Pembrolizumab agnóstico: MSI-H, dMMR y TMB alto

Una profesora de 47 años tiene colangiocarcinoma intrahepático metastásico y progresó después de la quimioterapia de primera línea. El panel genómico del tumor llega con una línea destacada: carga mutacional tumoral de 12 mutaciones por megabase, clasificada como alta. El mismo informe indica que el tumor es estable para microsatélites. En la consulta, ella pregunta si puede recibir la inmunoterapia que leyó que está aprobada para cualquier cáncer con ese resultado. El residente abre la ficha técnica y encuentra la indicación. La oncóloga le pide que lea el resto antes de responder. La escena es ficticia y fue escrita para enseñanza.

Este texto usa el cuadro como escenario de razonamiento clínico para estudiantes y profesionales de salud. El tema es el uso del pembrolizumab guiado por biomarcador, independientemente del órgano de origen, a partir del estudio KEYNOTE-158 y de la ficha técnica estadounidense, y la pregunta que el Dr. Alexei propuso para la serie: cuándo investigar MSI, MMR y carga mutacional tumoral, y por qué un biomarcador positivo no significa indicación automática en cualquier escenario. El texto no sustituye la guía de su país ni el protocolo de su servicio. Si usted juega el caso del día en NEXO, reconocerá el desafío: una pista positiva debe leerse junto con las demás.

Puntos principales

• La deficiencia de reparación de apareamiento, llamada dMMR, y la inestabilidad de microsatélites alta, llamada MSI-H, fueron el primer biomarcador con aprobación agnóstica de órgano para inmunoterapia.
• En los estudios usados para la ficha técnica, cerca de 33 de cada 100 pacientes con tumores MSI-H o dMMR respondieron al pembrolizumab, con gran variación entre tipos de tumor.
• La carga mutacional tumoral alta, a partir de 10 mutaciones por megabase, llevó a la aprobación acelerada con respuesta en cerca de 29 de cada 100 pacientes.
• La indicación vale para enfermedad irresecable o metastásica que progresó después del tratamiento y sin alternativa satisfactoria.
• Las pruebas locales y centrales discreparon en una parte importante de las muestras, y la ficha técnica recomienda confirmación con una prueba autorizada cuando sea posible.
• En algunos tumores, como los gliomas de alto grado, la actividad fue baja incluso con el biomarcador presente.

Por qué este es un escenario de razonamiento

Durante décadas, el tratamiento del cáncer se eligió por el órgano de origen y por la histología. La aprobación agnóstica invirtió esa lógica para algunos biomarcadores: lo que importa es una característica molecular del tumor, sea del intestino, del útero o del estómago. Una revisión sobre el desarrollo de fármacos agnósticos describe cómo los estudios de tipo cesta permitieron probar el mismo fármaco en varios tipos de tumor con la misma alteración (Thein y colaboradores, 2024).

El cambio es real, pero crea una trampa de razonamiento. Un informe positivo parece responder por sí solo a la pregunta de tratamiento. La pregunta del Dr. Alexei pide lo contrario: entender cuándo hacer la prueba, cómo confirmar el resultado y cuándo el biomarcador no basta. La publicación sobre probabilidad pretest ayuda a pensar cómo un mismo resultado tiene pesos diferentes en contextos diferentes.

Una pista fuerte no cierra el caso

En el caso de la profesora, el biomarcador positivo es la carga mutacional alta, y no la inestabilidad de microsatélites. Esa diferencia importa, como mostrará el texto. La publicación sobre heurísticas en el razonamiento clínico describe el cierre prematuro, que ocurre cuando una pista convincente termina la investigación antes de tiempo.

Otros biomarcadores agnósticos

El pembrolizumab no está solo en esta lista. Una revisión con datos del registro genómico AACR GENIE enumera cinco biomarcadores con aprobación agnóstica en Estados Unidos: deficiencia de reparación o inestabilidad alta, carga mutacional alta, fusiones de NTRK, fusiones de RET y la mutación BRAF V600E fuera del cáncer colorrectal (Gouda y colaboradores, 2023). La misma revisión registra que la aprobación del pembrolizumab para dMMR y MSI-H llegó en 2017 y la de carga mutacional alta en 2020. La lista muestra que el modelo agnóstico se aplica tanto a inmunoterapia como a terapias dirigidas, pero cada aprobación tiene su propia base de evidencia.

