Адъювантный пембролизумаб при раке почки: KEYNOTE-564

52-летний преподаватель перенёс радикальную нефрэктомию по поводу 9-сантиметровой опухоли почки. В заключении описана светлоклеточная карцинома, стадия pT3a, степень ядерной злокачественности 3, без поражения лимфоузлов и со свободными краями резекции. Компьютерная томография после операции не выявляет заболевания. Команда предлагает пембролизумаб в течение года, чтобы снизить риск рецидива. Он спрашивает, стоит ли год иммунотерапии, если опухоль уже удалена, и что за это время может произойти с его организмом. Сцена вымышленная и написана для обучения.

В этом тексте ситуация используется как сценарий клинического рассуждения для студентов и медицинских работников. Тема — адъювантный пембролизумаб при раке почки по данным исследования KEYNOTE-564, и вопрос, который доктор Алексей предложил для серии: у каких пациентов риск достаточно высок, чтобы оправдать адъювантное лечение и воздействие иммуноопосредованной токсичности? Текст не заменяет рекомендации вашей страны или протокол вашего учреждения. Если вы играете в случай дня в NEXO, вы узнаете эту задачу: решить, когда лечить человека, у которого после операции нет видимого заболевания.

Главные пункты

• В исследовании KEYNOTE-564 пембролизумаб в течение до одного года сравнивали с плацебо после нефрэктомии у 994 пациентов с промежуточно-высоким или высоким риском рецидива.
• Пембролизумаб увеличил выживаемость без признаков болезни при отношении рисков 0,68.
• Исследование также показало выигрыш в общей выживаемости при отношении рисков 0,62 и выживаемости через 48 месяцев около 91 против 86 из каждых 100.
• Серьёзные нежелательные явления возникли примерно у 20 из каждых 100 пациентов, и около 21 из каждых 100 прервали лечение из-за нежелательного эффекта.
• Критерии исследования объединяют пациентов с очень разным риском, и отбор требует смотреть дальше стадии.
• Некоторые иммуноопосредованные эффекты, такие как гипотиреоз, недостаточность надпочечников и диабет 1 типа, могут потребовать заместительной гормональной терапии или инсулина.

Почему это сценарий рассуждения

Адъювантное лечение получают те, у кого после операции нет видимого заболевания. Логика в том, чтобы уничтожить клетки, которые могли остаться в организме и без лечения дали бы начало рецидиву. Проблема в том, что такие клетки есть не у каждого пациента. Часть прооперированных никогда не имела бы рецидива, и эти пациенты получают лечение и его эффекты без какой-либо возможной пользы.

При раке почки этот вопрос долго оставался без ответа. Обзор 2020 года напоминал, что исследования с химиотерапией, лучевой терапией, цитокинами, гормонами, вакцинами и ингибиторами тирозинкиназы дали разочаровывающие или противоречивые результаты и что не было адъювантной терапии для рутинного применения, способной безопасно улучшить исходы (Tacconi и соавторы, 2020). KEYNOTE-564 изменило эту картину. Пост о принятии клинических решений помогает обдумать выбор с пользой для немногих и риском для всех.

У вопроса две половины

Вопрос доктора Алексея объединяет две оценки. Первая — риск рецидива, который определяет, какая польза возможна. Вторая — риск токсичности, который касается всех пролеченных. Клиническое рассуждение состоит в том, чтобы положить обе на одни весы, для каждого пациента отдельно. Пост о предтестовой вероятности развивает мысль, что один и тот же относительный эффект даёт разный абсолютный выигрыш в зависимости от базового риска.

Риск рецидива после нефрэктомии

Обзор прогностических факторов оценивает, что около 20 из каждых 100 пациентов с раком почки уже приходят с метастазами, и что более 30 из каждых 100 из тех, у кого заболевание локализовано, развивают метастазы после полного удаления опухоли (Mattila и соавторы, 2022). Большинство рецидивов возникает в первые пять лет, но до 10 из каждых 100 появляются позже.

