Wirksamkeit und Effektivität: Eine Impfstudie lesen

Jede Nachricht über einen Impfstoff bringt eine Schutzzahl mit. Manchmal stammt sie aus einer klinischen Studie mit Zehntausenden zufällig ausgewählten Freiwilligen; manchmal aus Gesundheitsregistern von Millionen im Alltag geimpfter Menschen. Die beiden Zahlen beantworten unterschiedliche Fragen und irren aus unterschiedlichen Gründen. Eine Impfstoffstudie zu lesen beginnt damit zu wissen, welche Frage sie stellt.

Die Weltgesundheitsorganisation (WHO) trennt die beiden Situationen in ihren Leitlinien: die klinische Bewertung vor der Zulassung, mit Regeln für Studien (WHO, 2017), und die Bewertung der Effektivität nach der Einführung, mit Beobachtungsdesigns (WHO, 2017; WHO, 2021). Dieser Text folgt dieser Trennung.

Der Leitfaden führt über die Wirksamkeit in der Studie, die Effektivität in der realen Welt, den Bias des gesunden Geimpften, das Test-negativ-Design, schnelle Feldmethoden und den Unterschied zwischen relativer Reduktion, absoluter Reduktion und der Anzahl der zu impfenden Personen (NNV).

Die wichtigsten Punkte

• Wirksamkeit ist der Schutz, der in einer randomisierten Studie gemessen wird; Effektivität ist der Schutz, der im Routinegebrauch beobachtet wird (WHO, 2021).
• In einer RNA-Impfstoffstudie gegen COVID-19 wurde COVID-19 bei 8 Geimpften und bei 162 Teilnehmenden der Placebogruppe bestätigt, eine Wirksamkeit von 95 von 100 (Polack, 2020).
• Eine Effektivitätsstudie mit fast 600.000 Personen pro Gruppe fand einen ähnlichen Schutz wie in der Studie (Dagan, 2021).
• Beobachtungsstudien können Schutz finden, wo er unmöglich ist, etwa vor der Influenza-Saison, wegen des Bias des gesunden Geimpften (Lipsitch, 2016).
• Das Test-negativ-Design verringert die Verzerrung durch die Suche nach medizinischer Versorgung, zum Preis eigener Annahmen (WHO, 2017; Lewnard, 2018).
• Dieselbe relative Reduktion kann je nach Grundrisiko sehr unterschiedliche NNV bedeuten (Olliaro, 2021).

Übersicht

• Wirksamkeit und Effektivität: zwei unterschiedliche Fragen
• Wie die klinische Studie die Wirksamkeit misst
• Von der Studie zur realen Welt: die Effektivität
• Das Test-negativ-Design
• Andere Felddesigns: Screening und Ausbruch
• Relative Reduktion, absolute Reduktion und NNV
• In der Praxis: ein Leitfaden zum Lesen einer Impfstoffstudie
• Wie NEXO hilft, dieses Denken zu trainieren
• Häufige Fragen
• Take-home messages

Wirksamkeit und Effektivität: zwei unterschiedliche Fragen

Wirksamkeit ist, wie sehr der Impfstoff unter kontrollierten Bedingungen schützt: Teilnehmende nach festgelegten Kriterien ausgewählt, Losentscheid zwischen Impfstoff und Placebo, Schema im richtigen Abstand angewendet, aktive Überwachung und laborbestätigte Fälle. Effektivität ist, wie sehr er im Routinegebrauch schützt, mit Menschen aller Altersgruppen und mit allen Krankheiten, Verzögerungen im Schema, realem Transport und realer Lagerung und Viren, die sich mit der Zeit verändern (WHO, 2021).