Qué son MSI, dMMR y carga mutacional

El sistema de reparación de apareamiento corrige errores que surgen cuando se copia el ADN. Depende principalmente de cuatro genes, MLH1, MSH2, MSH6 y PMS2, y las proteínas de estos genes funcionan en pares (Zhao y colaboradores, 2019). Cuando el sistema falla, los errores se acumulan en regiones repetitivas del ADN llamadas microsatélites, y el tumor pasa a tener muchas mutaciones. La falla puede ser heredada, como en el síndrome de Lynch, o surgir solo en el tumor, por ejemplo por silenciamiento de MLH1 (Zhao y colaboradores, 2019).

Son dos formas de mirar el mismo fenómeno. La inmunohistoquímica busca la pérdida de las proteínas de reparación, y el resultado es dMMR. La reacción en cadena de la polimerasa o la secuenciación buscan la inestabilidad en los microsatélites, y el resultado es MSI-H. La carga mutacional tumoral, a su vez, cuenta cuántas mutaciones tiene el tumor por megabase de ADN analizado. Los tumores con reparación deficiente casi siempre tienen carga alta, pero muchos tumores con carga alta tienen reparación normal.

Por qué el sistema inmune pasa a ver el tumor

Más mutaciones significan más proteínas anómalas, y algunas de ellas se convierten en neoantígenos que los linfocitos reconocen. El bloqueo de PD-1 quita el freno de esos linfocitos. Una revisión sobre carga mutacional muestra que la carga alta selecciona beneficio con inmunoterapia en varios tumores, pero que los puntos de corte específicos por enfermedad aún no están bien establecidos para muchos tipos de cáncer (Chan y colaboradores, 2019). La misma revisión pide calibración y armonización entre plataformas antes de un uso más amplio.

El KEYNOTE-158 y la aprobación agnóstica

La ficha técnica estadounidense del pembrolizumab describe la base de la indicación para tumores MSI-H o dMMR: 504 pacientes en tres estudios no aleatorizados, el KEYNOTE-164 con cáncer colorrectal, el KEYNOTE-158 con otros tumores sólidos y el KEYNOTE-051 con niños (ficha técnica de Keytruda). El KEYNOTE-158 incluyó 373 pacientes con tumores no colorrectales que progresaron tras tratamiento previo. Todos los estudios excluyeron pacientes con enfermedad autoinmune o condición que exigiera inmunosupresión.

La respuesta objetiva en el conjunto fue de cerca de 33 de cada 100 pacientes, con respuesta completa en cerca de 10 de cada 100 (ficha técnica de Keytruda). El dato más llamativo es la duración: entre quienes respondieron, 77 de cada 100 mantuvieron la respuesta durante al menos 12 meses, y 39 de cada 100 durante al menos 36 meses. Respuestas que duran años, en pacientes ya tratados, explican por qué la aprobación ocurrió sin estudio aleatorizado.

El brazo colorrectal

En el KEYNOTE-164, con 124 pacientes con cáncer colorrectal MSI-H o dMMR ya tratados, la respuesta objetiva fue de 33 de cada 100 en las dos cohortes, y la duración mediana de la respuesta no se alcanzó (Le y colaboradores, 2020). La supervivencia libre de progresión mediana, sin embargo, fue corta, de 2,3 y 4,1 meses, lo que muestra el otro lado: los pacientes que no responden progresan rápido.

Tipo de tumor MSI-H o dMMR	Pacientes	Respondieron
Intestino delgado	27	16
Endometrio	94	47
Vías biliares	22	9
Estómago o unión gastroesofágica	51	20
Colorrectal	124	42
Ovario	25	8
Páncreas	22	4
Mama	13	1
Cerebro	27	1

Fuente de los números de la tabla: ficha técnica de Keytruda.

La respuesta varía según el tumor

La tabla del prospecto es el mejor argumento contra la lectura automática del biomarcador. Con el mismo resultado molecular, respondieron 16 de 27 pacientes con cáncer de intestino delgado y 47 de 94 con cáncer de endometrio, pero solo 4 de 22 con cáncer de páncreas y 1 de 27 con tumores cerebrales (prospecto de Keytruda). Agnóstico significa que la aprobación no exige un órgano específico, y no que el efecto sea igual en todos.