В том же обзоре отмечается, что простые анатомопатологические факторы, такие как размер опухоли, степень злокачественности, сосудистая инвазия и распространение за пределы почки, по-прежнему остаются хорошими предикторами риска рецидива (Mattila и соавторы, 2022). Эти факторы были объединены в прогностические модели, такие как UISS, SSIGN и шкала Leibovich, которые используются в разных центрах для оценки индивидуального риска.

Факторы, влияющие на риск

• Размер и местное распространение опухоли, определяющие стадию T.
• Поражение регионарных лимфоузлов.
• Степень ядерной атипии, особенно 4-я степень.
• Саркоматоидная дифференцировка.
• Некроз опухоли и сосудистая инвазия.
• Полностью удалённый метастаз, если он был.

Дизайн KEYNOTE-564

Американская инструкция Keytruda описывает KEYNOTE-564 как многоцентровое, рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование с участием 994 пациентов с промежуточно-высоким или высоким риском рецидива либо с удалённым метастатическим заболеванием без признаков болезни (инструкция Keytruda). Пациенты должны были перенести частичную или радикальную нефрэктомию с отрицательными краями резекции не менее чем за 4 недели до скрининга.

Категории риска в исследовании

• Промежуточно-высокий риск: опухоль pT2 4-й степени или pT3 любой степени, без поражения лимфоузлов и без метастазов.
• Высокий риск: опухоль pT4 любой степени или любая pT с поражёнными лимфоузлами, без метастазов.
• Удалённое метастатическое заболевание: полное удаление первичной опухоли и метастазов.

Согласно инструкции, около 86 из 100 пациентов относились к промежуточно-высокой категории, 8 из 100 — к высокой, и 6 из 100 имели удалённый метастаз. Медианный возраст составил 60 лет, и около 11 из 100 имели саркоматоидный компонент. Пациенты с активным аутоиммунным заболеванием или состоянием, требующим иммуносупрессии, были исключены (инструкция Keytruda).

Доза

В исследовании пациенты получали пембролизумаб 200 мг внутривенно каждые 3 недели или плацебо до одного года, до рецидива или неприемлемой токсичности. Американская инструкция для адъювантной терапии рака почки указывает 200 мг каждые 3 недели или 400 мг каждые 6 недель в качестве монотерапии (инструкция Keytruda). Анализ качества жизни в исследовании описывает ту же схему как до 17 циклов (Choueiri и соавторы, 2024).

Что показало KEYNOTE-564

Первичной конечной точкой была выживаемость без болезни по оценке исследователя, определяемая как время до рецидива, метастазирования или смерти. Общая выживаемость была дополнительной конечной точкой. Американская инструкция отмечает статистически значимое улучшение по обеим конечным точкам в запланированных промежуточных анализах (инструкция Keytruda).

Результат	Пембролизумаб	Плацебо
Рандомизированные пациенты	496	498
Рецидив, метастазирование или смерть	Около 22 из 100	Около 30 из 100
Без болезни через 24 месяца	Около 77 из 100	Около 68 из 100
Отношение рисков для выживаемости без болезни	0,68 при доверительном интервале от 0,53 до 0,87
Смерти	Около 11 из 100	Около 17 из 100
Живы через 48 месяцев	Около 91 из 100	Около 86 из 100
Отношение рисков для общей выживаемости	0,62 при доверительном интервале от 0,44 до 0,87

Источник цифр в таблице: инструкция Keytruda.

Почему улучшение общей выживаемости важно

В адъювантной терапии выигрыш во времени без болезни не всегда означает больше лет жизни, поскольку пациенты с рецидивом могут позже получать эффективные препараты. Поэтому демонстрация общей выживаемости в KEYNOTE-564 является центральным моментом исследования. Обзор 2023 года, написанный до этого результата, ещё отмечал, что имеющиеся данные не показывали улучшения общей выживаемости при адъювантной иммунотерапии, а лишь благоприятную тенденцию для пембролизумаба (Cosso и соавторы, 2023). При оценке доказательств необходимо учитывать дату каждого источника.

