HPV: o esquema de aplicação única e a prova do câncer

Durante anos, a vacina contra o papilomavírus humano (HPV) carregou uma promessa difícil de testar. Os ensaios mostravam que ela evitava infecção e lesão precursora, mas o câncer do colo do útero leva décadas para aparecer, e nenhum estudo randomizado esperaria tanto tempo. A prova teria de vir das coortes nacionais, com milhões de mulheres seguidas pelos registros de rastreamento e de câncer.

Essa prova chegou. Na Inglaterra, mulheres convidadas para a vacina aos 12 ou 13 anos tiveram incidência de câncer do colo 83,9 de cada 100 menor do que a coorte nunca vacinada (Falcaro, 2024). Ao mesmo tempo, uma segunda pergunta mudou o calendário: será que uma única aplicação basta? Em 2022, a Organização Mundial da Saúde passou a aceitar o esquema de aplicação única para meninas e meninos de 9 a 20 anos (OMS, 2022).

Este texto percorre as duas histórias: como se mediu o efeito da vacina sobre o câncer e como achados inesperados, seguidos de ensaios dedicados, convenceram a OMS de que uma aplicação protege tanto quanto duas.

Principais pontos

• Vacinadas até os 16 anos tiveram risco de câncer do colo 80 de cada 100 menor na revisão Cochrane de estudos populacionais (Henschke, 2025).
• O efeito é maior quanto mais cedo a vacina é aplicada, antes do início da vida sexual (Palmer, 2019; Palmer, 2026).
• No ensaio KEN SHE, uma aplicação evitou cerca de 97 de cada 100 infecções persistentes por HPV16 e HPV18 (Barnabas, 2022).
• A proteção se manteve em 54 meses de seguimento (Barnabas, 2026).
• A OMS recomenda pelo menos duas aplicações para imunossuprimidos e pessoas vivendo com HIV (OMS, 2022).

Sumário

• Por que o HPV virou uma vacina contra o câncer
• Da infecção ao câncer: o que a vacina interrompe
• A prova de impacto: coortes nacionais
• Idade na vacinação e proteção de rebanho
• A origem da aplicação única: achados por acaso
• KEN SHE e DoRIS: os ensaios que fecharam a questão
• O que a OMS recomenda desde 2022
• Como o NEXO ajuda a treinar esse raciocínio
• Perguntas frequentes
• Take-home messages

Por que o HPV virou uma vacina contra o câncer

O HPV é a infecção viral mais comum do trato reprodutivo. A maioria das infecções passa sem sintomas: entre 70 e 90 de cada 100 regridem sozinhas em um a dois anos. O problema está na minoria que persiste. A infecção persistente por um tipo oncogênico pode levar à neoplasia intraepitelial cervical (NIC) e, sem tratamento, ao câncer invasivo (OMS, 2022).

O peso é grande. Em 2020, o câncer do colo foi a quarta causa de câncer e de morte por câncer em mulheres, com cerca de 604 mil diagnósticos novos e mais de 340 mil mortes no mundo. Os tipos 16 e 18 respondem por 71 de cada 100 cânceres do colo, e quase 9 de cada 10 diagnósticos ocorrem em países de renda baixa e média (OMS, 2022).

Uma vacina que só previne

A vacina contra o HPV é profilática. Ela induz anticorpos contra a proteína L1 do capsídeo, mas não trata uma infecção já instalada. Por isso a estratégia da OMS para eliminar o câncer do colo como problema de saúde pública pede vacinar 90 de cada 100 meninas antes da exposição ao vírus (Barnabas, 2026). O rastreamento continua necessário, porque a vacina cobre os tipos mais oncogênicos, e a proteção depende da idade em que foi aplicada.

Três tipos de vacina estão disponíveis. A bivalente cobre HPV16 e HPV18; a quadrivalente acrescenta os tipos 6 e 11, ligados às verrugas anogenitais; a nonavalente inclui ainda os tipos 31, 33, 45, 52 e 58. Para prevenir o câncer do colo, a OMS considera as três comparáveis em imunogenicidade, eficácia e efetividade (OMS, 2022).

