Ejercicio en el cáncer: de la fatiga a la supervivencia
Índice
- Por qué el ejercicio entró en la oncología
- Qué recomienda la directriz internacional
- Fatiga: el efecto más sólido
- Durante el tratamiento: el ejemplo del cáncer de mama
- Supervivencia: lo que muestran los estudios observacionales
- Cáncer de colon: mecanismos y lo que aún falta
- Cómo orientar en la práctica
- Cómo NEXO ayuda a entrenar este razonamiento
- Preguntas frecuentes
- Mensajes para llevar a casa
- Referencias
Un hombre de sesenta y pocos años termina la quimioterapia adyuvante para un cáncer de colon. Le pregunta al oncólogo si puede volver a caminar y si el esfuerzo no va a entorpecer la recuperación. La respuesta que oye es vaga: "haga lo que pueda". Tres meses después, pasa la mayor parte del día sentado, con una fatiga que no mejora.
La escena es común, y la respuesta vaga también. Un análisis con más de nueve mil sobrevivientes de cáncer encontró que solo entre 30 y 47 de cada 100 cumplían las recomendaciones de actividad física (Schmitz, 2019). Varios estudios señalan la falta de recomendación del equipo de oncología como uno de los motivos (Schmitz, 2019).
Este texto muestra qué cambia el ejercicio en la fatiga, en la calidad de vida y en la supervivencia, cuánto prescribir según la directriz internacional y cómo convertir la orientación en una derivación.
Puntos principales
- La directriz internacional de 2019 concluyó que el ejercicio es en general seguro durante y después del tratamiento del cáncer y que todo sobreviviente debe evitar la inactividad (Campbell, 2019).
- Hay evidencia fuerte de beneficio del ejercicio sobre la ansiedad, los síntomas depresivos, la fatiga, la calidad de vida y la función física (Campbell, 2019).
- En un metanálisis de 113 estudios, el ejercicio redujo la fatiga del cáncer más que los medicamentos disponibles (Mustian, 2017).
- En estudios observacionales, más actividad física después del diagnóstico estuvo asociada a menor mortalidad en los cánceres de mama y colorrectal, con razones de riesgo entre 0,58 y 0,63 (Friedenreich, 2020).
- En los ensayos en cáncer de mama, todavía no fue posible sacar conclusiones sobre recidiva o mortalidad (Lahart, 2018).
- La propuesta práctica es simple: evaluar, aconsejar y derivar (Schmitz, 2019).
Sumario
- Por qué el ejercicio entró en la oncología
- Qué recomienda la directriz internacional
- Fatiga: el efecto más sólido
- Durante el tratamiento: el ejemplo del cáncer de mama
- Supervivencia: qué muestran los estudios observacionales
- Cáncer de colon: mecanismos y lo que aún falta
- Cómo orientar en la práctica
- Cómo ayuda NEXO a entrenar este razonamiento
- Preguntas frecuentes
- Take-home messages
Por qué el ejercicio entró en la oncología
Durante mucho tiempo, la orientación a quien tenía cáncer era reposar. El cambio comenzó cuando los ensayos mostraron que el ejercicio era seguro y mejoraba la capacidad física. La mesa redonda del American College of Sports Medicine de 2010 ya había concluido que los sobrevivientes de cáncer podían entrenar con la seguridad suficiente para mejorar la aptitud física, la calidad de vida y la fatiga (Campbell, 2019).
El punto de partida es conocido. Los sobrevivientes de cáncer suelen tener pérdida de función física y de calidad de vida y enfrentan mayor riesgo de recidiva y de mortalidad general que las personas sin cáncer (Campbell, 2019). El ejercicio actúa justamente sobre la capacidad física, que el tratamiento suele reducir.
En la década siguiente a 2010, se acumuló evidencia de que la actividad física se relaciona con más tipos de cáncer de lo que se pensaba y de que el comportamiento sedentario también puede tener un papel (Patel, 2019).
En 2019, un grupo internacional revisó la evidencia acumulada desde entonces. Se mantuvo la conclusión de que el ejercicio y las pruebas de esfuerzo son en general seguros, así como la recomendación de que todo sobreviviente evite la inactividad (Campbell, 2019). La novedad fue convertir la evidencia en prescripciones específicas para cada desenlace con evidencia fuerte (Campbell, 2019).
