Неоадъювантная терапия меланомы III стадии: NADINA

Инженер 52 лет замечает уплотнение в левой подмышечной впадине, когда принимает душ. Два года назад ему удалили темную родинку на спине, и в заключении говорилось о тонкой меланоме с чистыми краями. Ультразвуковое исследование показывает два увеличенных лимфоузла, и толстоигольная биопсия подтверждает метастаз меланомы. Компьютерная томография всего тела и МРТ головного мозга не показывают болезни в других местах. У хирурга уже назначена дата подмышечной лимфодиссекции. На консилиуме онколог спрашивает, не думал ли кто-нибудь о лечении до операции. Сцена вымышленная и написана для обучения.

Этот текст использует клинический случай как сценарий клинического рассуждения для студентов и медицинских работников. Тема — неоадъювантная терапия ипилимумабом и ниволумабом при резектабельной меланоме III стадии по данным исследования NADINA, и вопрос, который доктор Алексей предложил для серии: когда направлять пациента на обсуждение неоадъювантной терапии до операции? Вместе с ним идет еще один вопрос из того же списка: как включить данные о неоадъювантном лечении в мультидисциплинарное обсуждение резектабельного регионарного заболевания? Текст не заменяет руководство вашей страны или протокол вашего учреждения. Если вы играете случай дня в NEXO, вы узнаете эту задачу: порядок решений может значить не меньше, чем сами решения.

Главные пункты

• В исследовании NADINA сравнили два цикла ниволумаба с ипилимумабом до операции с операцией с последующим адъювантным ниволумабом у 423 пациентов с макроскопической резектабельной меланомой III стадии.
• Неоадъювантная терапия улучшила выживаемость без событий и выживаемость без отдаленных метастазов в течение 18 месяцев.
• Прирост общей выживаемости пока не установлен, и европейское руководство требует сообщать об этом пациенту.
• Патоморфологический ответ в удаленном материале определил остальное лечение: те, у кого был крупный патоморфологический ответ, не получали адъювантную терапию.
• Критический момент — время. Обсуждение должно состояться до операции, потому что после нее окно для неоадъювантной терапии исчезает.
• Подтверждение биопсией, полное стадирование и тест на BRAF входят в подготовку решения.

Почему это сценарий рассуждения

Годами путь при меланоме с клинически пораженным лимфоузлом был линейным. Сначала операция с удалением лимфоузлов региона, затем обсуждение адъювантного лечения. С появлением адъювантной иммунотерапии этот путь получил сильный второй этап. В исследовании CheckMate 238, например, адъювантный ниволумаб дал выживаемость без рецидива за 5 лет 50 на каждые 100 пациентов против 39 на каждые 100 при ипилимумабе (Larkin и соавторы, 2023). И все же половина пациентов по-прежнему рецидивировала.

Неоадъювантная терапия предлагает поменять порядок. Системное лечение идет первым, пока опухоль еще на месте, а операция — после. Изменение кажется простым, но требует, чтобы кто-то подумал о нем в нужный момент. Если пациент попадает в операционную раньше, чем прошел мультидисциплинарный консилиум, возможность теряется. Неоадъювантной терапии не бывает после того, как лимфоузел уже удален.

Поэтому эта тема — хорошее упражнение для рассуждения. Самая вероятная ошибка — не выбрать неправильный препарат. А пойти по старому пути по инерции, потому что операция была назначена и казалась естественным шагом. Серия уже разбирала организацию команды в посте о дерматологии, хирургии и онкологии при меланоме. Здесь в центре внимания конкретное решение лечить до операции.

Смещение, которое толкает к операции

Когда план уже выполняется, смена направления требует усилий. Дата операции, уже состоявшийся разговор с семьей и ощущение, что удаление опухоли решает проблему, склоняют к сохранению плана. Пост о эвристиках в клиническом рассуждении описывает, как работают такие мыслительные сокращения. Противоядие — структурированная пауза перед операцией, подобная той, которую пост о диагностической паузе предлагает для диагностики.