Da infecção ao câncer: o que a vacina interrompe

A sequência entre infecção e câncer cria um problema de medida. O HPV é adquirido no início da vida adulta, a infecção persistente leva cerca de uma década para provocar proliferação celular descontrolada, e o câncer costuma aparecer na meia-idade, com diagnóstico médio aos 50 anos (Barnabas, 2026).

Por isso os estudos usam desfechos intermediários. O primeiro deles é a infecção persistente por um tipo vacinal, detectada pelo DNA viral em coletas repetidas. Depois vêm as lesões de alto grau, NIC2 e NIC3, diagnosticadas na biópsia após um exame de rastreamento alterado. O câncer invasivo é o desfecho final, o mais relevante e o mais lento.

Os ensaios de licenciamento mostraram eficácia alta contra lesões de alto grau, e o seguimento dos participantes por 14 anos manteve proteção contra NIC de alto grau por HPV16 e 18 (Malvi, 2024). Faltava ver o efeito na população, com vacinadas e não vacinadas misturadas, adesão imperfeita ao esquema e rastreamento real.

Um raciocínio que exige cuidado

Comparar vacinadas e não vacinadas parece simples, mas os dois grupos diferem. Quem se vacina pode também fazer mais rastreamento, ter outra renda ou outro comportamento sexual. Os estudos populacionais lidam com isso comparando coortes de nascimento, ajustando por privação socioeconômica e analisando a idade na vacinação. A mesma atenção ao desenho que separa associação de causa aparece no raciocínio clínico diário, como mostra o texto sobre benefícios e danos na tomada de decisão.

A prova de impacto: coortes nacionais

O Reino Unido virou um laboratório natural. A Inglaterra e a Escócia começaram a vacinar meninas em 2008, com vacinação de rotina aos 12 e 13 anos e registros nacionais de rastreamento e de câncer.

Inglaterra: o câncer invasivo

O estudo inglês analisou mulheres de 20 a 64 anos residentes no país entre 2006 e meados de 2020: 29.968 com diagnóstico de câncer do colo e 335.228 com NIC3. A vacina foi oferecida de rotina aos 12 e 13 anos e em campanhas de resgate, entre 2008 e 2010, para adolescentes mais velhas (Falcaro, 2024).

Na coorte vacinada de rotina, as taxas de câncer do colo e de NIC3 foram, respectivamente, 83,9 e 94,3 de cada 100 menores do que na coorte nunca convidada. Até meados de 2020, a vacina tinha evitado cerca de 687 cânceres e 23.192 NIC3. O dado mais forte talvez seja outro: na coorte não vacinada, o câncer era mais frequente quanto maior a privação socioeconômica; entre as convidadas para a vacina, esse gradiente desapareceu (Falcaro, 2024).

Escócia: lesões precursoras e efeito de rebanho

A Escócia usou a vacina bivalente. Em 138.692 mulheres com citologia registrada aos 20 anos, as vacinadas nascidas em 1995 e 1996 tiveram redução de 89 de cada 100 na prevalência de NIC3 ou pior, em comparação com as não vacinadas nascidas em 1988 (Palmer, 2019).

O mesmo estudo mostrou dois achados que orientam programas. A efetividade contra NIC3 ou pior foi de 86 de cada 100 nas vacinadas aos 12 ou 13 anos e de 51 de cada 100 nas vacinadas aos 17. E as não vacinadas das coortes de 1995 e 1996 também tiveram menos doença de alto grau, sinal de proteção de rebanho (Palmer, 2019).

A atualização de 2026 seguiu as escocesas por até 12 anos de rastreamento. Com esquema completo, a efetividade contra NIC3 ou pior foi de 81,7 de cada 100 nas vacinadas aos 12 ou 13 anos e de 68,1 nas vacinadas entre 14 e 16. Acima dos 18 anos, a vacina não mostrou benefício. As mulheres das áreas mais pobres tinham a maior incidência e tiveram a maior redução (Palmer, 2026).

A síntese da Cochrane

Em 2025, uma revisão Cochrane reuniu 225 estudos populacionais com mais de 132 milhões de pessoas. Cinco coortes com ajuste para confundimento, somando 4.390.243 mulheres, mostraram risco relativo de câncer do colo de 0,37 após a vacina. Para as vacinadas até os 16 anos, o risco relativo foi de 0,20, uma redução de 80 de cada 100. A NIC3 ou pior caiu 74 de cada 100 em 1,5 milhão de mulheres vacinadas nessa faixa (Henschke, 2025).