En el endometrio, el análisis dedicado del KEYNOTE-158 mostró respuesta objetiva en 48 de cada 100 pacientes, con supervivencia libre de progresión mediana de 13,1 meses y supervivencia global mediana no alcanzada (O'Malley y colaboradores, 2022). En los gliomas de alto grado con pérdida de proteínas de reparación, un estudio observacional con 13 pacientes no encontró ninguna respuesta objetiva, y los autores concluyeron que no hubo beneficio aparente (Lombardi y colaboradores, 2020).

El caso de los gliomas

Los gliomas muestran otra sutileza. El prospecto recomienda analizar la carga mutacional, MSI y MMR en la muestra del tumor primario obtenida antes de la temozolomida, porque pueden surgir alteraciones subclonales de reparación durante ese tratamiento (prospecto de Keytruda). Un resultado positivo después de la quimioterapia puede reflejar una mutación adquirida en parte de las células, y no la biología de todo el tumor.

Carga mutacional alta: una indicación más frágil

La indicación para carga mutacional alta provino de un análisis retrospectivo planificado de diez cohortes del KEYNOTE-158. Entre 790 pacientes con tejido suficiente, 102 tenían una carga de al menos 10 mutaciones por megabase, y la respuesta objetiva en ese grupo fue de 29 de cada 100 (prospecto de Keytruda). El prospecto informa que la aprobación es acelerada, basada en la tasa y la duración de la respuesta, y que la continuidad puede depender de estudios confirmatorios.

Dos detalles ayudan en el caso de la profesora. Primero, el prospecto registra que no se identificó ningún paciente con carga alta en la cohorte de colangiocarcinoma (prospecto de Keytruda). Es decir, no hay dato directo del estudio para su tumor. Segundo, el prospecto dice que no se establecieron la seguridad y la eficacia en niños con tumores del sistema nervioso central con carga alta, lo que recuerda que el biomarcador no sustituye la evidencia por contexto.

Lo que mostró el análisis pan-tumoral

Un análisis retrospectivo de 2234 participantes de varios estudios encontró respuesta de cerca de 31 de cada 100 con carga alta, medida por exoma, frente a cerca de 10 de cada 100 con carga baja (Cristescu y colaboradores, 2022). La asociación apareció independientemente de la expresión de PD-L1. Esto refuerza el valor del marcador, pero también muestra que la mayoría de los pacientes con carga alta no responde.

Cuándo buscar los biomarcadores

La búsqueda de dMMR o MSI tiene dos objetivos. Uno es terapéutico, el de identificar quién puede beneficiarse de inmunoterapia. El otro es hereditario, el de identificar familias con síndrome de Lynch, que puede tener implicaciones de cribado para los familiares. En el cáncer colorrectal y en el de endometrio, la prueba se hace de rutina por esos dos motivos. En otros tumores avanzados, suele entrar en el panel genómico cuando se agotan las opciones estándar o antes de eso, según el tumor.

Situaciones en las que suele pedirse la prueba

• Cáncer colorrectal y de endometrio, en el diagnóstico.
• Tumores sólidos avanzados con perspectiva de agotar las opciones estándar.
• Sospecha clínica de síndrome de Lynch por los antecedentes personales o familiares.
• Cáncer de próstata metastásico, en el que la biopsia líquida puede ayudar cuando el tejido es escaso.
• Gliomas, preferentemente en la muestra anterior a la temozolomida.

En la próstata, un estudio con biopsia líquida en 460 pacientes con enfermedad avanzada identificó inestabilidad alta en 15, y entre 9 tratados con pembrolizumab, 4 tuvieron una caída del antígeno prostático específico de al menos la mitad (Barata y colaboradores, 2020). Los autores defienden analizarla de forma generalizada, justamente porque el biomarcador es raro pero la respuesta puede ser intensa.

Qué tan raro es el biomarcador

La frecuencia pesa en la decisión de testar. La revisión del GENIE cita estudios que sugieren una prevalencia de deficiencia de reparo en torno a 3 de cada 100 tumores en el conjunto de los cánceres, con gran concentración en endometrio e intestino (Gouda y colaboradores, 2023). En tumores en los que el biomarcador es raro, la mayoría de las pruebas será negativa, y un resultado positivo aislado merece atención a la calidad de la muestra y de la técnica. En tumores en los que el biomarcador es común, la prueba de rutina tiene más sentido y ya forma parte de muchas guías.