В абсолютных числах разница в выживаемости через 48 месяцев составила около 5 человек на каждые 100 пролеченных. Это преимущество следует представлять вместе с абсолютным числом, наряду с отношением рисков, чтобы пациент понимал размер выигрыша. Пост о диагностической неопределённости помогает сообщать числа без преувеличения и без преуменьшения.

Подгруппа Восточной Азии

Последующий анализ 126 участников из Японии, Южной Кореи и Тайваня с медианой наблюдения 62,1 месяца выявил отношение рисков 0,70 для выживаемости без признаков болезни и 0,47 для общей выживаемости, при широких доверительных интервалах, пересекающих 1 (Park и соавторы, 2026). Нежелательные явления, связанные с лечением, возникли примерно у 71 из 100 пациентов, получавших пембролизумаб, степень 3 или 4 — примерно у 29 из 100. Малые подгруппы служат для проверки согласованности, а не для самостоятельных решений.

Иммуноопосредованная токсичность

Пембролизумаб блокирует рецептор PD-1 и высвобождает иммунный ответ. Американская инструкция поясняет, что этот механизм может нарушить периферическую толерантность и вызвать серьёзные или фатальные иммуноопосредованные реакции в любом органе, во время лечения или после его отмены (инструкция Keytruda). Инструкция требует определять ферменты печени, креатинин и функцию щитовидной железы до начала и периодически.

В KEYNOTE-564 медиана экспозиции пембролизумаба составила 11,1 месяца. Серьёзные нежелательные явления возникли примерно у 20 из 100 пациентов, среди них острое повреждение почек, надпочечниковая недостаточность, пневмония, колит и диабетический кетоацидоз — каждое примерно у 1 из 100. Около 21 из 100 прервали лечение из-за нежелательного эффекта, и была одна смерть от пневмонии (инструкция Keytruda).

Наиболее частые эффекты

Согласно таблице инструкции, различия по сравнению с плацебо проявились главным образом в утомляемости — около 40 против 31 из 100, сыпи на коже — 30 против 15, зуде — 23 против 13 и диарее — 27 против 23 (инструкция Keytruda). Гипотиреоз возник примерно у 21 из 100 пациентов, получавших пембролизумаб, против менее 4 из 100 при плацебо, а гипертиреоз — примерно у 12 из 100.

Эффекты, требующие постоянного лечения

Некоторые иммуноопосредованные эффекты поражают железы. Американская инструкция предписывает начинать заместительную гормональную терапию при гипотиреозе и надпочечниковой недостаточности и описывает сахарный диабет 1 типа, который может проявляться кетоацидозом и требует инсулина (инструкция Keytruda). Для тех, у кого рецидива не было бы, эти эффекты — издержки без пользы. В этом суть второй половины вопроса доктора Алексея.

Есть и редкие, малоизвестные эффекты. Одно сообщение описывает мужчину 37 лет с патологическими переломами плечевой кости во время адъювантной терапии пембролизумабом после нефрэктомии, и авторы напоминают, что влияние ингибиторов контрольных точек на скелет всё ещё мало изучено (Kang и соавторы, 2024).

А качество жизни?

Анализ результатов, сообщённых пациентами в KEYNOTE-564, не выявил клинически значимой разницы между пембролизумабом и плацебо на 52-й неделе по общему здоровью, физической функции и симптомам, связанным с раком почки (Choueiri и соавторы, 2024). Большинство пациентов сохранили или улучшили свои показатели, хотя доля таких была несколько меньше при пембролизумабе. Качественное исследование с участниками другого испытания адъювантной иммунотерапии показало, что многие придавали больше значения длительности и хроническому характеру иммуноопосредованных эффектов, чем их тяжести (Merrick и соавторы, 2026).