La pregunta cambió de "¿puede?" a "¿cuánto, de qué tipo y para qué?". Esto vale tanto durante el tratamiento como después de él, y la respuesta depende del desenlace que se quiera mejorar.
Está también el lado de la prevención, que es otro asunto. Una revisión para el comité de las directrices estadounidenses de actividad física encontró evidencia fuerte de asociación entre más actividad física y menor riesgo de cáncer de vejiga, mama, colon, endometrio, adenocarcinoma de esófago, riñón y estómago (McTiernan, 2019). Este texto trata de quienes ya tienen o tuvieron cáncer.
Qué recomienda la directriz internacional
La guía de 2019 clasificó los desenlaces por la fuerza de la evidencia (Campbell, 2019). Para ansiedad, síntomas depresivos, fatiga, calidad de vida relacionada con la salud y función física, la evidencia se consideró fuerte, y el grupo propuso una prescripción con frecuencia, intensidad, tiempo y tipo de ejercicio (Campbell, 2019).
Para la fatiga, la recomendación es entrenamiento aeróbico de intensidad moderada tres veces por semana, durante al menos 12 semanas (Campbell, 2019). Para ansiedad y síntomas depresivos, el mismo entrenamiento aeróbico durante 12 semanas o entrenamiento combinado aeróbico y de fuerza dos veces por semana durante 6 a 12 semanas (Campbell, 2019).
Para la calidad de vida, el entrenamiento combinado aeróbico y de fuerza de intensidad moderada, dos a tres veces por semana, durante al menos 12 semanas, aportó mejoría durante y después del tratamiento (Campbell, 2019). El entrenamiento de fuerza también se consideró seguro en mujeres con linfedema o riesgo de linfedema tras cáncer de mama (Schmitz, 2019).
La guía también dejó claro lo que aún no se sabe. Para la fatiga, ir más allá de 150 minutos semanales de ejercicio aeróbico no pareció aportar la mayor reducción, y la relación entre cantidad y efecto sigue incierta (Campbell, 2019). Los estudios también rara vez seleccionaron a las personas con los peores valores iniciales, lo que limita la aplicación a quienes más lo necesitan (Campbell, 2019).
| Desenlace | Prescripción sugerida | Fuente |
|---|---|---|
| Fatiga | Aeróbico moderado tres veces por semana, durante al menos 12 semanas (Campbell, 2019) | Guía internacional (Campbell, 2019) |
| Ansiedad | Aeróbico moderado tres veces por semana durante 12 semanas, o combinado dos veces por semana durante 6 a 12 semanas (Campbell, 2019) | Guía internacional (Campbell, 2019) |
| Síntomas depresivos | Aeróbico moderado tres veces por semana durante al menos 12 semanas, o combinado dos veces por semana durante 6 a 12 semanas (Campbell, 2019) | Guía internacional (Campbell, 2019) |
| Calidad de vida | Combinado aeróbico y fuerza, dos a tres veces por semana, durante al menos 12 semanas (Campbell, 2019) | Guía internacional (Campbell, 2019) |
| Linfedema tras cáncer de mama | Entrenamiento de fuerza considerado seguro (Schmitz, 2019) | Revisión sobre derivación (Schmitz, 2019) |
Fatiga: el efecto más sólido
La fatiga es el síntoma más frecuente y uno de los más incapacitantes del cáncer y de su tratamiento. No mejora con el reposo, y el reposo prolongado tiende a empeorar el desacondicionamiento que la alimenta.
La revisión Cochrane de Cramp reunió 56 estudios con 4068 participantes, la mayoría con cáncer de mama (Cramp, 2012). Al final de la intervención, el ejercicio redujo la fatiga en relación con el control, con una diferencia media estandarizada de 0,27 (Cramp, 2012). Los autores concluyeron que el ejercicio aeróbico puede considerarse beneficioso para la fatiga durante y después del tratamiento, especialmente en tumores sólidos (Cramp, 2012).
El metanálisis principal de la revisión combinó 38 comparaciones, con 1461 participantes en el grupo de ejercicio y 1187 en el grupo control (Cramp, 2012). Los estudios incluyeron personas en tratamiento activo, en seguimiento a largo plazo y en cuidados paliativos (Cramp, 2012). Quedaron fuera los estudios en los que los participantes solo recibían consejo sobre los beneficios del ejercicio, sin un programa definido (Cramp, 2012).