Биологическая логика неоадъювантной терапии

Основная идея в том, что иммунная система реагирует лучше, когда опухолевого антигена ещё много. Пока опухоль на месте, блокаторы PD-1 и CTLA-4 находят лимфоциты, которые уже распознают рак внутри самого поражённого лимфоузла. Обзор Witt, Erstad и Wargo суммирует предложенные преимущества: более широкий иммунный ответ, возможность оценить патоморфологический ответ, уменьшение опухоли до операции и, потенциально, меньшая потребность в обширных лимфодиссекциях (Witt и соавторы, 2022).

Тот же обзор напоминает, что пациенты с резектабельной меланомой высокого риска составляют до одной пятой новых случаев, и что до иммунотерапии адъювантное лечение зависело от интерферона и химиотерапии, с высокой токсичностью и низкой эффективностью (Witt и соавторы, 2022). Эта история объясняет, почему каждую новую стратегию стали сравнивать с адъювантной иммунотерапией, а не с наблюдением.

Операционный материал становится исследованием

Практическое преимущество неоадъювантного подхода в том, что операция становится мерой ответа. При адъювантном лечении лечение начинается без видимой опухоли, и узнать, работает ли оно, можно только при возможном рецидиве. При неоадъювантном подходе патолог измеряет, сколько жизнеспособной опухоли осталось в обработанном ложе. Эта информация позволяет скорректировать дальнейшее лечение, и именно эту коррекцию проверял NADINA.

Что проверял NADINA

NADINA было рандомизированным исследованием фазы III с участием 423 пациентов с резектабельной меланомой III стадии, подтверждённой биопсией, с поражением лимфоузлов, с транзитными метастазами или без них, но не более трёх (Amaral и соавторы, 2025). Одна группа получила два цикла ниволумаба с ипилимумабом до операции. Другую оперировали сначала и затем получали адъювантный ниволумаб, стандартное лечение того времени.

Схема принесла новшество. В неоадъювантной группе только пациенты с частичным патоморфологическим ответом или без ответа получали адъювантное лечение после операции: дабрафениб с траметинибом при наличии мутации BRAF в опухоли или ниволумаб в остальных случаях (Amaral и соавторы, 2025). Те, у кого был выраженный патоморфологический ответ, находились только под наблюдением. Рекомендация ESMO объясняет, что схема доз и число циклов взяты из двух предыдущих исследований фазы II, OpACIN-neo и PRADO (Amaral и соавторы, 2025).

Откуда взялись дозы

В OpACIN-neo группа, послужившая основой, сравнивала комбинации доз, и выбранной схемой стал ипилимумаб 1 мг/кг с ниволумабом 3 мг/кг в течение двух циклов (Witt и соавторы, 2022). В последующих нидерландских исследованиях группа использовала фиксированные дозы. В исследовании DONIMI, например, одна из групп получала два цикла ниволумаба 240 мг с ипилимумабом 80 мг каждые 3 недели (Reijers и соавторы, 2023). Это тот же формат двух циклов, что и в NADINA. Сверьте дозу с протоколом вашего учреждения, потому что неоадъювантное применение этой комбинации не одобрено FDA и EMA для этого показания (Amaral и соавторы, 2025).

Что показал NADINA и что пока не показал

При медиане наблюдения 15,4 месяца расчётная 18-месячная выживаемость без событий составила около 81 из каждых 100 пациентов в неоадъювантной группе против около 54 из каждых 100 в адъювантной группе, при отношении рисков 0,32 (Amaral и соавторы, 2025). Выживаемость без отдалённых метастазов шла в том же направлении: около 86 против 62 из каждых 100, при отношении рисков 0,37 (Amaral и соавторы, 2025).

В неоадъювантной группе у около 61 из каждых 100 пациентов был выраженный патоморфологический ответ. У этих пациентов 18-месячная выживаемость без рецидива составила около 93 из каждых 100. Среди тех, у кого был частичный ответ, показатель составил около 80 из каждых 100, а среди тех, кто не ответил, около 55 из каждых 100 (Amaral и соавторы, 2025). Рекомендация заключает, что эти данные позволяют предположить, что при выраженном патоморфологическом ответе дополнительное лечение не нужно, но требует более длительного наблюдения для подтверждения.

