Melanoma estádio III: benefício absoluto da adjuvância

Um engenheiro de 52 anos retirou um melanoma da coxa com 2,4 mm de espessura e ulceração. A biópsia do linfonodo sentinela da virilha mostrou uma micrometástase de 1,5 mm, e os exames de imagem não mostraram doença à distância. A pesquisa de mutação mostrou BRAF V600E. Ele está bem, sem sintomas, e pergunta se precisa mesmo de um ano de remédio depois de já ter tirado tudo, e qual remédio seria melhor. A cena é fictícia e foi escrita para ensino.

O NEXO é um jogo diário de diagnóstico médico: um caso clínico por dia, até seis pistas progressivas e feedback por proximidade na CID-10 em cinco níveis.

Este texto usa o quadro como cenário de raciocínio clínico para estudantes e profissionais de saúde. A pergunta vem da lista do Dr. Alexei para a série de oncologia: como o estadiamento define o risco no melanoma estádio III ressecado e qual é o benefício absoluto do tratamento adjuvante? Os estudos de referência são o KEYNOTE-054 com pembrolizumabe, o CheckMate 238 com nivolumabe e o COMBI-AD com dabrafenibe e trametinibe. O texto não substitui a diretriz do seu país nem o protocolo do seu serviço. Se você joga o caso do dia no NEXO, vai reconhecer o desafio: traduzir razões de risco em números que o paciente entende.

Principais pontos

• O tratamento adjuvante no melanoma estádio III reduz o risco de recidiva, e o tamanho do ganho absoluto depende do risco inicial.
• No KEYNOTE-054, a sobrevida livre de recidiva em 3 anos foi de 63,7 em cada 100 com pembrolizumabe e de 44,1 em cada 100 com placebo.
• No COMBI-AD, para tumores com BRAF V600, a sobrevida livre de recidiva em 4 anos foi de 54 em cada 100 com dabrafenibe e trametinibe e de 38 em cada 100 com placebo.
• O CheckMate 238 comparou nivolumabe com ipilimumabe, não com placebo.
• Um registro sueco não encontrou ganho de sobrevida global depois da introdução da adjuvância.
• Efeitos adversos imunes crônicos são frequentes e precisam entrar na conversa.

Por que este é um cenário de raciocínio

O engenheiro do cenário não tem doença visível. Todo o tratamento adjuvante é feito para reduzir a chance de uma recidiva que talvez nunca aconteça. Por isso, a decisão depende de duas estimativas: o risco de recidiva sem tratamento e quanto o tratamento reduz esse risco. Os dois números precisam vir de estudos, não de impressão.

Ele também tem duas opções de classe diferente, porque o tumor tem mutação de BRAF: imunoterapia com anticorpo contra PD-1 ou terapia alvo com inibidores de BRAF e MEK. Cada uma tem efeitos adversos e calendário próprios. O post sobre melanoma e o trabalho conjunto de dermatologia, cirurgia e oncologia mostra como a equipe se organiza.

O erro que o cenário quer evitar

O erro mais comum é apresentar a redução relativa do risco como se fosse o benefício do paciente. Uma razão de riscos de 0,56 soa como metade do risco, mas o que importa é quantas pessoas em cada 100 deixam de ter recidiva. O erro oposto é dizer que a adjuvância não vale nada porque não há ganho comprovado de sobrevida global em todos os estudos.

Estadiamento e risco

O estádio III inclui os melanomas com metástase em linfonodos regionais ou metástases em trânsito. O risco dentro do estádio III varia muito, conforme a espessura e a ulceração do tumor primário e o número e o tamanho das metástases nos linfonodos. Os estudos de adjuvância usaram a sétima edição do estadiamento do American Joint Committee on Cancer, mas a oitava edição reclassificou parte dos pacientes.

O que a oitava edição muda na leitura dos estudos

No KEYNOTE-054, o efeito do pembrolizumabe na sobrevida livre de recidiva foi semelhante nos subgrupos definidos pela sétima e pela oitava edição (Eggermont e colaboradores, 2020). No COMBI-AD, a sobrevida livre de recidiva também foi analisada por subgrupos das duas edições, e o benefício foi semelhante independente do estádio, da carga nodal e da ulceração (Hauschild e colaboradores, 2018). Uma análise de mundo real com nivolumabe adjuvante usou a oitava edição para comparar pacientes do CheckMate 238 com pacientes tratados fora do estudo (Moser e colaboradores, 2024).