A certeza da evidência para câncer foi classificada como moderada, rebaixada por limitações metodológicas dos estudos observacionais. Ainda assim, a direção foi a mesma em países e desenhos diferentes, e o efeito cresceu quanto menor a idade na vacinação (Henschke, 2025).

Idade na vacinação e proteção de rebanho

O padrão por idade aparece em todos os estudos e tem explicação simples. Como a vacina só previne, ela protege melhor quem ainda não teve contato com o vírus. Vacinar aos 12 anos alcança quase todas antes da primeira exposição; vacinar aos 17 alcança muitas que já se infectaram (Palmer, 2019; Palmer, 2026).

Por isso a OMS define como população-alvo primária meninas de 9 a 14 anos, antes do início da vida sexual, e recomenda priorizar cobertura alta desde a introdução. Coberturas acima de 80 de cada 100 meninas também reduzem a infecção nos meninos. Vacinar várias coortes de 9 a 18 anos na introdução acelera o efeito na população (OMS, 2022).

A equidade como resultado

Os dados britânicos mostram um efeito que vai além da média. Quando a vacina é oferecida de rotina a toda uma coorte, ela alcança também as meninas das áreas mais pobres, onde o câncer era mais frequente. Na Inglaterra, a diferença de câncer entre as áreas mais e menos pobres desapareceu nas coortes convidadas para a vacina de rotina (Falcaro, 2024). Na Escócia, as mulheres das áreas mais pobres tiveram a maior redução de lesões de alto grau (Palmer, 2026).

Nas campanhas de resgate inglesas, entre adolescentes mais velhas, a redução de NIC3 foi menor nas áreas mais pobres do que nas mais ricas. Os autores registram que a adesão à vacina tende a ser menor nas áreas mais pobres e em minorias étnicas, o que pode reabrir a desigualdade quando a oferta não alcança todos (Falcaro, 2024).

A origem da aplicação única: achados por acaso

Os ensaios de licenciamento previam três aplicações. A ideia de que uma só poderia bastar surgiu de participantes que, por motivos alheios à vacina, receberam menos do que o planejado.

Costa Rica

No ensaio de fase III da Costa Rica, cerca de 20 de cada 100 mulheres deixaram de receber as três aplicações, em geral por motivos involuntários. Em 2011, os pesquisadores relataram que uma aplicação da vacina bivalente parecia tão eficaz quanto três contra infecção persistente nos primeiros quatro anos. Os anticorpos após uma aplicação eram menores do que após três, mas 9 vezes maiores do que os induzidos pela infecção natural, e se mantiveram estáveis por pelo menos sete anos (Kreimer, 2018).

Os autores foram cautelosos. O grupo com uma aplicação era pequeno, não foi sorteado e conhecia o número de aplicações recebidas. A conclusão foi que faltava um ensaio randomizado dedicado à pergunta (Kreimer, 2018).

Índia

Na Índia, um ensaio que comparava duas e três aplicações da vacina quadrivalente em meninas de 10 a 18 anos foi interrompido em 2010 por decisão do governo. Virou, por força das circunstâncias, uma coorte com 4.949 meninas que receberam uma aplicação, 4.980 com duas e 4.348 com três (Basu, 2021).

Em 10 anos, a eficácia contra infecção persistente por HPV16 e 18 foi de 95,4 de cada 100 com uma aplicação, 93,1 com duas e 93,3 com três (Basu, 2021). Com mediana de 12 anos, a eficácia no grupo de aplicação única foi de 92,0, e nenhuma lesão de alto grau por HPV16 ou 18 apareceu entre as vacinadas, contra 8 entre as não vacinadas (Malvi, 2024).

O limite dos achados observacionais

Esses dados convenciam, mas com ressalvas. Quem recebeu menos aplicações não foi sorteado para isso, e comparações não randomizadas carregam o risco de diferenças escondidas entre os grupos. Julgar uma decisão pelo resultado que apareceu depois é uma armadilha conhecida, discutida no texto sobre viés retrospectivo e viés de resultado. A resposta definitiva precisava de sorteio.