Оговорка, которую нужно сделать

Вопрос доктора Алексея сопровождается ясным предупреждением, и он прав. NADINA показал выигрыш в выживаемости без событий, а не уже установленный выигрыш в общей выживаемости. Рекомендация ESMO предлагает проводить неоадъювантную терапию ниволумабом и ипилимумабом с последующей операцией, но указывает, что разговор с пациентом должен учитывать преимущества в выживаемости без событий, без метастазов и без рецидива, а также отсутствие зрелых данных по общей выживаемости (Amaral и соавторы, 2025). Говорить об излечении или о более долгой жизни в этот момент означало бы выйти за пределы доказательств.

Пост о прогностическом мышлении помогает отделить то, что показывает промежуточный исход, от того, чего он пока не показывает. Отсрочить или предотвратить рецидив имеет реальную ценность для пациента, даже до того, как станет известна общая выживаемость.

Пункт	NADINA	SWOG S1801
Фаза	III	II
Пациенты	423, стадия III с поражением лимфоузла	313, стадия IIIB–IV, большинство — стадия III
До операции	Два цикла ниволумаба с ипилимумабом	Три дозы пембролизумаба 200 мг каждые 3 недели
После операции	Только тем, у кого не было большой патологической ответной реакции	Пятнадцать доз пембролизумаба всем
Сравнение	Операция и адъювантный ниволумаб	Операция и восемнадцать доз пембролизумаба
Основной исход	Выживаемость без событий	Выживаемость без событий
Общая выживаемость	Зрелых данных нет	Установленного различия нет

SWOG S1801 и пембролизумаб до операции

S1801 проложил путь с другим дизайном. Пациентов с измеримым и резектабельным меланомом стадии IIIB–IV без метастазов в головной мозг рандомизировали на операцию с последующими 18 дозами пембролизумаба 200 мг каждые 3 недели или на 3 дозы пембролизумаба до операции и 15 после (Amaral и соавторы, 2025). Из 313 пациентов у 288 была стадия III, и выживаемость без событий была выше в неоадъювантной группе.

У интерпретации есть границы, и стоит прочитать опубликованную критику. Olivier и Prasad отмечают, что двухлетняя выживаемость без событий составила 72 из 100 против 49 из 100, но поднимают три проблемы: произвольное правило при отнесении событий, разные показатели раннего цензурирования между группами и естественный риск случайных результатов в исследовании фазы II (Olivier и Prasad, 2024). Авторы настаивают на том, чтобы стратегия была подтверждена в фазе III, прежде чем её широко внедрять.

Что делать с двумя разными исследованиями

Рекомендация ESMO включает также стратегию S1801 с более низким уровнем доказательности, чем у NADINA, и напоминает, что ни одна из двух не одобрена регуляторными органами для этого показания (Amaral и соавторы, 2025). На практике выбор между комбинацией и монотерапией зависит от профиля токсичности, сопутствующих заболеваний, предпочтения пациента и доступности. Важное рассуждение в том, что обе стратегии разделяют одну и ту же предпосылку: лечить, пока опухоль на месте.

Кого направлять и когда

Ответ на вопрос доктора Алексея начинается с профиля пациента. Исследования включали макроскопическое регионарное поражение, то есть клинически определяемые и подтверждённые биопсией лимфоузлы, и резектабельное. Они не включали микрометастазы, обнаруженные только при биопсии сторожевого лимфоузла. Рекомендация ESMO напоминает, что биопсия сторожевого лимфоузла рекомендована при опухолях начиная с T2a, и это другой сценарий — микроскопическое поражение (Amaral и соавторы, 2025).