O papel do linfonodo sentinela

O estadiamento depende da biópsia do linfonodo sentinela. Um estudo holandês mostrou que a proporção de pacientes estadiados com essa biópsia passou de 40 para 65 em cada 100 no período avaliado, mas ficou menor em idosos e em tumores de cabeça e pescoço (Deckers e colaboradores, 2020). Sem a biópsia, o paciente pode ser estadiado abaixo do risco verdadeiro e ficar sem a discussão de adjuvância.

Para organizar o estadiamento antes de falar em tratamento, vale conferir:

• Espessura de Breslow e presença de ulceração no tumor primário.
• Número de linfonodos comprometidos e tamanho da maior metástase.
• Presença de metástases em trânsito ou satélites.
• Exames de imagem para afastar doença à distância.
• Pesquisa de mutação de BRAF no tecido tumoral.

KEYNOTE-054: pembrolizumabe contra placebo

O KEYNOTE-054 incluiu 1.019 pacientes com melanoma cutâneo estádio IIIA com metástase nodal maior que 1 mm, IIIB ou IIIC sem metástase em trânsito, depois de linfadenectomia completa (Eggermont e colaboradores, 2020). Eles receberam pembrolizumabe na dose fixa de 200 mg ou placebo a cada 3 semanas, num total de 18 doses por cerca de 1 ano (Eggermont e colaboradores, 2020).

Os resultados em 3 anos

Com seguimento mediano de 3,05 anos, a sobrevida livre de recidiva em 3 anos foi de 63,7 em cada 100 com pembrolizumabe e de 44,1 em cada 100 com placebo, com razão de riscos de 0,56 (Eggermont e colaboradores, 2020). Em termos absolutos, cerca de 20 pessoas em cada 100 a mais estavam sem recidiva em 3 anos (Eggermont e colaboradores, 2020). O efeito foi semelhante com e sem mutação de BRAF V600 e no subgrupo com PD-L1 positivo (Eggermont e colaboradores, 2020).

Estudo	Comparação	Sobrevida livre de recidiva	Razão de riscos
KEYNOTE-054	Pembrolizumabe contra placebo	63,7 contra 44,1 em cada 100 em 3 anos	0,56
CheckMate 238	Nivolumabe contra ipilimumabe	50 contra 39 em cada 100 em 5 anos	0,72
COMBI-AD	Dabrafenibe e trametinibe contra placebo	54 contra 38 em cada 100 em 4 anos	0,49

Fonte dos números da tabela: Eggermont e colaboradores, 2020, Larkin e colaboradores, 2023, e Hauschild e colaboradores, 2018 (Eggermont e colaboradores, 2020) (Larkin e colaboradores, 2023) (Hauschild e colaboradores, 2018).

CheckMate 238: nivolumabe contra ipilimumabe

O CheckMate 238 incluiu pacientes com melanoma estádio IIIB, IIIC ou IV ressecado, que receberam nivolumabe 3 mg/kg a cada 2 semanas ou ipilimumabe 10 mg/kg a cada 3 semanas por 4 doses e depois a cada 12 semanas, por 1 ano (Larkin e colaboradores, 2023). Com seguimento mínimo de 62 meses, a sobrevida livre de recidiva em 5 anos foi de 50 em cada 100 com nivolumabe e de 39 em cada 100 com ipilimumabe, com razão de riscos de 0,72 (Larkin e colaboradores, 2023).

Sobrevida global e biomarcadores

A sobrevida global em 5 anos foi de 76 em cada 100 com nivolumabe e de 72 em cada 100 com ipilimumabe (Larkin e colaboradores, 2023). Como o comparador era ativo, essa diferença não mostra o ganho do nivolumabe contra a observação. Carga mutacional, PD-L1, linfócitos CD8 no tumor e outros marcadores se associaram a melhor evolução, mas com valor preditivo limitado na prática (Larkin e colaboradores, 2023). Um estudo do Melanoma Institute Australia mostrou que maior proporção de linfócitos CD39 positivos residentes no tumor previu melhor sobrevida livre de recidiva com anti-PD-1 adjuvante (Attrill e colaboradores, 2022).

Subgrupos pequenos

Numa análise do subgrupo japonês do CheckMate 238, com 28 pacientes, a sobrevida livre de recidiva em 12 e em 18 meses foi de 56 em cada 100 com nivolumabe e de 30 em cada 100 com ipilimumabe, com razão de riscos de 0,66 e intervalo de confiança largo, de 0,19 a 2,24 (Yokota e colaboradores, 2019). Os autores consideraram o resultado coerente com o da população global (Yokota e colaboradores, 2019). Subgrupos tão pequenos servem para confirmar coerência, não para mudar a conduta.

O estudo vale fora do protocolo?