Die Grundrechnung ist in beiden Fällen dieselbe. Der Schutz ist eins minus das relative Risiko: Wenn Geimpfte mit einem Fünftel des Risikos der Ungeimpften erkranken, hat der Impfstoff 4 von 5 Erkrankungen verhindert, die sonst eingetreten wären. Was sich ändert, ist, wie jedes Design dieses relative Risiko schätzt und welche Verzerrungen in die Schätzung eingehen. Beide Designs nutzen diese Logik: die Studie vergleicht Angriffsraten zwischen den zugelosten Gruppen (Orenstein, 1985), und die Registerkohorte schätzt die Effektivität als eins minus das Risikoverhältnis (Dagan, 2021).

Direkter Effekt, indirekter Effekt und Wirkung des Programms

Ein Impfstoff wirkt auf mehr als einer Ebene. Der direkte Effekt ist der Schutz der Geimpften im Vergleich zu den Ungeimpften. Der indirekte Effekt ist der Schutz derer, die ohne Impfung blieben, weil die Zirkulation des Erregers ringsum gesunken ist. Der Gesamteffekt eines Programms summiert beide, und Zeitreihenstudien, oft als "ökologisch" abgetan, sind das einzige Beobachtungsdesign, das ihn messen kann (Lipsitch, 2016).

Die WHO trennt deshalb Effektivitätsstudien von Impact-Studien, die die Krankheitslast in der Bevölkerung nach der Einführung des Impfstoffs betrachten (WHO, 2021). Wer liest, muss wissen, ob die Zahl von der geimpften Person oder von der gesamten Bevölkerung spricht.

Wie die klinische Studie die Wirksamkeit misst

Die randomisierte Studie ist der Standard, um einen Impfstoff zu erfassen. Die WHO fasst in einem Leitfaden zusammen, was die Zulassungsbehörden von der klinischen Bewertung von Impfstoffen erwarten, mit Kapiteln zu Immunogenität, Wirksamkeit und Sicherheit und mit der Vorgabe, dass die Fälle einer im Protokoll festgelegten Definition entsprechen müssen (WHO, 2017). Die Zulosung gleicht im Mittel alles aus, was das Risiko beeinflussen kann, auch das, was niemand gemessen hat. Deshalb ist der Vergleich fair, wie wir in randomisierten Studien besprochen haben.

Beim Lesen des Methodenteils einer Impfstoffstudie zählen vier Definitionen am meisten. Die erste ist der primäre Endpunkt, der eine Infektion, eine symptomatische Erkrankung, eine Krankenhauseinweisung oder den Tod umfassen kann, und jede Wahl ergibt eine andere Zahl. Die zweite ist die Bestätigung des Falls, mit Symptomen und Labortest, um zu vermeiden, dass andere Krankheiten mitgezählt werden. Die dritte ist das Zählfenster, also ab wie vielen Tagen nach der letzten Anwendung die Fälle in die Analyse eingehen. Die vierte ist die Population der Analyse: alle Zugelosten oder nur diejenigen, die das Schema gemäß Protokoll abgeschlossen haben. Olliaro und Mitarbeiter zeigen, dass sich die Studien der ersten Impfstoffe gegen covid-19 genau in diesen Punkten unterschieden, was den Vergleich untereinander erschwert (Olliaro, 2021).

Ein Beispiel: die Studie zum RNA-Impfstoff gegen covid-19

In der Studie, die zur Zulassung des ersten mRNA-Impfstoffs führte, wurden 43.548 Teilnehmer per Zulosung dem Impfstoff oder einem Placebo zugeteilt. Ab 7 Tagen nach der zweiten Anwendung wurde covid-19 bei 8 Geimpften und bei 162 Teilnehmern der Placebogruppe bestätigt, eine geschätzte Wirksamkeit von 95 von 100, mit einem Glaubwürdigkeitsintervall von 90,3 bis 97,6 (Polack, 2020). Von den 10 schweren Verläufen nach der ersten Anwendung traten 9 in der Placebogruppe auf (Polack, 2020).