У кого риск достаточен

Вот центр вопроса. Критерии KEYNOTE-564 определяют, кто может получать лечение, но не гарантируют, что у всех подходящих риск одинаков. Анализ, опубликованный после исследования, показал, что по шкале Leibovich оценка 5-летней выживаемости без метастазов среди подходящих может варьировать примерно от 12 до 95 из 100, а по модели исследования ASSURE выживаемость без признаков болезни — от 8 до 79 из 100 (Marchioni и соавторы, 2022).

В серии из 681 пациента, проанализированной этими авторами, около 26 из 100 соответствовали бы критериям KEYNOTE-564, и у большинства из них был стадий pT3a без поражения лимфоузлов (Marchioni и соавторы, 2022). Эти пациенты попадают в промежуточно-высокую категорию, но их риск рецидива сильно различается. Авторы утверждают, что чем выше риск рецидива, тем лучше соотношение затрат и пользы адъювантного пембролизумаба.

Как применить это к преподавателю из сцены

У преподавателя опухоль pT3a, степень 3, без поражения лимфоузлов. Он соответствует критериям исследования в промежуточно-высокой категории, но индивидуальный риск зависит от других факторов, таких как некроз, сосудистая инвазия и точный размер опухоли. Прогностическая модель помогает оценить этот риск и честно представить абсолютную пользу. Если оценённый риск низкий, возможный выигрыш невелик на фоне года воздействия токсичности.

Профили, которые говорят за и против

• За: поражённые лимфоузлы, опухоль pT4, степень 4 или саркоматоидный компонент.
• За: полностью удалённая метастаза, категория наибольшего риска в исследовании.
• Против: активное аутоиммунное заболевание или необходимость иммуносупрессии, критерии исключения исследования.
• Против: низкий оценённый риск рецидива внутри промежуточно-высокой категории.
• Против: сильное предпочтение избегать эффектов, которые могут потребовать непрерывного лечения.
• Рассмотреть: гистология, отличная от светлоклеточной, мало представленная в исследовании.

Чему учат другие исследования

Результат KEYNOTE-564 не был воспроизведён другими ингибиторами контрольных точек. В CheckMate 914 ниволумаб в течение примерно 24 недель не улучшил выживаемость без признаков болезни по сравнению с плацебо, отношение рисков составило 0,87, а доверительный интервал пересекал 1 (Motzer и соавторы, 2025). Первая часть того же исследования, с ниволумабом и ипилимумабом, также не показала пользы.

Этот контраст — урок рассуждения. Препараты одного класса в похожих популяциях дали разные результаты. Возможные объяснения включают длительность лечения, включённую популяцию и способ оценки рецидива, но ни одно из них не доказано. Можно утверждать, что продемонстрированная польза относится к пембролизумабу в схеме и популяции KEYNOTE-564. Пост о эвристиках в клиническом рассуждении помогает избегать обобщений по классу препаратов.

Данные из практики

В исследовании ARON-1, объединившем 311 пациентов, получавших адъювантный пембролизумаб в 40 больницах 12 стран, общая выживаемость за 2 года составила около 95 из 100, а выживаемость без признаков болезни — около 69 из 100 при медиане наблюдения 15,4 месяца (Kopp и соавторы, 2025). Рецидив возник примерно у 20 из 100, главным образом в лёгких и костях.

Японская серия из одного центра показывает, как решение принимается в кабинете врача. Из 21 подходящего пациента, прооперированного после одобрения препарата в Японии, 16 получили пембролизумаб, а 5 — нет: из-за предпочтения пациента, функции почек, возраста с деменцией или приоритета лечения другого рака (Furubayashi и соавторы, 2026). Среди получавших лечение медиана длительности составила 7,3 месяца, а события степени 3 или выше возникли у 5 пациентов.