Uma comparação entre 369 pacientes do CheckMate 238 e 452 pacientes tratados com nivolumabe na prática, numa base de dados americana, não encontrou diferença de sobrevida global depois de ajustes, com sobrevida em 2 anos de 84 em cada 100 nos dois grupos (Moser e colaboradores, 2024). O resultado sugere que o benefício observado no estudo se mantém fora dele, ao menos no seguimento disponível (Moser e colaboradores, 2024).

COMBI-AD: terapia alvo para BRAF V600

O COMBI-AD randomizou 870 pacientes com melanoma estádio III ressecado e mutação de BRAF V600 para 12 meses de dabrafenibe 150 mg duas vezes ao dia com trametinibe 2 mg uma vez ao dia ou placebo (Hauschild e colaboradores, 2018). Com seguimento mediano de 44 meses no grupo tratado e de 42 meses no grupo placebo, a sobrevida livre de recidiva em 4 anos foi de 54 em cada 100 contra 38 em cada 100, com razão de riscos de 0,49 (Hauschild e colaboradores, 2018).

Recidiva e taxa de cura estimada

Tiveram recidiva 174 pacientes no grupo tratado, ou 40 em cada 100, e 253 no grupo placebo, ou 59 em cada 100, a maioria à distância (Hauschild e colaboradores, 2018). Um modelo de fração de cura estimou que 54 em cada 100 pacientes tratados e 37 em cada 100 do grupo placebo ficariam sem recidiva a longo prazo (Hauschild e colaboradores, 2018). A sobrevida livre de metástase à distância também favoreceu o tratamento, com razão de riscos de 0,53 (Hauschild e colaboradores, 2018).

O benefício absoluto e a sobrevida global

Os três estudos mostram redução de recidiva. O ganho de sobrevida global é mais difícil de medir, porque os pacientes que recidivam recebem tratamentos eficazes depois. Um estudo de registro sueco comparou 634 pacientes com estádio III diagnosticados antes e 737 diagnosticados depois da introdução da adjuvância (Helgadottir e colaboradores, 2023). A sobrevida global em 2 anos foi de 84,3 contra 86,1 em cada 100, sem diferença estatística, com razão de riscos ajustada de 0,91 (Helgadottir e colaboradores, 2023). Os autores recomendaram avaliar com cuidado as recomendações atuais (Helgadottir e colaboradores, 2023).

O desenho do estudo sueco merece atenção. Os pacientes foram divididos conforme o diagnóstico antes ou a partir de julho de 2018, quando a adjuvância foi introduzida no país, e foram seguidos até o fim de 2021 (Helgadottir e colaboradores, 2023). Os autores apontaram como limitação as diferenças entre os grupos, com melanomas mais espessos e menos estádio IIIA no grupo mais recente, e escreveram que, se existe ganho de sobrevida, ele é provavelmente bem menor do que o ganho na sobrevida livre de recidiva (Helgadottir e colaboradores, 2023). Também não encontraram tendência positiva na sobrevida específica por melanoma nos grupos com maior chance de ter recebido adjuvância, como os mais jovens e os com tumor ulcerado (Helgadottir e colaboradores, 2023). O dado lembra que o ganho na recidiva não se converte de forma automática em ganho de sobrevida na população.

As estimativas de cura

Uma análise de 2025 aplicou modelos de fração de cura aos dados do CheckMate 238 e do EORTC 18071, estudo de ipilimumabe contra placebo (Weber e colaboradores, 2025). A taxa de cura estimada foi de 48,3 em cada 100 com nivolumabe e de 38,2 em cada 100 com ipilimumabe no CheckMate 238, e de 38,0 com ipilimumabe contra 29,2 em cada 100 com placebo no EORTC 18071 (Weber e colaboradores, 2025). Na comparação indireta, a chance de cura foi maior com nivolumabe do que com placebo, com razão de chances de 2,33 (Weber e colaboradores, 2025). Comparações indiretas, porém, têm vieses próprios, e esses números são estimativas de modelo.

Como apresentar ao paciente

Para o engenheiro, uma forma honesta de apresentar os números é:

• Sem tratamento, cerca de 44 em cada 100 pacientes como ele estariam sem recidiva em 3 anos no grupo placebo do KEYNOTE-054.
• Com pembrolizumabe, cerca de 64 em cada 100.
• Com dabrafenibe e trametinibe, no COMBI-AD, 54 contra 38 em cada 100 sem recidiva em 4 anos.
• O ganho de sobrevida global ainda é incerto, e um registro populacional não o encontrou.
• Parte dos pacientes nunca teria recidiva e recebe o tratamento sem precisar dele.