Derselbe Artikel zeigt die Grenzen des Designs. Der Median der Sicherheitsnachbeobachtung betrug 2 Monate (Polack, 2020). Die WHO erinnert daran, dass die meisten dieser Studien die symptomatische covid-19 als primären Endpunkt verwendeten, dass viele Teilnehmer der Placebogruppe den Impfstoff vor dem Ende der Studie erhalten würden und dass Fragen wie der Schutz vor schwerer Erkrankung und Tod sowie die Dauer des Schutzes den Wirksamkeitsstudien unter Alltagsbedingungen vorbehalten blieben (WHO, 2021). Seltene unerwünschte Ereignisse erfordern andere Designs, wie die selbstkontrollierte Fallserie.

Was die Wirksamkeit noch offen lässt

Die Studie misst den direkten Effekt bei den Teilnehmern unter kontrollierten Bedingungen. Die WHO listet auf, was nur die Bewertung nach der Einführung beantwortet: die Leistung mit echter Kühlkette, mit verspäteten oder unvollständigen Schemata, in der Allgemeinbevölkerung einschließlich der von den Studien ausgeschlossenen Gruppen und gegenüber verschiedenen Varianten (WHO, 2021).

Von der Studie zur realen Welt: die Wirksamkeit unter Alltagsbedingungen

Im Alltag lost niemand aus, wer geimpft wird. Studien zur Wirksamkeit unter Alltagsbedingungen vergleichen Geimpfte und Nichtgeimpfte, die durch Wahl, Zugang oder Indikation in diesen Zustand gelangt sind, und jeder Unterschied zwischen den Gruppen, der das Risiko beeinflusst, verfälscht die Schätzung. Die kritische Lektüre von Beobachtungsstudien gilt hier in vollem Umfang.

Ein Beispiel einer gepaarten Kohorte

Kurz nach Beginn der Impfkampagne gegen covid-19 in Israel nutzte eine Studie die Register einer großen Gesundheitsorganisation und paarte jeden Geimpften mit einem Nichtgeimpften mit ähnlichen Merkmalen, wodurch zwei Gruppen von 596.618 Personen entstanden. Ab 7 Tagen nach der zweiten Anwendung betrug die geschätzte Wirksamkeit unter Alltagsbedingungen 92 von 100 gegen dokumentierte Infektion, 94 gegen symptomatische Erkrankung, 87 gegen Krankenhauseinweisung und 92 gegen schwere Erkrankung (Dagan, 2021). Die Autoren schlossen, dass das Ergebnis mit dem der Studie vereinbar war (Dagan, 2021).

Die Autoren erklärten, die Studie so gestaltet zu haben, dass sie eine Zielstudie nachahmt (Dagan, 2021). Hernán und Robins schlagen genau das vor: das Protokoll der Studie zu schreiben, die man durchführen möchte, mit Eignungskriterien, verglichenen Strategien, Form der Zuteilung, Nachbeobachtungszeitraum, Endpunkt, kausalem Kontrast und Analysestrategie, und dann die Daten zu nutzen, um sie nachzuahmen (Hernán und Robins, 2016). Der Wahl des Zeitpunkts null der Nachbeobachtung gilt besondere Aufmerksamkeit, weil Fehler an dieser Stelle häufige Verzerrungen erzeugen (Hernán und Robins, 2016).

Die Verzerrung durch den gesunden Geimpften

Wer sich um die Impfung bemüht, kümmert sich meist besser um seine Gesundheit, hat leichter Zugang zu Leistungen und ist im Alter weniger gebrechlich. Dadurch wirkt die geimpfte Gruppe vor Ausgängen geschützt, die die Impfung gar nicht verhindern könnte, der sogenannte Bias des gesunden Geimpften (WHO, 2017). Der Effekt der Influenza-Impfung auf die Sterblichkeit sollte nur während der Saison auftreten; jeder Vorteil der Geimpften in den Monaten davor weist auf einen Bias hin (Lipsitch, 2016).

Eine Studie mit älteren Menschen prüfte diese Idee, indem sie die Sterblichkeit vor, während und nach der Saison trennte. Die größte Reduktion zeigte sich gerade vor der Virusverbreitung, und die üblichen statistischen Anpassungen für den Gesundheitszustand verstärkten die Überschätzung sogar (Lipsitch, 2016). Lipsitch und Mitarbeiter nennen dieses Vorgehen Negativkontrolle: den Zusammenhang der Impfung mit etwas messen, das sie nicht beeinflussen kann, oder in einem Zeitraum, in dem sie nicht wirken kann (Lipsitch, 2016).