Правильный момент — до любой окончательной операции на лимфоузлах. Это значит, что направление должно исходить от того, кто ставит первый диагноз: дерматолога, осматривающего подмышечную область, радиолога, описывающего подозрительный лимфоузел, хирурга, принимающего пациента. Каждый из них может оказаться тем, кто вспомнит спросить о неоадъювантной терапии.

Признаки того, что случай нужно обсудить на консилиуме до операции

• Лимфоузел, пальпируемый или видимый на изображении, с метастазом меланомы, подтверждённым биопсией.
• Транзитные метастазы в сочетании с резектабельным поражением лимфоузлов.
• Регионарный рецидив после уже пролеченной первичной меланомы.
• Стадирование без отдалённого поражения, с визуализацией тела и черепа.
• Пациент в клиническом состоянии, позволяющем проводить комбинированную иммунотерапию.
• Результат BRAF доступен или в процессе, потому что он может определить адъювантное лечение в дальнейшем.

Кто остаётся за пределами данных

Пациенты с нерезектабельным заболеванием или отдалёнными метастазами находятся в другом сценарии — распространённого заболевания, который серия обсуждает в посте о таргетной терапии и иммунотерапии при BRAF-меланоме. Пациенты с тяжёлым активным аутоиммунным заболеванием, трансплантацией солидного органа или клиническим состоянием, которое служит противопоказанием к комбинированной иммунотерапии, требуют индивидуального обсуждения. Муцинозная и акральная меланомы имеют иную биологию, и исследования с ними меньше, как показывают отдельные серии неоадъювантной терапии при муцинозной меланоме (Ho и соавторы, 2022).

Патоморфологический ответ как компас

При неоадъювантной терапии меланомы патоморфологический ответ измеряется долей жизнеспособной опухоли, оставшейся в обработанном ложе. Исследование согласованности описывает используемые категории: полный патоморфологический ответ, когда жизнеспособной опухоли нет; почти полный, когда остаётся до одной десятой; частичный, когда остаётся больше одной десятой и до половины; и отсутствие ответа, когда остаётся больше половины (Tetzlaff и соавторы, 2026). Большой патоморфологический ответ объединяет первые две категории.

Это измерение работает, только если патолог знает, что искать. В том же исследовании согласованность между местным и центральным заключением была хорошей, взвешенный коэффициент каппа 0,79, и все три центральных рецензента совпали в категории у 54 из 61 участника (Tetzlaff и соавторы, 2026). Посыл для команды таков: образец должен попасть в лабораторию с пометкой о постнеоадъювантном состоянии, чтобы ложе опухоли было взято должным образом.

Рецидив даже при хорошем ответе

Большой патоморфологический ответ не устраняет риск. В группе из 140 пациентов с патоморфологическим ответом после неоадъювантной комбинации в исследованиях OpACIN, OpACIN-neo и PRADO у 10 возник рецидив (Versluis и соавторы, 2025). Авторы не нашли генетических изменений, которые объясняли бы ускользание от иммунного ответа, и предполагают, что первоначальный иммунный ответ мог со временем ослабнуть. Для клинического мышления урок таков: продолжать наблюдение даже после отличного заключения.

Биомаркеры в исследовании

Два маркера изучаются, чтобы уточнить решение. Первый — сигнатура интерферона гамма в исходной биопсии: в исследованиях OpACIN-neo и PRADO у пациентов с высокой сигнатурой патоморфологический ответ был у 89 из каждых 100, против 49 из каждых 100 при низкой сигнатуре (Reijers и соавторы, 2023). Второй — циркулирующая опухолевая ДНК. В исследовании с 40 пациентами из этих испытаний у всех 4 с определяемой опухолевой ДНК после операции возник рецидив, но тест пропустил больше половины рецидивов (Chan и соавторы, 2024). Ни один из двух не валидирован для выбора лечения вне исследования.

Другие комбинации в испытаниях

Неоадъювантную терапию изучают и с другими комбинациями. С релатлимабом и ниволумабом в исследовании фазы II с 30 пациентами полный патоморфологический ответ наблюдался у 57 из каждых 100 пациентов, без иммуноопосредованных событий 3 и 4 степени в неоадъювантной фазе (Amaria и соавторы, 2022). Это данные фазы II, полезные для выдвижения гипотез, но они не заменяют сравнительное исследование.