As fontes desses números são os artigos já citados (Eggermont e colaboradores, 2020) (Hauschild e colaboradores, 2018) (Helgadottir e colaboradores, 2023). O post sobre incerteza diagnóstica ajuda a conversar sobre decisões com benefício provável e não garantido.

Efeitos adversos que duram

Numa coorte de 318 pacientes tratados com anti-PD-1 adjuvante, 63,7 em cada 100 tiveram efeitos adversos imunes agudos, e 13,8 em cada 100 tiveram eventos de grau 3 a 5 (Goodman e colaboradores, 2023). Efeitos adversos crônicos, que persistiram pelo menos 3 meses depois do fim do tratamento, ocorreram em 46,2 em cada 100 (Goodman e colaboradores, 2023). No último seguimento, 29,2 em cada 100 da coorte ainda tinham efeitos persistentes, e o mais comum foi o hipotireoidismo (Goodman e colaboradores, 2023).

Efeitos raros e a relação com a eficácia

Reações granulomatosas e sarcoides foram relatadas em 11 de 2.878 pacientes nos estudos E1609 e S1404, a maioria de grau 3, em pulmão, linfonodos do mediastino, pele e olhos (Eljilany e colaboradores, 2023). A relação entre efeitos imunes e eficácia é discutida. Uma carta de 2022 argumentou que, no CheckMate 238, a razão de riscos de 0,62 com efeitos adversos no grupo ipilimumabe não deveria ser lida como ausência de associação (Eggermont e colaboradores, 2022). Um estudo turco de 2025 associou efeitos adversos de pele a melhor sobrevida livre de recidiva (Şahin e colaboradores, 2025).

A lista de efeitos que o paciente deve conhecer antes de começar inclui:

• Hipotireoidismo e outras alterações hormonais, que podem exigir reposição por toda a vida.
• Insuficiência adrenal e hipofisite, raras mas graves.
• Artrite e dores articulares persistentes.
• Reações granulomatosas e sarcoides, raras, em pulmão, linfonodos, pele e olhos.
• Com dabrafenibe e trametinibe, febre, cansaço e náusea, que são os efeitos mais comuns da terapia alvo.

As fontes dessa lista são a coorte de efeitos crônicos, a série de reações granulomatosas e o COMBI-AD (Goodman e colaboradores, 2023) (Eljilany e colaboradores, 2023) (Hauschild e colaboradores, 2018).

Os efeitos da terapia alvo

Na análise primária do COMBI-AD, os efeitos adversos mais comuns com dabrafenibe e trametinibe foram febre, em 63 em cada 100 pacientes, com 5 em cada 100 de grau 3 ou 4, cansaço em 47 em cada 100 e náusea em 40 em cada 100 (Hauschild e colaboradores, 2018). São efeitos diferentes dos da imunoterapia: costumam surgir durante o tratamento e melhoram com a pausa ou o ajuste da dose, enquanto parte dos efeitos imunes pode ficar depois do fim. Para um engenheiro que trabalha em campo, a febre recorrente pode pesar mais do que um risco pequeno de hipotireoidismo, e a preferência dele deve entrar na escolha.

Quando a doença volta

No CheckMate 238, tiveram recidiva 198 de 453 pacientes tratados com nivolumabe e 232 de 453 tratados com ipilimumabe (Weber e colaboradores, 2024). Entre os tratados com nivolumabe, a sobrevida global mediana foi de 19,8 meses quando a recidiva ocorreu cedo e de 42,8 meses quando ocorreu depois de 12 meses (Weber e colaboradores, 2024). Os pacientes com recidiva precoce durante o nivolumabe tiveram melhor sobrevida com esquemas com ipilimumabe ou com terapia alvo do que com nova monoterapia com anti-PD-1 (Weber e colaboradores, 2024).

Os números da recidiva em detalhe

No grupo nivolumabe, 122 recidivas foram precoces e 76 tardias (Weber e colaboradores, 2024). A sobrevida livre de progressão mediana no tratamento seguinte foi de 4,7 meses na recidiva precoce e de 12,4 meses na tardia, e a sobrevida global em 24 meses foi de 37 contra 73 em cada 100 (Weber e colaboradores, 2024). Os pacientes com recidiva tardia responderam melhor a nova monoterapia com anti-PD-1 (Weber e colaboradores, 2024). Esses dados mostram que o momento da recidiva é uma pista prognóstica e orienta o tratamento seguinte.