Neben dem gesunden Geimpften nennt die WHO weitere wichtige Verzerrungen in Beobachtungsstudien. Eine ist die Verwechslung durch die Inanspruchnahme von Versorgung und durch das Expositionsrisiko. Eine andere ist die falsche Einstufung des Ausgangs durch Diagnosefehler. Frühere Infektionen und falsche Schlüsse auf einen Rückgang des Schutzes vervollständigen die Liste (WHO, 2021). Die Logik der Negativkontrolle ähnelt der des Vergleichs zwischen beobachtet und erwartet in der Pharmakovigilanz.

Das Test-negative-Design

Das Test-negative-Design wird zunehmend genutzt, um die jährliche Wirksamkeit der Influenza-Impfung zu schätzen (WHO, 2017), und die WHO empfiehlt es als die effizienteste und praktikabelste Methode zur Bewertung von Impfstoffen gegen COVID-19 in Ländern mit niedrigem und mittlerem Einkommen (WHO, 2021). Die Idee ist einfach: In die Studie kommen alle Personen, die mit einem akuten respiratorischen Krankheitsbild Versorgung suchen, und alle werden laboratorisch getestet.

Wer positiv testet, ist Fall; wer negativ testet, ist Kontrolle. Die Wirksamkeit ist eins minus dem Verhältnis zwischen der Chance, in den Fällen geimpft zu sein, und der Chance, in den Kontrollen geimpft zu sein (WHO, 2017). Da Fälle und Kontrollen dieselbe Einrichtung wegen derselben Art von Symptomen aufgesucht haben, stammen sie meist aus denselben Gemeinden, und der Verhaltensunterschied zwischen denen, die Versorgung suchen, und denen, die sie meiden, wiegt weniger (WHO, 2017; Sullivan, 2016).

Ein hypothetisches Zahlenbeispiel

Stellen Sie sich 1.000 Erwachsene vor, die in einer Saison mit grippalem Syndrom behandelt werden. Davon testen 200 positiv auf Influenza, und 40 dieser Personen waren geimpft, also 1 von 5. Von den 800 negativen waren 320 geimpft, also 2 von 5. Die Chance auf Impfung beträgt bei den Fällen 40 zu 160, ein Viertel; bei den Kontrollen 320 zu 480, zwei Drittel. Das Verhältnis der beiden ist 0,375, und die geschätzte Wirksamkeit liegt nahe bei 62 von 100, nach der Formel des WHO-Leitfadens (WHO, 2017).

Die Annahmen, auf denen das Design beruht

Der Vorteil hat seinen Preis an Annahmen. Damit die Schätzung gültig ist, muss man akzeptieren (WHO, 2017; Lewnard, 2018):

• dass die Influenza-Impfung nur gegen Influenza schützt und die anderen Ursachen des respiratorischen Krankheitsbilds, aus denen die Kontrollen hervorgehen, nicht verändert;
• dass die Studie auf den Zeitraum der Virusverbreitung begrenzt ist und die Kalenderzeit als möglicher Störfaktor behandelt wird;
• dass die Einschluss- und Testkriterien streng und für alle gleich sind;
• dass die Entscheidung für die Impfung nicht mit der Exposition oder der Empfänglichkeit zusammenhängt.

Lewnard und Mitarbeiter zeigten, dass die Odds Ratio den direkten Effekt der Impfung nur unter zwei Bedingungen wiedergibt: Impfentscheidungen ohne Bezug zu Exposition oder Empfänglichkeit und ein Schutz vom Typ "alles oder nichts"; außerhalb davon ist die Schätzung verzerrt, und das Design kann die Inanspruchnahme von Versorgung nicht mehr korrigieren, wenn die Einschluss- und Testkriterien zu locker sind (Lewnard, 2018). Die WHO ergänzt, dass außerhalb der Saison eingeschlossene Kontrollen aus der Analyse ausgeschlossen werden müssen (WHO, 2017).