KEN SHE e DoRIS: os ensaios que fecharam a questão

KEN SHE, no Quênia

O KEN SHE foi o primeiro ensaio randomizado, duplo-cego, sobre a eficácia da aplicação única. Entre dezembro de 2018 e junho de 2021, 2.275 mulheres de 15 a 20 anos, HIV negativas, em três centros do Quênia, foram sorteadas para receber uma aplicação da vacina nonavalente, da bivalente ou de uma vacina meningocócica como controle. A retenção foi de 98 de cada 100 (Barnabas, 2022).

Em 18 meses, entre as participantes sem infecção prévia, houve 38 infecções persistentes por HPV16 ou 18: uma no grupo da nonavalente, uma no da bivalente e 36 no controle. A eficácia foi de 97,5 de cada 100 para as duas vacinas. Contra os sete tipos oncogênicos da nonavalente, foi de 88,9. Os eventos adversos graves ficaram entre 4,5 e 5,2 de cada 100, semelhantes entre os grupos (Barnabas, 2022).

A pergunta seguinte era a duração. Em 36 meses, foram 75 infecções persistentes por HPV16 ou 18: duas no grupo da bivalente, uma no da nonavalente e 72 no controle. A eficácia foi de 98,8 para a nonavalente e 97,5 para a bivalente, sem eventos graves relacionados à vacina (Barnabas, 2023).

Depois, o grupo controle recebeu a vacina, em um desenho cruzado e cego. Em 54 meses, a eficácia da aplicação única foi de 99,3 de cada 100 contra HPV16 e 18 e de 98,9 contra os sete tipos oncogênicos, sem sinal de queda com o tempo (Barnabas, 2026).

DoRIS, na Tanzânia

O KEN SHE estudou mulheres de 15 a 20 anos. A população-alvo da vacina, porém, são meninas de 9 a 14. O DoRIS sorteou 930 meninas dessa idade, em 54 escolas de Mwanza, na Tanzânia, para uma, duas ou três aplicações da vacina bivalente ou da nonavalente (Baisley, 2022).

Como acompanhar meninas até a vida sexual levaria anos, o DoRIS usou ponte imunológica: comparou os anticorpos de quem recebeu uma aplicação com os de grupos em que a eficácia já tinha sido demonstrada. Em 24 meses, os anticorpos foram não inferiores aos das coortes históricas da Costa Rica e da Índia (Baisley, 2022). Na comparação direta com o KEN SHE, os títulos contra HPV16 e 18 nas meninas foram semelhantes ou maiores do que os das jovens quenianas, para as duas vacinas (Baisley, 2024).

Resumo das evidências

Estudo	Desenho e população	Achado principal
Inglaterra	Coorte nacional, mulheres de 20 a 64 anos	Câncer do colo 83,9 de cada 100 menor na coorte vacinada aos 12 a 13 anos (Falcaro, 2024)
Escócia	Coorte nacional com vacina bivalente	NIC3 ou pior 89 de cada 100 menor aos 20 anos; efeito de rebanho (Palmer, 2019)
Cochrane	225 estudos populacionais	Risco relativo de câncer de 0,20 nas vacinadas até 16 anos (Henschke, 2025)
Costa Rica	Análise não randomizada de ensaio	Uma aplicação com proteção semelhante a três; anticorpos estáveis (Kreimer, 2018)
Índia	Coorte após ensaio interrompido	Eficácia de 92,0 de cada 100 com uma aplicação em 12 anos (Malvi, 2024)
KEN SHE	Ensaio randomizado, mulheres de 15 a 20 anos	Eficácia de 97,5 em 18 meses e de 99,3 em 54 meses (Barnabas, 2022; Barnabas, 2026)
DoRIS	Ensaio randomizado, meninas de 9 a 14 anos	Anticorpos não inferiores aos de grupos com eficácia comprovada (Baisley, 2024)

O que a OMS recomenda desde 2022

Com esses dados, o grupo consultivo SAGE revisou a recomendação em abril de 2022, e a OMS publicou o novo position paper em dezembro, substituindo o de 2017 (OMS, 2022). O caminho segue o roteiro descrito no texto sobre como OMS e países decidem o calendário vacinal, com GRADE e quadro da evidência à decisão.