Как вести разговор

Преподаватель из сцены задал два вопроса. Честный ответ на первый: адъювантный пембролизумаб в исследовании снизил число рецидивов и увеличил выживаемость, но абсолютный выигрыш зависит от его индивидуального риска, который следует оценивать по данным заключения. Ответ на второй: многие эффекты лёгкие, но примерно у 20 из 100 пациентов были серьёзные события, а некоторые эффекты, такие как гипотиреоз и недостаточность надпочечников, требуют заместительной гормональной терапии.

С этой информацией решение начинает зависеть от ценностей. Некоторые люди принимают год лечения и риск эффектов, требующих непрерывного лечения, чтобы снизить вероятность рецидива. Другие предпочитают наблюдение с обследованиями, зная, что рецидив, если он возникнет, поддаётся лечению. Оба пути разумны при промежуточном риске рецидива, и выбор следует фиксировать как совместное решение.

Частые ошибки в рассуждениях

• Считать всех подходящих пациентов имеющими одинаковый риск рецидива.
• Приводить только отношение рисков, без абсолютной пользы.
• Распространять результат пембролизумаба на другие ингибиторы контрольных точек.
• Умалчивать, что при некоторых иммуноопосредованных эффектах требуется заместительная гормональная терапия или инсулин.
• Назначать лечение пациенту с активным аутоиммунным заболеванием, не обсуждая критерий исключения в исследовании.
• Забывать проверять функцию щитовидной железы, печени и почек до и во время лечения.

Как NEXO помогает тренировать такое рассуждение

В NEXO случай дня вымышленный, с реальной клинической картиной и до шести последовательных подсказок, а вы предлагаете диагноз, подбирая код по МКБ-10. Адъювантная терапия — хорошее упражнение, потому что заставляет оценить невидимый риск и взвесить пользу, которую получат лишь некоторые. Пост о дифференциальном диагнозе напоминает, как каждая подсказка в заключении меняет оценку.

Три упражнения со случаями

Измените заключение. Скажите, как изменится ваша рекомендация, если у опухоли поражены лимфоузлы.

Измените анамнез. Скажите, что вы сделаете, если у пациента ревматоидный артрит и он принимает иммуносупрессор.

Измените предпочтение. Скажите, как вы зафиксируете решение пациента, который предпочитает только наблюдение.

Ограничения использования игры описаны на странице экономики NEXO. Если вы исследуете обучение клиническому рассуждению, страница для Researcher объясняет, как связаться. Специалисты, которые пишут или рецензируют случаи, найдут информацию в разделах Curator и Creators, а учреждения могут узнать о предложении на странице для партнёрств.

Частые вопросы

Увеличивает ли адъювантный пембролизумаб выживаемость?

Да. В KEYNOTE-564 отношение рисков для общей выживаемости составило 0,62, а выживаемость через 48 месяцев — около 91 против 86 из каждых 100 при плацебо (инструкция Keytruda).

Как долго проводится лечение?

До одного года, по 200 мг каждые 3 недели или 400 мг каждые 6 недель, согласно американской инструкции.

Должен ли его получать каждый прооперированный пациент с раком почки?

Нет. В исследование включали только пациентов с промежуточно-высоким, высоким риском или с резекцией метастаза, и даже среди них риск сильно различается.

Проходят ли нежелательные явления после окончания лечения?

Не всегда. Некоторые, например гипотиреоз и недостаточность надпочечников, требуют заместительной гормональной терапии, и инструкция предупреждает, что иммуноопосредованные эффекты могут возникнуть и после отмены (инструкция Keytruda).

Может ли вместо него применяться другой ингибитор контрольных точек?

Ниволумаб не показал пользы в CheckMate 914 (Motzer и соавторы, 2025). Доказанная польза относится к пембролизумабу.

Ухудшается ли качество жизни во время лечения?