El metanálisis de Mustian comparó los cuatro abordajes más recomendados para la fatiga en 113 estudios con 11 525 participantes (Mustian, 2017). El ejercicio tuvo el mayor efecto, con un tamaño de efecto ponderado de 0,30 (Mustian, 2017). Las intervenciones psicológicas tuvieron un efecto de 0,27, y la combinación de ejercicio con intervención psicológica, de 0,26 (Mustian, 2017). Los medicamentos tuvieron un efecto de 0,09, sin mejoría significativa (Mustian, 2017).
El mensaje clínico es directo. Antes de buscar un remedio para la fatiga del cáncer, conviene prescribir ejercicio y considerar apoyo psicológico (Mustian, 2017). Al mismo tiempo, la fatiga intensa exige investigar causas tratables, como anemia, hipotiroidismo, trastornos hidroelectrolíticos y efectos de medicamentos. El texto sobre fatiga con abiraterona muestra cómo este razonamiento se aplica a un caso concreto.
Ansiedad y estado de ánimo
La ansiedad y los síntomas depresivos también están entre los desenlaces con evidencia sólida (Campbell, 2019). Esto no sustituye la evaluación de salud mental, especialmente cuando los síntomas son intensos o hay riesgo. El texto sobre ansiedad en el paciente con cáncer ayuda a separar la ansiedad esperada del trastorno y de las causas orgánicas.
Durante el tratamiento: el ejemplo del cáncer de mama
El cáncer de mama concentra la mayor parte de los ensayos, lo que permite observar con más detalle lo que ocurre durante el tratamiento. La revisión Cochrane de Furmaniak incluyó 32 estudios con 2626 mujeres en quimioterapia o radioterapia adyuvante (Furmaniak, 2016).
El ejercicio durante el tratamiento probablemente mejora la aptitud física, con una diferencia media estandarizada de 0,42, y reduce levemente la fatiga, con una diferencia de 0,28 (Furmaniak, 2016). El efecto en la calidad de vida general fue pequeño o ausente, y en los síntomas depresivos hubo poca o ninguna diferencia (Furmaniak, 2016).
También hubo una señal de mejora en la función cognitiva (Furmaniak, 2016). Para quien convive con la queja de memoria y concentración durante la quimioterapia, es un motivo más para mantener a la persona activa, sin prometer un efecto que los estudios aún no han confirmado con seguridad.
Después del tratamiento, la revisión Cochrane de Lahart reunió 63 ensayos con 5761 mujeres (Lahart, 2018). La aptitud cardiorrespiratoria mejoró, con una diferencia media estandarizada de 0,44 y evidencia de calidad moderada (Lahart, 2018). Los autores, sin embargo, afirmaron que no fue posible concluir nada sobre la mortalidad por cáncer de mama, la mortalidad general o la recidiva (Lahart, 2018).
Este contraste es importante. Los ensayos en mama muestran ganancias en aptitud física y síntomas, pero no fueron diseñados ni tuvieron el tamaño para responder si el ejercicio cambia la supervivencia (Lahart, 2018). Para la rehabilitación del hombro y del linfedema, el texto sobre quién decide la secuencia del tratamiento en el cáncer de mama aporta el contexto del equipo.
Antes de la cirugía
El ejercicio también entra antes del tratamiento. La prehabilitación busca llegar a la cirugía con mejor condición física y nutricional. El texto sobre prehabilitación en el cáncer gástrico muestra cómo pueden aprovecharse las semanas antes de la operación.
Supervivencia: lo que muestran los estudios observacionales
La pregunta que más interesa al paciente es si el ejercicio ayuda a vivir más. Hasta aquí, la mayor parte de la respuesta proviene de estudios observacionales.
El metanálisis de Friedenreich reunió 136 estudios (Friedenreich, 2020). Para todos los cánceres en conjunto, la actividad física más alta antes del diagnóstico se asoció con menor mortalidad por cáncer, con una razón de riesgo de 0,82, y la actividad después del diagnóstico, con una razón de riesgo de 0,63 (Friedenreich, 2020). En los cánceres de mama y colorrectal, la actividad después del diagnóstico tuvo una asociación más fuerte, con razones de riesgo entre 0,58 y 0,63 (Friedenreich, 2020).
