razón de riesgos para muerte	0,66 (IC 95 de 0,50 a 0,87)		Takahashi y colaboradores, 2026

Los resultados en tres tiempos

El KEYNOTE-522 se publicó por etapas, y cada una respondió a una pregunta diferente. Leer el estudio en ese orden ayuda a explicar a la paciente por qué el esquema se volvió estándar.

Primer tiempo: la respuesta en la pieza

La respuesta patológica completa fue de 64,8 por cada 100 pacientes con pembrolizumab y de 51,2 por cada 100 con placebo, una diferencia de 13,6 puntos (Takahashi y colaboradores, 2026). El intervalo de confianza de esa diferencia fue de 5,4 a 21,8 puntos, con significancia estadística (Takahashi y colaboradores, 2026). El estudio incluyó pacientes con cualquier valor de PD-L1, y en el subgrupo japonés los hallazgos de respuesta fueron similares independientemente de ese marcador (Takahashi y colaboradores, 2026). Por eso, el examen no se usa para seleccionar quién recibe el esquema.

Segundo tiempo: menos recidivas

Con un seguimiento mediano de 39,1 meses, la supervivencia libre de eventos a 36 meses fue de 84,3 por cada 100 pacientes en el grupo pembrolizumab y de 76,2 por cada 100 en el grupo placebo, con razón de riesgos de 0,63 (Huang y colaboradores, 2023). Esto significa que, por cada 100 pacientes tratadas, cerca de 8 más estaban vivas y sin evento a los tres años.

Tercer tiempo: más pacientes vivas

El análisis de supervivencia global mostró una razón de riesgos de 0,66, con intervalo de 0,50 a 0,87 (Takahashi y colaboradores, 2026). Con base en estos resultados, el esquema fue aprobado en varios países para el triple negativo inicial de alto riesgo (Takahashi y colaboradores, 2026). En el tercer análisis interino, la supervivencia global a 36 meses era numéricamente mayor, 89,7 contra 86,9 por cada 100, todavía sin significancia en ese momento (Huang y colaboradores, 2023). La diferencia se hizo clara con más tiempo de seguimiento, lo que refuerza la importancia de esperar datos maduros.

Calidad de vida

El análisis de desenlaces reportados por las pacientes, con los cuestionarios EORTC QLQ-C30 y QLQ-BR23, no mostró diferencia sustancial entre los grupos (Dent y colaboradores, 2024). En la fase neoadyuvante, la calidad de vida cayó en los dos grupos, como era de esperar con quimioterapia intensa, y el pembrolizumab no empeoró ese cuadro de modo importante (Dent y colaboradores, 2024). Este dato ayuda en la conversación con la paciente, que muchas veces teme que "un remedio más" signifique mucho más sufrimiento.

Costo y acceso

El precio del pembrolizumab pesa en los sistemas públicos y privados. Un análisis de costo-efectividad hecho con datos de Estados Unidos estimó una ganancia de 2,90 años de vida ajustados por calidad, con un costo incremental de cerca de 27 mil dólares por año ajustado (Huang y colaboradores, 2023). Un análisis suizo estimó 14.114 francos suizos por año ajustado, por debajo del umbral de 100 mil francos usado en el país (Favre-Bulle y colaboradores, 2024). Cada sistema llega a una conclusión propia, según el precio negociado y el umbral adoptado. El razonamiento clínico necesita conocer estas barreras para no prometer un esquema que el servicio no puede ofrecer.

Toxicidad inmunomediada en la práctica

El pembrolizumab suma a la toxicidad de la quimioterapia un conjunto de efectos inmunomediados. Algunos son leves y pasan. Otros son permanentes, como el hipotiroidismo y la insuficiencia suprarrenal, y acompañan a la paciente por el resto de su vida.

Lo que muestran los estudios

En el subgrupo japonés del KEYNOTE-522, los eventos inmunomediados y las reacciones infusionales de cualquier grado ocurrieron en 24 de 45 pacientes con pembrolizumab y en 10 de 30 con placebo (Takahashi y colaboradores, 2026). Eventos de grado 3 o 4 de ese tipo aparecieron en 9 pacientes del grupo pembrolizumab y en 1 del grupo placebo (Takahashi y colaboradores, 2026). En una cohorte brasileña con 368 pacientes de diez centros, 31 por cada 100 tuvieron algún evento inmunomediado, y la mayoría de ellos surgió en la fase neoadyuvante (Andrade y colaboradores, 2025).

En la misma cohorte brasileña, la tiroiditis fue el evento más frecuente, en 9,2 por cada 100 pacientes, seguida de eventos cutáneos, hepatitis y neumonitis (Andrade y colaboradores, 2025). La insuficiencia suprarrenal primaria ocurrió en 1,9 por cada 100 y la hipofisitis en 1,4 por cada 100 (Andrade y colaboradores, 2025). En una cohorte coreana con 174 pacientes, el hipotiroidismo y la insuficiencia suprarrenal fueron los eventos inmunomediados más comunes (Lee y colaboradores, 2026).