Анализ исследования не выявил клинически значимой разницы на 52-й неделе (Choueiri и соавторы, 2024), но каждый пациент переживает эффекты по-своему.

Итоговый чек-лист

• Я убедился, что пациент соответствует критериям риска KEYNOTE-564.
• Я оценил индивидуальный риск рецидива с помощью прогностической модели и данных заключения.
• Я представил пользу для выживаемости без признаков болезни и общей выживаемости с абсолютными числами.
• Я объяснил иммуноопосредованные эффекты, включая те, что требуют заместительной гормональной терапии или инсулина.
• Я проверил аутоиммунные заболевания и приём иммуносупрессоров.
• Я проверил функцию щитовидной железы, печени и почек до начала лечения.
• Я договорился, как пациент должен сообщать о новых симптомах во время и после лечения.
• Я зафиксировал решение как совместное.

Хотите потренировать рассуждение с последовательными подсказками? Сыграйте в случай дня.

Источники

1. Choueiri TK, Tomczak P, Park SH, et al. Patient-Reported Outcomes in KEYNOTE-564: Adjuvant Pembrolizumab Versus Placebo for Renal Cell Carcinoma. Oncologist. 2024. PMID 37589219.
2. Cosso F, Roviello G, Nesi G, et al. Adjuvant Therapy for Renal Cell Carcinoma: Hype or Hope? Int J Mol Sci. 2023. PMID 36835654.
3. Furubayashi N, Kojima T, Nakano Y, et al. Real-world Implementation of Adjuvant Pembrolizumab for High-risk Clear-cell Renal Cell Carcinoma After Surgery. In Vivo. 2026. PMID 42379743.
4. Kang JK, Lee EH, Lee JN, et al. Pathologic fractures of the humerus during adjuvant pembrolizumab in patients with renal cell carcinoma after radical nephrectomy: A case report. Int J Surg Case Rep. 2024. PMID 38245944.
5. Kopp RM, Massari F, Grande E, et al. Real-world evidences on adjuvant Pembrolizumab for renal cell carcinoma: results from the multicenter real-world ARON-1 study. Cancer Immunol Immunother. 2025. PMID 41236632.
6. Marchioni M, Amparore D, Marandino L, et al. Is Adjuvant Immunotherapy Worth for All Patients with Clear-cell Renal Cell Carcinoma at High Risk of Recurrence? Eur Urol Open Sci. 2022. PMID 36325369.
7. Mattila KE, Vainio P, Jaakkola PM. Prognostic Factors for Localized Clear Cell Renal Cell Carcinoma and Their Application in Adjuvant Therapy. Cancers (Basel). 2022. PMID 35008402.
8. Merck Sharp & Dohme LLC. KEYTRUDA (pembrolizumab) injection, for intravenous use. Prescribing information. DailyMed. 2026. DailyMed.
9. Merrick S, South A, Frangou E, et al. Health-related quality of life with adjuvant immune checkpoint inhibition in renal cell carcinoma: A qualitative study of UK participants in the phase III RAMPART trial. PLoS One. 2026. PMID 42766600.
10. Motzer RJ, Bex A, Russo P, et al. Adjuvant Nivolumab for Localized Renal Cell Carcinoma at High Risk of Recurrence After Nephrectomy: Part B of the Randomized, Placebo-Controlled, Phase III CheckMate 914 Trial. J Clin Oncol. 2025. PMID 39303200.
11. Park SH, Chang YH, Lee JL, et al. Adjuvant Pembrolizumab Versus Placebo for Renal Cell Carcinoma in the East Asian Subgroup of the Phase 3 KEYNOTE-564 Study. Cancer Res Treat. 2026. PMID 40575946.
12. Tacconi EMC, Tuthill M, Protheroe A. Review of Adjuvant Therapies in Renal Cell Carcinoma: Evidence to Date. Onco Targets Ther. 2020. PMID 33299326.