En el cáncer de mama, la relación fue gradual, con reducciones marcadas del riesgo hasta 10 a 15 equivalentes metabólicos por hora por semana (Friedenreich, 2020). Ese rango corresponde, de forma aproximada, a algunas horas de caminata por semana.
La revisión de McTiernan para el comité estadounidense llegó a una conclusión similar, con asociaciones moderadas o limitadas entre más actividad y menor mortalidad en cáncer de mama, colorrectal y próstata (McTiernan, 2019). El informe del ACSM sobre actividad física y cáncer consideró probable que la actividad antes y después del diagnóstico sea relevante para la supervivencia en cáncer de mama y de colon (Patel, 2019).
Los beneficios aparecieron en la mayor parte de los subgrupos analizados, incluidos sexo, índice de masa corporal, estado menopáusico y subtipos de cáncer colorrectal (Friedenreich, 2020). La actividad después del diagnóstico estuvo asociada a menor mortalidad general en varios tipos de tumor, entre ellos mama, colorrectal, próstata, pulmón, riñón, estómago y cánceres hematológicos (Friedenreich, 2020).
La revisión de McTiernan resumió 45 informes con cientos de estudios epidemiológicos y varios millones de participantes (McTiernan, 2019). Aun así, los propios autores piden más investigación sobre la supervivencia en cánceres menos estudiados (McTiernan, 2019).
Los límites de estos datos
Los estudios observacionales tienen una debilidad conocida: quien se ejercita más puede tener enfermedad menos grave, menos comorbilidades y más recursos. Parte de la asociación puede reflejar esto, incluso con ajustes estadísticos. Además, la enfermedad avanzada reduce la actividad, lo que puede invertir la dirección de la relación.
Por eso, la prueba definitiva depende de ensayos aleatorizados con desenlace de supervivencia. Estos ensayos son raros, largos y difíciles de hacer, y los resultados de un tipo de cáncer no pueden transferirse automáticamente a otro.
Cáncer de colon: mecanismos y lo que aún falta
El cáncer de colon es el escenario en el que la hipótesis de que el ejercicio cambia la recidiva fue más estudiada. El informe del ACSM describe varios mecanismos biológicamente plausibles por los cuales la actividad física puede influir en el cáncer (Patel, 2019). El mismo informe señala que reducir el tiempo sentado puede disminuir el riesgo de cáncer de endometrio, colon y pulmón (Patel, 2019).
Uno de los mecanismos estudiados es la grasa visceral. Está asociada a mayor riesgo de recidiva en supervivientes de cáncer de colon (Brown, 2017). En un ensayo con 39 supervivientes de cáncer de colon en estadio I a III, los participantes fueron sorteados para control, 150 minutos semanales de ejercicio aeróbico o 300 minutos semanales, durante seis meses (Brown, 2017).
El ejercicio redujo la grasa visceral de forma proporcional a la cantidad practicada (Brown, 2017). Cada 60 minutos semanales más de ejercicio predijo una reducción de 2,7 centímetros cuadrados de grasa visceral (Brown, 2017). Es un desenlace intermedio, y no prueba que la recidiva disminuya, pero ayuda a entender un posible camino.
Otros mecanismos posibles
El informe del ACSM describe otros caminos además de la grasa visceral, como cambios en hormonas sexuales y en marcadores de inflamación (Patel, 2019). En uno de los ejemplos citados, la mayor pérdida de peso inducida por ejercicio en mujeres posmenopáusicas trajo mayor reducción de estradiol y de proteína C reactiva (Patel, 2019). Estos cambios podrían reducir el riesgo de cáncer de mama y de endometrio, pero siguen siendo desenlaces intermedios (Patel, 2019).
El cuidado al generalizar
Los datos de colon y de mama son los más sólidos, pero los tumores difieren en biología, tratamiento y pronóstico. Un resultado favorable en un tipo de cáncer no autoriza a decir que el ejercicio reduce la recidiva en todos. En la conversación con el paciente, conviene separar lo que es beneficio demostrado, como menos fatiga y más aptitud física, de lo que es asociación aún en estudio.
Cómo orientar en la práctica
La revisión de Schmitz propone un camino simple para el equipo de oncología: evaluar, aconsejar y derivar (Schmitz, 2019). La derivación puede ser para ejercicio en casa o en la comunidad, o para evaluación y rehabilitación ambulatoria cuando hay limitaciones (Schmitz, 2019).