Токсичность и разговор с пациентом

Комбинация ипилимумаба и ниволумаба даёт больше иммуноопосредованных эффектов, чем монотерапия. При распространённом заболевании с более высокими дозами ипилимумаба руководство ESMO сообщает о событиях 3 и 4 степени у 55 из каждых 100 пациентов на комбинации против примерно 16 из каждых 100 на ниволумабе отдельно (Amaral и соавторы, 2025). В неоадъювантной терапии используется меньшая доза ипилимумаба и только два цикла, но риск существует, и его нужно объяснить.

Инструкция к ипилимумабу описывает, что иммуноопосредованные реакции могут возникать в любом органе или ткани, включая кишечник, печень, кожу, эндокринные железы и лёгкие, и предписывает прекращать оба препарата, когда токсичность появляется во время комбинации (инструкция к Yervoy). Гипотиреоз и надпочечниковая недостаточность могут отсрочить операцию, если их не распознать вовремя. Пост о диагностической неопределённости помогает продумать, как объяснять пользу и риск, когда части ответа ещё не существует.

Что должно войти в разговор

• Продемонстрирована польза в выживаемости без событий и без метастазов, а не в общей выживаемости.
• Если патологический ответ выражен сильнее, лечение может завершиться после операции.
• Иммуноопосредованные эффекты могут появиться через месяцы, и некоторые из них необратимы.
• Операция по-прежнему планируется, и лечение до неё её не заменяет.
• У небольшой части пациентов может наступить прогрессирование во время неоадъювантного лечения.

Частые ошибки в рассуждениях

• Назначать лимфодиссекцию до обсуждения случая на мультидисциплинарной конференции.
• Путать микрометастаз в сторожевом лимфоузле с макроскопическим поражением.
• Представлять неоадъювантное лечение как доказанное преимущество в общей выживаемости.
• Отправлять материал без указания патологу о проведённом ранее лечении.
• Забывать о тесте на BRAF, который может определить лечение после операции.

Как NEXO помогает тренировать такое рассуждение

В NEXO случай дня вымышленный, с реальной клинической картиной и до шести последовательных подсказок, а вы предлагаете диагноз, подбирая код по МКБ-10. Неоадъювантное лечение при меланоме — хорошее упражнение, потому что решающая подсказка — не новый результат обследования, а момент, когда принимается решение. Пост о принятии клинических решений помогает продумать порядок действий, а пост о дифференциальной диагностике показывает, как упорядочить подсказки.

Три упражнения со случаями

Измените результат обследования. Скажите, что изменится, если бы поражение в лимфоузле было найдено только при биопсии сторожевого узла, без пальпируемого лимфоузла.

Измените заключение. Скажите, что бы вы сделали, если бы в материале было больше половины жизнеспособной опухоли и у опухоли была мутация BRAF.

Измените пациента. Скажите, как изменится разговор, если бы у пациента была активная болезнь Крона.

Ограничения использования игры описаны на странице экономики NEXO. Если вы исследуете обучение клиническому рассуждению, страница для исследователей объясняет, как связаться. Специалисты, которые пишут или рецензируют случаи, найдут информацию в разделе кураторства и у создателей, а учреждения могут узнать о предложении на странице для партнёрств.

Частые вопросы

Увеличивает ли неоадъювантное лечение выживаемость при меланоме III стадии?

В исследовании NADINA показано улучшение выживаемости без событий и без отдалённых метастазов. Данные по общей выживаемости ещё не зрелые, и европейское руководство требует объяснять это пациенту (Amaral и соавторы, 2025).

Сколько циклов проводится до операции?

В NADINA — два цикла ниволумаба с ипилимумабом. В исследовании той же группы дозы составляли ниволумаб 240 мг и ипилимумаб 80 мг каждые 3 недели (Reijers и соавторы, 2023). Следуйте протоколу вашего учреждения.