Os esquemas aceitos

O esquema de duas aplicações continua recomendado a partir dos 9 anos, com intervalo mínimo de 6 meses; um intervalo de 12 meses gera títulos maiores e pode ser usado por razões de programa. Como alternativa, fora da bula, a OMS aceita o esquema de aplicação única para meninas e meninos de 9 a 20 anos (OMS, 2022).

A justificativa é explícita. A evidência sugere que uma aplicação tem eficácia e duração de proteção comparáveis às de duas, simplifica a logística e pode ampliar a cobertura. Na avaliação da OMS, os benefícios para a saúde pública superam o risco teórico de queda da proteção com o tempo, que até então não havia sido observada (OMS, 2022).

Quem precisa de mais de uma aplicação

Pessoas imunossuprimidas ou vivendo com HIV, qualquer que seja a idade ou o uso de antirretrovirais, devem receber pelo menos duas aplicações, com intervalo mínimo de 6 meses, e, se possível, três (OMS, 2022). O KEN SHE excluiu mulheres com HIV, e a própria OMS lista a resposta nesse grupo como lacuna de pesquisa (Barnabas, 2022; OMS, 2022).

Segurança

A OMS considera as vacinas contra o HPV seguras e bem toleradas, inclusive em imunossuprimidos. Os eventos adversos costumam ser leves e breves. A contraindicação é a reação alérgica grave a aplicação anterior ou a componente da vacina. Na gestação, a vacina não é recomendada, embora 16 ensaios com mais de 25 mil participantes não tenham mostrado problema de segurança para a gravidez (OMS, 2022).

A revisão Cochrane também examinou os eventos mais citados nas redes sociais. A vacina não se associou a síndrome postural ortostática taquicardizante, fadiga crônica, síndrome de dor regional complexa, falência ovariana, infertilidade ou mudança na atividade sexual, com certeza moderada; para Guillain-Barré, a evidência sugere ausência de aumento, com certeza baixa (Henschke, 2025).

Uma ressalva dos dados escoceses

Os registros escoceses incluem mulheres com esquema incompleto, definido como uma aplicação ou duas com um mês de intervalo, da vacina bivalente em campanhas de resgate. Nas vacinadas aos 14 anos com esse esquema, a efetividade contra NIC3 ou pior foi de 34,9 de cada 100, bem abaixo da observada com esquema completo (Palmer, 2026).

O dado pede leitura cuidadosa. Esse grupo mistura situações diferentes, inclui adolescentes de resgate e foi pequeno na coorte de 12 e 13 anos, com intervalos de confiança largos. Os próprios autores escrevem que os achados apoiam a adoção de esquemas de aplicação única avaliada pelo comitê britânico (Palmer, 2026). Pesar um dado discordante sem descartá-lo nem supervalorizá-lo é parte do que o texto sobre incerteza diagnóstica chama de decidir bem sem certeza.

Como o NEXO ajuda a treinar esse raciocínio

No NEXO, o caso do dia é fictício, com apresentação clínica real e até seis pistas progressivas, e você propõe o diagnóstico buscando o código na CID-10. Treinar a leitura de pistas exercita a mesma pergunta que atravessa este texto: o que a evidência mostra, com que desenho e com que limite.

Os limites de uso do jogo estão descritos na página de economia do NEXO. Se você pesquisa ensino de raciocínio clínico, a página para pesquisadores explica como entrar em contato. Profissionais que escrevem ou revisam casos encontram informações em curadoria e em criadores, e instituições podem conhecer a proposta na página para parcerias. Para treinar a busca do código, veja como o código da CID-10 é montado, e para pensar em prevalência antes de decidir, a taxa básica no diagnóstico.

Perguntas frequentes

Uma aplicação da vacina contra o HPV é suficiente?

Para meninas e meninos de 9 a 20 anos sem imunossupressão, a OMS aceita o esquema de aplicação única como alternativa fora da bula. O esquema de duas aplicações continua recomendado (OMS, 2022). O calendário de cada país define qual esquema o programa público adota.

A vacina já mostrou redução de câncer, ou só de lesões?