La historia de esta indicación comenzó con estudios pequeños. La revisión de Zhao y colaboradores describe el trabajo de Le y colaboradores de 2017, con 86 pacientes con tumores dMMR de 12 tipos diferentes, en el que la respuesta objetiva al bloqueo de PD-1 llegó a cerca de 53 de cada 100 (Zhao y colaboradores, 2019). Esos resultados iniciales abrieron camino a los estudios mayores que sustentaron la ficha técnica, en los que la tasa de respuesta fue menor, como suele ocurrir cuando la población estudiada se amplía.

Confirmar el resultado

La ficha técnica trae un dato que todo residente debería conocer. En muestras consideradas MSI-H o dMMR por prueba local en la cohorte K del KEYNOTE-158, una prueba central de secuenciación confirmó MSI-H en 59 de 104, y un panel central de inmunohistoquímica confirmó dMMR en 105 de 169 (ficha técnica de Keytruda). Por eso la ficha técnica recomienda confirmar con una prueba autorizada cuando sea posible, y acepta la carga mutacional alta como alternativa cuando la confirmación no es viable.

Por qué un positivo no es indicación automática

La respuesta a la segunda parte de la pregunta del Dr. Alexei reúne lo que muestran los datos. El biomarcador positivo indica una mayor probabilidad de respuesta, pero la decisión depende del tipo de tumor, de la línea de tratamiento, de las alternativas disponibles, de la calidad de la prueba y de la condición clínica del paciente. La indicación de ficha técnica para los dos biomarcadores es para enfermedad irresecable o metastásica que progresó tras el tratamiento, y en el caso de la carga alta, sin alternativa satisfactoria.

Qué sopesar antes de indicar

• Cuál es el biomarcador: MSI-H o dMMR tiene datos más sólidos que la carga mutacional alta aislada.
• Cuál es el tumor, y si hay datos de respuesta en ese tipo específico.
• Si la prueba se hizo en una plataforma validada y en una muestra adecuada.
• Si existe una alternativa con mejor evidencia para ese tumor y esa línea.
• Si el paciente tiene enfermedad autoinmune, trasplante u otra condición excluida de los estudios.
• Si hay tiempo para esperar la respuesta, que puede tardar semanas.

Para la profesora de la escena, la carga alta abre una posibilidad, pero con evidencia menor que la inestabilidad de microsatélites, sin datos directos en su tumor y con otras opciones a considerar, como terapias dirigidas si el panel muestra alteraciones tratables. La conversación honesta incluye esos límites. El post sobre incertidumbre diagnóstica ayuda a estructurar ese tipo de decisión.

Dosis y seguridad

Para adultos con tumores MSI-H o dMMR, la ficha técnica indica pembrolizumab 200 mg cada 3 semanas o 400 mg cada 6 semanas, y 2 mg/kg hasta 200 mg cada 3 semanas en niños (ficha técnica de Keytruda). En los estudios de base, el tratamiento duró hasta 24 meses. La ficha técnica informa que los eventos adversos en los pacientes con MSI-H o dMMR fueron similares a los de otros tumores sólidos tratados con pembrolizumab en monoterapia.

Los eventos inmunomediados pueden afectar pulmón, intestino, hígado, glándulas endocrinas, riñón y piel, y exigen un reconocimiento precoz. En el KEYNOTE-164, los eventos de grados 3 y 4 relacionados con el tratamiento ocurrieron en cerca de 13 a 16 de cada 100 pacientes (Le y colaboradores, 2020). La conversación con el paciente debe incluir esos riesgos, incluso cuando la expectativa de respuesta es buena.

En la práctica, la decisión también implica logística. La infusión se hace en el hospital o en una clínica, cada tres o seis semanas, y exige análisis periódicos de función de la tiroides, del hígado y del riñón. El paciente debe saber a quién llamar si aparece diarrea, falta de aire o cansancio fuera de lo común, porque el reconocimiento precoz cambia el desenlace de los eventos inmunomediados.

Errores de razonamiento frecuentes

• Tratar la carga mutacional alta y MSI-H como si tuvieran el mismo peso de evidencia.
• Indicar inmunoterapia sin confirmar una prueba local discordante cuando la confirmación es posible.
• Olvidar la investigación de síndrome de Lynch después de un resultado dMMR.
• Asumir que la respuesta será igual en todos los tipos de tumor.
• Usar una prueba de glioma hecha después de la temozolomida sin considerar alteraciones adquiridas.