Evaluar
Evaluar significa preguntar cuánto se mueve la persona e identificar lo que cambia la seguridad del ejercicio: anemia importante, neuropatía periférica, metástasis ósea, linfedema, cardiotoxicidad y cirugía reciente. La guía internacional trae consideraciones de seguridad específicas para supervivientes de cáncer (Campbell, 2019).
Aconsejar
Aconsejar es decir con claridad que el ejercicio es parte del tratamiento. En varios estudios, más de 80 de cada 100 pacientes dijeron querer recibir orientación sobre actividad física del equipo de oncología (Schmitz, 2019). Escuchar primero lo que la persona teme y espera marca la diferencia, como muestra el texto sobre la agenda del paciente. Para quien está ambivalente, la entrevista motivacional ofrece un camino.
Derivar
Derivar es elegir el destino según la complejidad. Una parte de los pacientes logra seguir la orientación por cuenta propia, y otra necesita rehabilitación supervisada (Schmitz, 2019). Esperar la estructura ideal para empezar a derivar desperdicia la oportunidad de lograr que más pacientes estén activos con la estructura que ya existe (Schmitz, 2019).
Qué dificulta la implementación
La revisión de Schmitz enumera los obstáculos del lado del sistema: capacidad de tamizaje y derivación, falta de un registro de programas, remuneración y formación de profesionales (Schmitz, 2019). Para superarlos, es preciso coordinar el cuidado con los profesionales adecuados y cambiar conductas de clínicos, pacientes y de quienes ofrecen los programas (Schmitz, 2019).
En la consulta, algunas medidas simples ayudan: registrar el nivel de actividad como se registra un signo vital, entregar por escrito la orientación acordada y retomar el tema en el control. El mensaje mínimo, para quien todavía no logra seguir una prescripción completa, es evitar la inactividad (Campbell, 2019).
Exceso de cautela y de exámenes
El riesgo opuesto también existe: pedir pruebas y autorizaciones en exceso antes de permitir una caminata. Para la mayoría de las personas, caminar y reducir el tiempo sentado no exige una evaluación especial. El concepto de prevención cuaternaria ayuda a sopesar qué aporta cada examen.
De vuelta al caso
En el hombre de la apertura, la conversación podría empezar por la fatiga y por lo que él quiere volver a hacer. La meta inicial sería reducir el tiempo sentado y caminar a intensidad moderada, progresando hasta la prescripción para fatiga, de tres sesiones semanales durante al menos 12 semanas (Campbell, 2019). El entrenamiento de fuerza vendría después, y la neuropatía de la quimioterapia, si está presente, orientaría la elección de los ejercicios.
Cómo NEXO ayuda a entrenar este razonamiento
En NEXO, el caso del día es ficticio, con presentación clínica real y hasta seis pistas progresivas, y tú propones el diagnóstico buscando el código en la CIE-10.
Los límites de uso del juego están descritos en la página de economía de NEXO. Si investigas la enseñanza del razonamiento clínico, la página para Researcher explica cómo entrar en contacto. Los profesionales que escriben o revisan casos encuentran información en Curator y en Creators, y las instituciones pueden conocer la propuesta en la página para alianzas. Para los motivos de consulta más frecuentes, consulta los códigos más comunes en la atención primaria.
Preguntas frecuentes
¿Es seguro hacer ejercicio durante la quimioterapia?
En general, sí. La guía internacional concluyó que el ejercicio y las pruebas de esfuerzo son en general seguros durante y después del tratamiento, con consideraciones específicas para cada situación (Campbell, 2019).
¿Cuánto ejercicio se recomienda para la fatiga?
Entrenamiento aeróbico de intensidad moderada tres veces por semana, durante al menos 12 semanas (Campbell, 2019).
¿El ejercicio funciona mejor que el medicamento para la fatiga?
En el metaanálisis de 113 estudios, el ejercicio tuvo un efecto de 0,30 y los medicamentos de 0,09, sin mejoría significativa (Mustian, 2017).
¿El ejercicio aumenta la supervivencia?
En estudios observacionales, más actividad después del diagnóstico se asoció con menor mortalidad en los cánceres de mama y colorrectal (Friedenreich, 2020). En los ensayos en cáncer de mama, todavía no fue posible concluir sobre mortalidad o recidiva (Lahart, 2018).