Mostrou redução de câncer invasivo. Na Inglaterra, a coorte vacinada aos 12 ou 13 anos teve incidência 83,9 de cada 100 menor (Falcaro, 2024), e a revisão Cochrane estimou risco relativo de 0,20 nas vacinadas até 16 anos (Henschke, 2025).

Por que vacinar tão cedo?

A vacina só previne, e protege melhor quem ainda não teve contato com o vírus. A efetividade escocesa contra NIC3 ou pior foi de 86 de cada 100 aos 12 ou 13 anos e de 51 aos 17 (Palmer, 2019).

Quem vive com HIV pode receber uma aplicação só?

A recomendação da OMS para pessoas imunossuprimidas ou com HIV é de pelo menos duas aplicações, idealmente três (OMS, 2022).

Vacinada ainda precisa fazer rastreamento?

Sim. A vacina cobre os tipos mais oncogênicos, e a proteção depende da idade em que foi aplicada. A estratégia da OMS combina vacina, rastreamento e tratamento (OMS, 2022; Palmer, 2026).

A vacina causa infertilidade ou doenças autoimunes?

A revisão Cochrane não encontrou aumento de risco de infertilidade, falência ovariana, síndrome postural ortostática taquicardizante, fadiga crônica ou dor regional complexa (Henschke, 2025). Para conversar sobre essas dúvidas, veja o texto sobre hesitação vacinal e a conversa na consulta.

Há diferença entre as vacinas bivalente, quadrivalente e nonavalente?

Para prevenir o câncer do colo, a OMS considera as três comparáveis. A quadrivalente e a nonavalente também previnem verrugas anogenitais, e a nonavalente cobre cinco tipos oncogênicos a mais (OMS, 2022).

Take-home messages

• A vacina contra o HPV reduziu o câncer do colo em coortes nacionais, não só as lesões precursoras.
• O efeito é maior quanto mais cedo a vacina é aplicada, antes do início da vida sexual.
• A vacinação de rotina com cobertura alta reduz a desigualdade no câncer do colo.
• O KEN SHE mostrou eficácia de uma aplicação acima de 97 de cada 100, mantida em 54 meses.
• O DoRIS estendeu o achado, por ponte imunológica, a meninas de 9 a 14 anos.
• A OMS aceita o esquema de aplicação única de 9 a 20 anos, fora da bula.
• Imunossuprimidos e pessoas com HIV devem receber pelo menos duas aplicações.
• O rastreamento continua necessário nas vacinadas.

Jogue o caso do dia no NEXO.

Referências

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4. Barnabas RV, Brown ER, Bukusi EA, Njoroge B, et al. Efficacy and durability of immediate versus delayed single-dose HPV vaccination for persistent infection among young women in Kenya: a randomized, blinded, cross-over clinical trial. Nat Commun. 2026. PMID 42115165. DOI 10.1038/s41467-026-72654-8.
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6. Palmer T, Wallace L, Pollock KG, Cuschieri K, et al. Prevalence of cervical disease at age 20 after immunisation with bivalent HPV vaccine at age 12-13 in Scotland: retrospective population study. BMJ. 2019. PMID 30944092. DOI 10.1136/bmj.l1161.
7. Palmer TJ, Kavanagh K, Cuschieri K, Cameron RL, et al. Sustained impact of bivalent HPV immunisation on CIN incidence over two rounds of cervical screening. Int J Cancer. 2026. PMID 41185413. DOI 10.1002/ijc.70183.
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9. Kreimer AR, Herrero R, Sampson JN, Porras C, et al. Evidence for single-dose protection by the bivalent HPV vaccine – Review of the Costa Rica HPV vaccine trial and future research studies. Vaccine. 2018. PMID 29366703. DOI 10.1016/j.vaccine.2017.12.078. Título original com travessão longo, trocado por meia-risca.
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12. Baisley K, Kemp TJ, Kreimer AR, Basu P, et al. Comparing one dose of HPV vaccine in girls aged 9–14 years in Tanzania (DoRIS) with one dose of HPV vaccine in historical cohorts: an immunobridging analysis of a randomised controlled trial. Lancet Glob Health. 2022. PMID 36113532. DOI 10.1016/S2214-109X(22)00306-0.
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