Нужно ли каждому пациенту лечение после операции?

В NADINA — нет. Пациенты с выраженным патологическим ответом наблюдались без адъювантного лечения, а те, у кого его не было, получали ниволумаб или таргетную терапию в зависимости от BRAF (Amaral и соавторы, 2025).

Относится ли это к поражению, найденному в сторожевом лимфоузле?

В исследования были включены случаи макроскопического поражения, подтверждённого биопсией. Микрометастаз, найденный в сторожевом узле, — другая ситуация с другими данными.

Является ли пембролизумаб в монотерапии альтернативой?

Исследование S1801 предполагает пользу пембролизумаба до и после операции, но это исследование фазы II с методологическими ограничениями, отмеченными в литературе (Olivier и Prasad, 2024).

Итоговый чек-лист

• Я подтвердил метастаз в лимфоузле биопсией до любой окончательной операции.
• Я завершил стадирование с визуализацией тела и черепа.
• Я назначил тест на BRAF.
• Я обсудил случай на мультидисциплинарной конференции до назначения лимфодиссекции.
• Я объяснил преимущество в выживаемости без событий и отсутствие зрелых данных по общей выживаемости.
• Я проверил противопоказания к комбинированной иммунотерапии и назначил исходные анализы щитовидной железы, надпочечников и печени.
• Я сообщил патологу, что материал получен после неоадъювантного лечения.
• Я спланировал, что делать после операции в зависимости от патологического ответа.

Хотите потренировать рассуждение с последовательными подсказками? Сыграйте в случай дня.

Литература

1. Amaral T, Ottaviano M, Arance A, et al. Cutaneous melanoma: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2025. PMID 39550033.
2. Amaria RN, Postow M, Burton EM, et al. Neoadjuvant relatlimab and nivolumab in resectable melanoma. Nature. 2022. PMID 36289334.
3. Bristol-Myers Squibb Company. YERVOY (ipilimumab) injection, for intravenous use. Prescribing information. DailyMed. 2026. DailyMed.
4. Chan WY, Lee JH, Stewart A, et al. Circulating tumour DNA dynamics predict recurrence in stage III melanoma patients receiving neoadjuvant immunotherapy. J Exp Clin Cancer Res. 2024. PMID 39169411.
5. Ho J, Mattei J, Tetzlaff M, et al. Neoadjuvant checkpoint inhibitor immunotherapy for resectable mucosal melanoma. Front Oncol. 2022. PMID 36324592.
6. Larkin J, Del Vecchio M, Mandalá M, et al. Adjuvant Nivolumab versus Ipilimumab in Resected Stage III/IV Melanoma: 5-Year Efficacy and Biomarker Results from CheckMate 238. Clin Cancer Res. 2023. PMID 37058595.
7. Olivier T, Prasad V. Neoadjuvant followed by adjuvant pembrolizumab in melanoma: time biases in the data analysis of the SWOG S1801 trial. Transl Oncol. 2024. PMID 38621314.
8. Reijers ILM, Rao D, Versluis JM, et al. IFN-γ signature enables selection of neoadjuvant treatment in patients with stage III melanoma. J Exp Med. 2023. PMID 36920329.
9. Tetzlaff M, Taube JM, Long GV, et al. Concordance of pathologic response assessment between local and central review in melanoma: a post hoc analysis of KEYMAKER-U02 substudy 02C. ESMO Open. 2026. PMID 42190314.
10. Versluis JM, Shehwana H, Elens R, et al. Clinical, pathological and molecular characteristics of patients with disease recurrence despite pathologic response to neoadjuvant ipilimumab plus nivolumab in stage III melanoma. Commun Med (Lond). 2025. PMID 41028530.
11. Witt RG, Erstad DJ, Wargo JA. Neoadjuvant therapy for melanoma: rationale for neoadjuvant therapy and pivotal clinical trials. Ther Adv Med Oncol. 2022. PMID 35251322.