Cómo ayuda NEXO a entrenar este razonamiento

En NEXO, el caso del día es ficticio, con presentación clínica real y hasta seis pistas progresivas, y tú propones el diagnóstico buscando el código en la CIE-10. Los biomarcadores agnósticos son un buen ejercicio porque el resultado del informe parece decidirlo todo, cuando en realidad es una pista entre varias. El post sobre toma de decisiones clínicas ayuda a elegir exámenes con propósito, y el post sobre diagnóstico diferencial ayuda a organizar pistas.

Tres ejercicios con casos

Cambia el biomarcador. Di qué cambia si el informe de la profesora mostrara MSI-H en lugar de carga alta aislada.

Cambia el órgano. Di cómo pensarías un glioblastoma con pérdida de MSH6 detectada después de temozolomida.

Cambia la familia. Di qué hacer si una paciente de 38 años con cáncer de endometrio dMMR tiene una madre con cáncer de intestino.

Los límites de uso del juego están descritos en la página de economía de NEXO. Si investigas la enseñanza del razonamiento clínico, la página para Researcher explica cómo entrar en contacto. Los profesionales que escriben o revisan casos encuentran información en Curator y en Creators, y las instituciones pueden conocer la propuesta en la página para alianzas.

Preguntas frecuentes

¿El pembrolizumab está aprobado para cualquier cáncer MSI-H?

En Estados Unidos, la ficha técnica incluye tumores sólidos MSI-H o dMMR irresecables o metastásicos que progresaron después del tratamiento, con reglas específicas para algunos tumores (ficha técnica de Keytruda). Consulta la aprobación en tu país.

¿Cuál es la probabilidad de respuesta?

En el conjunto de 504 pacientes con MSI-H o dMMR, cerca de 33 de cada 100. Varía mucho según el tumor, desde cerca de la mitad en endometrio hasta casi ninguna en tumores cerebrales.

¿Basta con una carga mutacional alta?

Es una indicación aprobada de forma acelerada, con respuesta en cerca de 29 de cada 100 pacientes, y con menos datos por tipo de tumor (ficha técnica de Keytruda).

¿Necesito repetir la prueba?

La ficha técnica recomienda confirmar MSI-H o dMMR con una prueba autorizada cuando sea posible, porque hubo una discordancia importante entre pruebas locales y centrales.

¿Un resultado dMMR significa síndrome de Lynch?

No necesariamente. La deficiencia puede ser solo del tumor, por ejemplo por silenciamiento de MLH1, y la investigación hereditaria sigue un camino propio (Zhao y colaboradores, 2019).

¿Qué otros tratamientos agnósticos existen?

Además del pembrolizumab, hay aprobaciones agnósticas para fusiones de NTRK, fusiones de RET y mutación BRAF V600E fuera del cáncer colorrectal, además del dostarlimab para dMMR (Gouda y colaboradores, 2023).

¿Vale la pena hacer la prueba si el tumor rara vez tiene el biomarcador?

Depende del tumor y del momento. En enfermedad avanzada con opciones agotadas, un panel amplio puede encontrar alteraciones raras y tratables, pero el resultado debe interpretarse con cuidado.

Lista de verificación final

• Identifiqué qué biomarcador es positivo: MSI-H, dMMR o carga mutacional alta.
• Verifiqué la plataforma y la muestra de la prueba, y la necesidad de confirmación.
• Busqué datos de respuesta en el tipo específico de tumor.
• Confirmé que la enfermedad es irresecable o metastásica y que progresó después del tratamiento.
• Comparé con alternativas de mejor evidencia para ese tumor.
• Revisé contraindicaciones como enfermedad autoinmune y trasplante.
• Consideré la investigación de síndrome de Lynch cuando estaba indicada.
• Expliqué el beneficio esperado, los riesgos inmunomediados y el tiempo hasta la respuesta.

¿Quieres practicar el razonamiento con pistas progresivas? Juega el caso del día.

Referencias

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5. Le DT, Kim TW, Van Cutsem E, et al. Phase II Open-Label Study of Pembrolizumab in Treatment-Refractory, Microsatellite Instability-High/Mismatch Repair-Deficient Metastatic Colorectal Cancer: KEYNOTE-164. J Clin Oncol. 2020. PMID 31725351.
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