¿Quien tiene linfedema puede hacer musculación?
El entrenamiento de fuerza se consideró seguro en mujeres con linfedema o riesgo de linfedema después de cáncer de mama (Schmitz, 2019).
¿Estar sentado marca la diferencia?
El informe del ACSM señala que reducir el tiempo sentado puede disminuir el riesgo de algunos cánceres, como endometrio, colon y pulmón (Patel, 2019).
¿Quién debe derivar al paciente?
El equipo de oncología, evaluando, aconsejando y derivando a ejercicio en casa, en la comunidad o a rehabilitación (Schmitz, 2019).
¿El resultado vale para todos los tipos de cáncer?
La mayor parte de los ensayos es de cáncer de mama, y las asociaciones con la supervivencia son más fuertes en mama y colorrectal (Friedenreich, 2020). Generalizar exige cautela.
Mensajes para llevar a casa
- El ejercicio es parte del tratamiento del cáncer, durante y después de él.
- La evidencia es fuerte para fatiga, ansiedad, síntomas depresivos, calidad de vida y función física.
- Para la fatiga, el ejercicio supera a los medicamentos disponibles.
- La prescripción básica es aeróbico moderado tres veces por semana, con entrenamiento de fuerza.
- Los datos de supervivencia provienen sobre todo de estudios observacionales en mama y colorrectal.
- Los resultados de un tipo de cáncer no se transfieren automáticamente a otros.
- Evaluar, aconsejar y derivar es el camino práctico para el equipo.
- Evitar la inactividad es la recomendación mínima para todos.
Juega el caso del día en NEXO.
Referencias
- Campbell KL, Winters-Stone KM, Wiskemann J, et al. Exercise Guidelines for Cancer Survivors: Consensus Statement from International Multidisciplinary Roundtable. Med Sci Sports Exerc. 2019. PMID 31626055. DOI 10.1249/MSS.0000000000002116.
- Mustian KM, Alfano CM, Heckler C, et al. Comparison of Pharmaceutical, Psychological, and Exercise Treatments for Cancer-Related Fatigue: A Meta-analysis. JAMA Oncol. 2017. PMID 28253393. DOI 10.1001/jamaoncol.2016.6914.
- Patel AV, Friedenreich CM, Moore SC, et al. American College of Sports Medicine Roundtable Report on Physical Activity, Sedentary Behavior, and Cancer Prevention and Control. Med Sci Sports Exerc. 2019. PMID 31626056. DOI 10.1249/MSS.0000000000002117.
- Cramp F, Byron-Daniel J. Exercise for the management of cancer-related fatigue in adults. Cochrane Database Syst Rev. 2012. PMID 23152233. DOI 10.1002/14651858.CD006145.pub3.
- Friedenreich CM, Stone CR, Cheung WY, et al. Physical Activity and Mortality in Cancer Survivors: A Systematic Review and Meta-Analysis. JNCI Cancer Spectr. 2020. PMID 32337494. DOI 10.1093/jncics/pkz080.
- McTiernan A, Friedenreich CM, Katzmarzyk PT, et al. Physical Activity in Cancer Prevention and Survival: A Systematic Review. Med Sci Sports Exerc. 2019. PMID 31095082. DOI 10.1249/MSS.0000000000001937.
- Furmaniak AC, Menig M, Markes MH. Exercise for women receiving adjuvant therapy for breast cancer. Cochrane Database Syst Rev. 2016. PMID 27650122. DOI 10.1002/14651858.CD005001.pub3.
- Lahart IM, Metsios GS, Nevill AM, et al. Physical activity for women with breast cancer after adjuvant therapy. Cochrane Database Syst Rev. 2018. PMID 29376559. DOI 10.1002/14651858.CD011292.pub2.
- Schmitz KH, Campbell AM, Stuiver MM, et al. Exercise is medicine in oncology: Engaging clinicians to help patients move through cancer. CA Cancer J Clin. 2019. PMID 31617590. DOI 10.3322/caac.21579.
- Brown JC, Zemel BS, Troxel AB, et al. Dose-response effects of aerobic exercise on body composition among colon cancer survivors: a randomised controlled trial. Br J Cancer. 2017. PMID 28934762. DOI 10.1038/bjc.2017.339.