Der Test zählt

Da alles davon abhängt, Fälle und Kontrollen gut zu klassifizieren, zählt auch die Qualität des Tests. Der Leitfaden der WHO zeigt, dass bei nahezu perfekter Spezifität, wie bei der PCR, selbst eine Sensitivität von 70 von 100 einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Schätzung hat (WHO, 2017). Die Spezifität wiegt schwerer: ein falsch positiver Befund bringt eine Kontrolle in die Fallgruppe. Das Nachdenken über die Prätestwahrscheinlichkeit hilft zu verstehen, warum derselbe Test in der Hochsaison mehr bringt als in Monaten mit geringer Zirkulation.

Der Leitfaden mahnt auch bei schweren Endpunkten zur Vorsicht. In Krankenhäusern erhöhen chronische Herz- und Lungenerkrankungen gleichzeitig die Chance auf Impfung und auf Krankenhausaufnahme wegen respiratorischer Symptome, und zu weite Einschlusskriterien füllen die Kontrollgruppe mit Patienten, deren Erkrankungen sich verschlimmern (WHO, 2017).

Weitere Felddesigns: Screening und Ausbruch

Vor den großen Datenbanken mussten die Überwachungsteams schon schnell wissen, ob eine Impfung wirkt. Ein 1985 im Bulletin der WHO veröffentlichter Artikel ordnete die verfügbaren Feldmethoden: Screening, Ausbruchsuntersuchung, Sekundärattackenrate in Haushalten, Bewertung der Impfquote und Fall-Kontroll-Studie (Orenstein, 1985).

Die Screening-Methode

Die Screening-Methode verlangt nur zwei Zahlen: den Anteil der Fälle, die geimpft waren, und die Impfquote in der Bevölkerung, aus der die Fälle stammten (Orenstein, 1985). Die Wirksamkeit ist die Differenz zwischen der Impfquote und dem Anteil der Geimpften unter den Fällen, geteilt durch die Impfquote multipliziert mit dem Anteil der Ungeimpften unter den Fällen (Orenstein, 1985).

Ein hypothetisches Beispiel zeigt die Logik. Wenn 9 von 10 Kindern einer Region gegen Masern geimpft sind und die Hälfte der Fälle bei Geimpften auftritt, ergibt die Rechnung eine Wirksamkeit von nahezu 89 von 100 (Orenstein, 1985). Die Zahl überrascht, wer nur den Anteil der Fälle bei Geimpften betrachtet: bei hoher Impfquote bleiben selbst bei einer sehr guten Impfung viele Fälle unter den Geimpften, weil fast alle geimpft sind. Die Basisrate ist das fehlende Teil in dieser intuitiven Lesart.

Die Methode ist schnell, aber grob. Orenstein und Mitarbeiter warnen, dass sie auf die Notwendigkeit einer sorgfältigeren Bewertung hinweist und nicht für genaue Schätzungen taugt, und dass die Wirksamkeit überschätzt werden kann, wenn die Impfquote überschätzt wird, vor allem über 8 von 10 (Orenstein, 1985). Der Leitfaden der WHO ergänzt, dass die Methode vollständig von korrekten Daten zur Impfquote in der Bevölkerung abhängt, aus der die Fälle stammten, und dass die Anpassung für Störfaktoren getrennte Impfquoten nach Untergruppe erfordert (WHO, 2017).

Ausbruchsuntersuchung

Bei einem Ausbruch zählt das Team Fälle unter Geimpften und Ungeimpften einer klar definierten Bevölkerung, etwa einer Schule, und vergleicht die Attackenraten. Orenstein und Mitarbeiter halten den Ausbruch in einer definierten Umgebung, wie Dorf, Stadt oder Schule, für die wahrscheinlich beste Situation, um den Schutz zu messen, sofern die Attackenrate hoch und die Impfregister gut sind (Orenstein, 1985). Impfquote und Impfstatus stammen aus Impfbüchern und Registern, und ein fehlerhaftes Register verzerrt alles, was danach kommt.