Signos que exigen atención inmediata

• Cansancio desproporcionado, náuseas, mareo al levantarse y caída de la presión, que pueden indicar insuficiencia suprarrenal.
• Aumento de peso, intolerancia al frío y lentitud, sugestivos de hipotiroidismo.
• Diarrea persistente o sangre en las heces, que pueden indicar colitis.
• Tos nueva y falta de aire, que pueden indicar neumonitis.
• Sed intensa y mucha orina, signos de diabetes de inicio súbito.
• Piel con ampollas o descamación extensa, que exige evaluación el mismo día.

Una lección práctica del escenario es que la insuficiencia suprarrenal puede confundirse con el cansancio de la quimioterapia. Por eso, muchos servicios piden cortisol y TSH de rutina durante el tratamiento. Después de la cirugía, la paciente sigue expuesta al pembrolizumab, y los eventos pueden surgir en la fase adyuvante, cuando las consultas tienden a espaciarse más (Andrade y colaboradores, 2025).

Evento inmunomediado y respuesta

Algunos estudios pequeños sugirieron que quienes tienen un evento inmunomediado responden mejor. En una serie austríaca con 35 pacientes, la respuesta completa fue de 72,2 por cada 100 con evento inmunomediado y de 30,8 por cada 100 sin evento (Marhold y colaboradores, 2023). En la cohorte brasileña, más grande, la tasa de respuesta completa fue de 66,1 por cada 100 con evento y de 60,8 por cada 100 sin evento, sin diferencia significativa (Andrade y colaboradores, 2025). El evento adverso no debe leerse como señal de éxito ni como motivo para insistir en un tratamiento peligroso.

Lo que la práctica clínica mostró después del estudio

Los estudios fuera del entorno controlado ayudan a saber si los números del KEYNOTE-522 se repiten. Los resultados varían, y esa variación es parte del razonamiento.

Respuesta completa fuera del estudio

En la cohorte coreana con 174 pacientes, la respuesta patológica completa fue de 62,1 por cada 100, y cayó a 47,4 por cada 100 en el subgrupo con enfermedad N3 (Lee y colaboradores, 2026). Un Ki-67 alto en la biopsia se asoció de forma independiente con la respuesta completa, con razón de momios de 2,84 (Lee y colaboradores, 2026). En una cohorte de Estados Unidos con 118 pacientes, la respuesta completa fue de 63,6 por cada 100, y completar al menos 8 ciclos de pembrolizumab se asoció con más respuesta (LeVee y colaboradores, 2024).

En una cohorte belga, la respuesta completa quedó en 58 por cada 100, pero 35 por cada 100 pacientes interrumpieron el tratamiento por eventos adversos en la fase neoadyuvante (Rached y colaboradores, 2024). En ese mismo grupo, 61 por cada 100 tuvieron al menos un evento inmunomediado, y hubo una muerte por miocarditis (Rached y colaboradores, 2024). Estos números recuerdan que la toxicidad puede ser mayor fuera de un estudio con criterios de selección estrictos.

Quiénes responden menos

Los linfocitos que infiltran el tumor en la biopsia se asociaron con más respuesta. En una cohorte diversa de Estados Unidos, la respuesta completa fue de 70 por cada 100 cuando había esos linfocitos y de 48 por cada 100 cuando no había (Albert y colaboradores, 2026). Otro estudio identificó un grupo de alto riesgo de no respuesta, con más carcinoma metaplásico, axila comprometida y necrosis, en el que la respuesta completa fue de 2,9 por cada 100 con quimioterapia sola y de 20 por cada 100 con inmunoterapia (Khoury y colaboradores, 2025).

• Enfermedad N3 en la presentación.
• Carcinoma metaplásico en la biopsia.
• Pocos linfocitos que infiltran el tumor.
• Ki-67 más bajo.
• Interrupción temprana del pembrolizumab por toxicidad.

Estos factores no excluyen a nadie del tratamiento. Sirven para preparar la conversación sobre la probabilidad de enfermedad residual y para planear con anticipación qué hacer si aparece.

Cuando queda enfermedad en la pieza

Parte de las pacientes termina la fase neoadyuvante con tumor residual. Ese grupo tiene peor pronóstico y es el foco de las decisiones más difíciles. En el KEYNOTE-522, todas las pacientes siguieron con pembrolizumab adyuvante, con o sin respuesta completa (Takahashi y colaboradores, 2026).