Esse dado ajuda na escolha inicial. Quem recebe terapia alvo como adjuvância ainda pode receber imunoterapia na recidiva, e quem recebe imunoterapia ainda pode receber terapia alvo se tiver BRAF mutado. Para pacientes com doença nodal volumosa ainda não operada, o post sobre neoadjuvância no melanoma estádio III trata da imunoterapia antes da cirurgia. O post sobre tomada de decisão clínica trata de escolhas que preservam opções futuras.

Como o NEXO ajuda a treinar esse raciocínio

No NEXO, o caso do dia é fictício, com apresentação clínica real e até seis pistas progressivas, e você propõe o diagnóstico buscando o código na CID-10. O melanoma adjuvante é um bom exercício porque a decisão depende de pistas da peça cirúrgica, do linfonodo sentinela e da biologia do tumor. O post sobre diagnóstico diferencial com pistas mostra como treinar com pistas progressivas.

Três exercícios com casos

Mude o BRAF. Diga quais opções sobram se o tumor do engenheiro não tiver mutação de BRAF.

Mude a doença de base. Diga como pesa a escolha se ele tiver doença autoimune ativa em uso de corticoide.

Mude o tempo. Diga o que muda se a recidiva aparecer no oitavo mês de pembrolizumabe.

Os limites de uso do jogo estão na página de economia do NEXO. Se você pesquisa ensino de raciocínio clínico, a página para pesquisadores explica como entrar em contato.

Perguntas frequentes

Qual é a dose de pembrolizumabe no KEYNOTE-054?

200 mg a cada 3 semanas, num total de 18 doses por cerca de 1 ano (Eggermont e colaboradores, 2020). Confira a bula no seu país.

Qual é a dose de dabrafenibe e trametinibe no COMBI-AD?

Dabrafenibe 150 mg duas vezes ao dia com trametinibe 2 mg uma vez ao dia por 12 meses (Hauschild e colaboradores, 2018).

A adjuvância aumenta a sobrevida global?

Reduz a recidiva, mas o ganho de sobrevida global é incerto, e um registro sueco não encontrou diferença (Helgadottir e colaboradores, 2023).

Os efeitos adversos passam depois do tratamento?

Nem sempre. Numa coorte, 46,2 em cada 100 pacientes tiveram efeitos crônicos (Goodman e colaboradores, 2023).

O nivolumabe foi comparado com placebo?

Não. No CheckMate 238 o comparador foi o ipilimumabe (Larkin e colaboradores, 2023).

Checklist final

• Confirmei o estádio com espessura, ulceração e linfonodo sentinela.
• Afastei doença à distância com exames de imagem.
• Pesquisei mutação de BRAF.
• Apresentei o benefício em números absolutos.
• Expliquei que o ganho de sobrevida global é incerto.
• Discuti efeitos adversos agudos e crônicos.
• Combinei o calendário de exames e de seguimento.
• Registrei a preferência do paciente.

Quer praticar o raciocínio com pistas progressivas? Jogue o caso do dia.

Referências

1. Attrill GH, Owen CN, Ahmed T, et al. Higher proportions of CD39+ tumor-resident cytotoxic T cells predict recurrence-free survival in patients with stage III melanoma treated with adjuvant immunotherapy. J Immunother Cancer. 2022. PMID 35688560.
2. Deckers EA, Louwman MW, Kruijff S, et al. Increase of sentinel lymph node melanoma staging in The Netherlands; still room and need for further improvement. Melanoma Manag. 2020. PMID 32399176.
3. Eggermont A, Kicinski M, Suciu S. Association of selected (immune-related) adverse events and outcome in two adjuvant phase III trials, Checkmate-238 and EORTC1325/KEYNOTE-054. J Immunother Cancer. 2022. PMID 35042824.
4. Eggermont AMM, Blank CU, Mandala M, et al. Longer Follow-Up Confirms Recurrence-Free Survival Benefit of Adjuvant Pembrolizumab in High-Risk Stage III Melanoma: Updated Results From the EORTC 1325-MG/KEYNOTE-054 Trial. J Clin Oncol. 2020. PMID 32946353.
5. Eljilany I, Noor A, Paravathaneni M, et al. Granulomatous and Sarcoid-like Immune-Related Adverse Events following CTLA4 and PD1 Blockade Adjuvant Therapy of Melanoma: A Combined Analysis of ECOG-ACRIN E1609 and SWOG S1404 Phase III Trials and a Literature Review. Cancers (Basel). 2023. PMID 37174027.
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7. Hauschild A, Dummer R, Schadendorf D, et al. Longer Follow-Up Confirms Relapse-Free Survival Benefit With Adjuvant Dabrafenib Plus Trametinib in Patients With Resected BRAF V600-Mutant Stage III Melanoma. J Clin Oncol. 2018. PMID 30343620.
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