Relative Reduktion, absolute Reduktion und NNI

Wirksamkeit und Effektivität sind relative Risikoreduktionen. Sie sagen, welchen Anteil der erwarteten Fälle die Impfung verhindert hat, aber nicht, wie viele Fälle das sind. Dafür muss man das Basisrisiko kennen, dieselbe Überlegung von relativem Effekt und absolutem Effekt, die für jede Behandlung gilt.

Die Anzahl der zu impfenden Personen ist der Kehrwert der absoluten Reduktion: wie viele Menschen geimpft werden müssen, um im untersuchten Zeitraum einen weiteren Fall zu verhindern (Olliaro, 2021).

Die Covid-19-Studien in absoluten Zahlen

Olliaro und Mitarbeiter haben die Studien der ersten Impfstoffe gegen Covid-19 neu berechnet. In der Studie des RNA-Impfstoffs lag das Risiko für Covid-19 in der Placebogruppe bei etwa 0,9 von 100 Teilnehmenden im Studienzeitraum, und die NNI lag bei 119 (Olliaro, 2021). In anderen Studien lagen die NNI zwischen 78 und 108, mit relativen Reduktionen zwischen 67 und 95 von 100 (Olliaro, 2021).

Derselbe Artikel zeigt, wie die NNV vom Szenario abhängt. Bei einer der Impfstoffe blieb die relative Reduktion zwischen 66 und 67 pro 100 stabil, aber die Attack Rate stieg von 1,8 auf 2,4 pro 100, und die NNV fiel von 84 auf 64 (Olliaro, 2021). Der Impfstoff war derselbe; was sich änderte, war das Risiko ringsum. Der Artikel rechnet dasselbe für die israelische Kohorte: relative Reduktion von 94 pro 100, fast wie in der Studie, aber NNV von 217 gegenüber 119 in der Studie (Olliaro, 2021).

Warum sich die NNV einer Studie nicht übertragen lässt

Die NNV gilt für die Nachbeobachtungszeit, die Population und die Zirkulation der Studie. Eine Studie über wenige Monate, durchgeführt in einer Phase mäßiger Übertragung, ergibt eine hohe NNV, die nichts über ein ganzes Pandemiejahr oder über ältere Menschen mit viel höherem Risiko aussagt. Olliaro und Mitarbeiter plädieren dafür, beide Maße zu berichten, das relative und das absolute, um verzerrte Lesarten in jede Richtung zu vermeiden (Olliaro, 2021). Die Gremien, die Impfstoffe empfehlen, schlagen diese Brücke, indem sie die Evidenz anhand des Rahmens von Evidenz zu Entscheidung abwägen.

In der Praxis: ein Leitfaden zum Lesen einer Impfstoffstudie

Jedes Design hat eine Frage, eine Stärke und eine typische Schwäche. Die Tabelle fasst zusammen, was die Quellen beschreiben.

Design	Was es schätzt	Hauptstärke	Typische Schwäche	Quelle
Randomisierte Studie	Direkte Wirksamkeit	Die Randomisierung gleicht gemessene und nicht gemessene Faktoren aus	Kurze Nachbeobachtung, wenige schwere Fälle	Polack, 2020
Kohorte mit Registern	Direkte Effektivität	Große Zahl von Personen und schweren Endpunkten	Bias des gesunden Geimpften	Dagan, 2021
Test-negativ	Direkte Effektivität	Verringert die Verwechslung durch die Inanspruchnahme von Versorgung	Annahmen, die schwer zu prüfen sind	WHO, 2017
Screening-Methode	Ungefähre Effektivität	Schnelligkeit, wenige Daten	Empfindlich gegenüber Fehlern bei der Abdeckung	Orenstein, 1985
Zeitreihen des Programms	Gesamteffekt	Misst direkte und indirekte Effekte zusammen	Trends, die nichts mit dem Impfstoff zu tun haben	Lipsitch, 2016
Emulation einer Zielstudie	Effekt von Strategien	Macht Zeitpunkt null und Kriterien explizit	Hängt von der Qualität der Register ab	Hernán und Robins, 2016