Capecitabina y olaparib

Antes de la inmunoterapia, la capecitabina adyuvante era la opción para triple negativo con enfermedad residual, con base en el estudio CREATE-X, que usó 1.250 mg/m² dos veces al día, en los días 1 a 14, cada 3 semanas, durante 8 ciclos (Di Lisa y colaboradores, 2023). Para las portadoras de mutación germinal en BRCA1 o BRCA2, el olaparib adyuvante, basado en el estudio OlympiA, también mostró ganancia de supervivencia (Trédan y colaboradores, 2026). Por eso, la prueba germinal de BRCA debe pedirse temprano, idealmente antes de la cirugía.

Una cohorte italiana con 270 pacientes mostró buena tolerancia a la capecitabina, con interrupción por toxicidad en 10,4 de cada 100, pero eficacia menor que la del CREATE-X (Di Lisa y colaboradores, 2023). Hacer seis ciclos o más se asoció con mejores resultados en esa cohorte (Di Lisa y colaboradores, 2023).

Lo que todavía no se sabe

No hay estudio de fase III que defina cómo combinar pembrolizumab con capecitabina u olaparib después del esquema del KEYNOTE-522. Un estudio de fase II probó nivolumab con ipilimumab contra capecitabina en enfermedad residual y no mostró ganancia de supervivencia libre de enfermedad, con razón de riesgos de 0,84 (Trédan y colaboradores, 2026). En el grupo de la inmunoterapia doble, 38 de cada 100 pacientes interrumpieron el tratamiento por eventos adversos, frente a 14 de cada 100 con capecitabina (Trédan y colaboradores, 2026). La decisión en esos casos depende de una reunión multidisciplinaria y de una conversación franca con la paciente.

Cómo ayuda NEXO a entrenar ese razonamiento

En NEXO, el caso del día es ficticio, con presentación clínica real y hasta seis pistas progresivas, y tú propones el diagnóstico buscando el código en la CIE-10. El triple negativo inicial es un buen ejercicio porque las pistas llegan por capas: primero el tamaño y la axila, después los receptores, después la respuesta en la pieza y, por último, el resultado de la prueba germinal. El post sobre diagnóstico diferencial con pistas muestra cómo entrenar con pistas progresivas.

Tres ejercicios con casos

Cambia el tamaño. Di qué cambia si el tumor mide 1 centímetro y la axila es negativa.

Cambia la evolución. Di cómo actuar si la paciente llega al cuarto ciclo con presión baja, náusea y sodio bajo.

Cambia el informe. Di qué discutir si la pieza muestra tumor residual de 1,5 centímetros y la prueba germinal muestra mutación en BRCA1.

El post sobre enfermedad residual en el cáncer de mama HER2 positivo muestra la misma lógica en un subtipo diferente. Los límites de uso del juego están en la página de economía de NEXO. Si investigas la enseñanza del razonamiento clínico, la página para investigadores explica cómo entrar en contacto.

Preguntas frecuentes

¿Cuál es la dosis de pembrolizumab en el KEYNOTE-522?

Pembrolizumab 200 mg cada 3 semanas, durante 8 ciclos antes de la cirugía y hasta 9 después de ella (Takahashi y colaboradores, 2026). Consulta la ficha técnica de tu país antes de prescribir.

¿Necesito medir PD-L1 antes de indicar el esquema?

No para seleccionar a la paciente. El estudio incluyó pacientes con cualquier valor de PD-L1, y en el subgrupo japonés los hallazgos fueron parecidos independientemente del marcador (Takahashi y colaboradores, 2026).

¿La paciente con respuesta completa necesita continuar el pembrolizumab?

En el estudio, todas continuaron hasta 9 ciclos después de la cirugía (Takahashi y colaboradores, 2026). Si es posible parar antes en quienes respondieron bien es una pregunta que todavía está en estudio.

¿Operar de inmediato siempre es un error?

No. En tumores pequeños sin ganglio comprometido, la cirugía primero sigue siendo una opción, porque ese grupo no entró en el estudio (Takahashi y colaboradores, 2026).

¿El evento inmunomediado indica que el tratamiento está funcionando?

No de forma confiable. En la mayor cohorte disponible, no hubo asociación significativa entre evento inmunomediado y respuesta completa (Andrade y colaboradores, 2025).

Lista de verificación final

• Confirmé los receptores hormonales y HER2 en la biopsia.
• Documenté el tamaño del tumor y el estado de la axila, con marcación del ganglio comprometido.
• Llevé el caso a la reunión antes de programar la cirugía.
• Pedí prueba germinal de BRCA1 y BRCA2.
• Revisé enfermedad autoinmune, función cardíaca y uso de corticoide.
• Pedí TSH, cortisol y glucemia de base y planifiqué la repetición.
• Expliqué a la paciente los signos de evento inmunomediado y a quién llamar.
• Definí antes de la cirugía el plan para enfermedad residual.

¿Quieres practicar el razonamiento con pistas progresivas? Juega el caso del día.

Referencias

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