Fragen, die man jeder Studie stellen sollte

Angesichts einer Schutzzahl helfen diese Fragen zu entscheiden, wie sehr man ihr trauen kann:

1. Welcher Effekt wird geschätzt: direkt, indirekt oder der des Programms?
2. Welcher Endpunkt, und wie wurde der Fall bestätigt?
3. Ab wann wurden die Fälle nach der Anwendung gezählt?
4. Wie gelangten die Gruppen in den Impfstatus, und was wurde gegen den Bias des gesunden Geimpften getan?
5. Gab es eine Negativkontrolle, etwa einen Zeitraum ohne Zirkulation des Erregers?
6. Wie hoch ist das Basisrisiko, und wie hoch sind die absolute Reduktion und die NNV?
7. Stimmen die Ergebnisse verschiedener Designs überein?

Übereinstimmung zwischen verschiedenen Designs ist eines der stärksten Zeichen. Wenn die Studie und die Registerkohorte zu ähnlichen Schätzungen kommen, wie bei covid-19 (Dagan, 2021), wird es unwahrscheinlicher, dass ein Bias eines der Designs das Ergebnis erklärt. Die Liste der Studiendesigns und ihrer Schwächen ergänzt diesen Leitfaden.

Von der Evidenz zur Empfehlung

Die WHO-Leitfäden für Effektivitätsstudien von Influenza- und covid-19-Impfstoffen enthalten standardisierte Protokolle, damit verschiedene Länder dasselbe auf dieselbe Weise messen und die Ergebnisse zusammengeführt werden können (WHO, 2017; WHO, 2021). Diese Schätzungen fließen in die WHO-Sachverständigengruppe für Immunisierung, SAGE, und danach in die nationalen Gremien ein, wie wir in das SAGE und die globalen Empfehlungen der WHO erklärt haben. Erwartete Nutzen und Schäden abzuwägen ist dieselbe Übung wie bei der klinischen Entscheidungsfindung, jetzt im Maßstab einer Population.

Wie NEXO hilft, dieses Denken zu trainieren

Bei NEXO ist der Fall des Tages fiktiv, mit realer klinischer Präsentation und bis zu sechs fortschreitenden Hinweisen, und Sie stellen die Diagnose, indem Sie den Code in der ICD-10 suchen. Die Wahrscheinlichkeit einer impfpräventablen Krankheit nach Impfgeschichte, Alter und Jahreszeit abzuwägen, ist die Art des Denkens, die die Hinweise trainieren. Zu wissen, wie der ICD-10-Code aufgebaut ist, beschleunigt die Suche.

Die Grenzen der Nutzung des Spiels sind auf der Seite Wirtschaft von NEXO beschrieben. Wenn Sie die Lehre des klinischen Denkens erforschen, erklärt die Seite für Researcher, wie Sie Kontakt aufnehmen. Fachleute, die Fälle schreiben oder prüfen, finden Informationen auf der Seite Curator, und wer Gesundheitsinhalte produziert, kann die Seite Creators kennenlernen.

Häufige Fragen

Was ist der Unterschied zwischen Wirksamkeit und Effektivität?

Wirksamkeit ist der in einer randomisierten Studie unter kontrollierten Bedingungen gemessene Schutz. Effektivität ist der im Routinebetrieb beobachtete Schutz, geschätzt durch Beobachtungsstudien (WHO, 2021).

Wenn viele Fälle bei Geimpften auftreten, hat die Impfung dann versagt?

Das hängt von der Impfquote ab. Sind 9 von 10 Personen geimpft, entspricht die Hälfte der Fälle unter Geimpften noch einer Effektivität von nahezu 89 von 100, nach der Screening-Methode (Orenstein, 1985).

Was ist das Test-negativ-Design?

Eine Studie, in der alle Personen, die mit einem bestimmten Krankheitsbild behandelt werden, den Test machen; die Positiven sind Fälle und die Negativen Kontrollen. Die Effektivität ergibt sich aus dem Vergleich der Impfung zwischen den beiden Gruppen (WHO, 2017).

Warum überschätzen Beobachtungsstudien den Schutz manchmal?

Wegen des Bias des gesunden Geimpften: Wer sich impfen lässt, hat meist ein geringeres Ausgangsrisiko. Bei älteren Menschen schien die Influenza-Impfung die Sterblichkeit sogar schon vor der Saison zu senken (Lipsitch, 2016).

Bedeutet eine Wirksamkeit von 95 von 100, dass 5 von 100 Geimpften erkranken?

Es bedeutet, dass die Geimpften etwa ein Zwanzigstel des Risikos der Placebogruppe hatten. Welcher Anteil der Geimpften erkrankt, hängt von der Zirkulation und der Nachbeobachtungszeit ab (Polack, 2020; Olliaro, 2021).

Was ist die NNV?

Das ist die Zahl der Personen, die geimpft werden müssen, um im untersuchten Zeitraum einen Fall zu verhindern, also der Kehrwert der absoluten Risikoreduktion (Olliaro, 2021).

Take-home messages

• Wirksamkeit stammt aus der randomisierten Studie; Effektivität aus dem Routinebetrieb. Beide sind eins minus das relative Risiko.
• Sagen Sie immer, welchen Effekt die Studie schätzt: direkt, indirekt oder den des Programms.
• Der Bias des gesunden Geimpften kann einen Schutz erzeugen, wo er unmöglich ist; negative Kontrollen helfen, ihn zu erkennen.
• Das Test-negativ-Design verringert die Verzerrung durch die Inanspruchnahme von Versorgung, hängt aber von Annahmen und strengen Kriterien ab.
• Bei hoher Impfquote sind viele Fälle unter Geimpften auch bei einer sehr guten Impfung zu erwarten.
• Eine relative Reduktion ohne Ausgangsrisiko ist nur die halbe Information: Fragen Sie nach der absoluten Reduktion und der NNV.

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Referenzen

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2. World Health Organization. Evaluation of influenza vaccine effectiveness: a guide to the design and interpretation of observational studies. Geneva: WHO; 2017. Seite der WHO.
3. World Health Organization. Guidelines on clinical evaluation of vaccines: regulatory expectations. WHO Technical Report Series 1004, Annex 9. Geneva: WHO; 2017. Seite der WHO.
4. Orenstein WA, Bernier RH, Dondero TJ, Hinman AR, et al. Field evaluation of vaccine efficacy. Bull World Health Organ. 1985;63(6):1055-1068. PMID 3879673. PMC2536484.
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7. Hernán MA, Robins JM. Using Big Data to Emulate a Target Trial When a Randomized Trial Is Not Available. Am J Epidemiol. 2016;183(8):758-764. PMID 26994063. DOI 10.1093/aje/kwv254.
8. Lipsitch M, Jha A, Simonsen L. Observational studies and the difficult quest for causality: lessons from vaccine effectiveness and impact studies. Int J Epidemiol. 2016;45(6):2060-2074. PMID 27453361. DOI 10.1093/ije/dyw124.
9. Sullivan SG, Tchetgen Tchetgen EJ, Cowling BJ. Theoretical Basis of the Test-Negative Study Design for Assessment of Influenza Vaccine Effectiveness. Am J Epidemiol. 2016;184(5):345-353. PMID 27587721. DOI 10.1093/aje/kww064.
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11. Olliaro P, Torreele E, Vaillant M. COVID-19 vaccine efficacy and effectiveness – the elephant (not) in the room. Lancet Microbe. 2021;2(7):e279-e280. PMID 33899038. DOI 10.1016/S2666-5247(21)00069-0.