FLOT perioperatório no câncer gástrico: completar o esquema

Uma mulher de 59 anos tem um adenocarcinoma do corpo gástrico, com espessamento da parede e dois linfonodos suspeitos na tomografia. A laparoscopia de estadiamento não mostra implantes no peritônio. A equipe indica quimioterapia perioperatória com FLOT, mas ela perdeu 9 quilos nos últimos três meses, come pouco e se cansa ao subir uma escada. Depois do segundo ciclo, chega com diarreia e neutropenia, e a oncologista se pergunta se vai conseguir completar os quatro ciclos antes da cirurgia e, mais ainda, os quatro depois dela. A cena é fictícia e foi escrita para ensino.

O NEXO é um jogo diário de diagnóstico médico: um caso clínico por dia, até seis pistas progressivas e feedback por proximidade na CID-10 em cinco níveis.

Este texto usa o quadro como cenário de raciocínio clínico para estudantes e profissionais de saúde. O tema é a quimioterapia perioperatória com FLOT no câncer gástrico e da junção gastroesofágica operável, a partir do estudo FLOT4. A pergunta que o Dr. Alexei propôs junta dois pontos da lista: quem é bom candidato ao FLOT, e como a seleção, a nutrição e o suporte influenciam a chance de terminar o esquema completo? O texto não substitui a diretriz do seu país nem o protocolo do seu serviço. Se você joga o caso do dia no NEXO, vai reconhecer o padrão: um plano excelente no papel pode falhar porque ninguém olhou para quem vai recebê-lo.

Principais pontos

• O FLOT4 mostrou que o FLOT perioperatório prolonga a sobrevida em relação ao esquema com epirrubicina, com mediana de 50 contra 35 meses.
• O esquema tem quatro ciclos antes e quatro depois da cirurgia, a cada 2 semanas.
• Menos da metade dos pacientes do FLOT4 completou todo o tratamento planejado, e a fase pós-operatória é a que mais se perde.
• Sarcopenia e perda de peso no diagnóstico se associam a interrupção precoce e a mais complicações.
• A seleção cuidadosa, o suporte nutricional e o manejo precoce da toxicidade aumentam a chance de completar o plano.
• Os tumores com instabilidade de microssatélites merecem atenção especial antes de decidir a quimioterapia.

Por que este é um cenário de raciocínio

A cirurgia sozinha cura uma parte pequena dos pacientes com câncer gástrico localmente avançado. O estudo MAGIC, publicado em 2006, mostrou que a quimioterapia antes e depois da cirurgia aumentava a sobrevida em 5 anos de 23 para 36 em cada 100 pacientes, como resumem Geerts e colaboradores na introdução de sua análise holandesa (Geerts e colaboradores, 2024). O FLOT4 deu o passo seguinte e trocou o esquema com antraciclina por um esquema com docetaxel e oxaliplatina.

O ganho foi claro, mas veio com um preço. O FLOT é intenso, e o paciente com câncer gástrico costuma chegar desnutrido, às vezes com obstrução parcial ou sangramento. A decisão, portanto, não é só escolher o melhor esquema. É escolher o esquema certo para a pessoa certa e criar as condições para que ela chegue ao fim. Quem olha apenas para a mediana de sobrevida do estudo esquece que esse número foi obtido em pacientes selecionados e acompanhados de perto.

O raciocínio clínico aqui tem três etapas. A primeira é confirmar que o tumor é operável e que o estadiamento está completo, incluindo o peritônio. A segunda é avaliar se o paciente tolera o esquema, olhando para função, nutrição e comorbidades. A terceira é planejar o suporte desde o primeiro dia, e não só quando surge a toxicidade. A série já tratou do estadiamento no post sobre falhas de estadiamento no câncer gástrico e do trabalho da equipe no post sobre nutrição e preparo cirúrgico.

O que torna esse erro fácil de cometer

No consultório, o paciente costuma minimizar a perda de peso e o cansaço, e o médico, ansioso para começar, pode fazer o mesmo. A avaliação nutricional fica para depois, a tomografia não é lida para composição corporal e a primeira consulta com a nutricionista só acontece quando o paciente já perdeu mais peso. Cada um desses atrasos reduz a chance de completar a fase pós-operatória, que é justamente a mais frágil.

O que o FLOT4 testou e mostrou

O FLOT4-AIO foi um estudo alemão de fase 2 e 3 que comparou o FLOT perioperatório com o ECF ou ECX (epirrubicina, cisplatina e fluorouracil ou capecitabina) em pacientes com adenocarcinoma gástrico ou da junção gastroesofágica localmente avançado e operável. Farrokhi e colaboradores relatam que foram randomizados 356 pacientes para FLOT e 360 para ECF ou ECX (Farrokhi e colaboradores, 2022).

A sobrevida global mediana foi de 50 meses com FLOT contra 35 meses com ECF ou ECX, com razão de risco de 0,77, segundo a tabela de estudos de referência da revisão de Irino e colaboradores (Irino e colaboradores, 2021). A sobrevida livre de doença mediana foi de 30 contra 18 meses, e a ressecção completa ocorreu em 85 contra 78 em cada 100 pacientes, conforme Nappo e colaboradores (Nappo e colaboradores, 2023). A taxa de resposta patológica completa foi de 16 em cada 100 pacientes com FLOT contra 6 com ECF ou ECX, de acordo com Sisic e colaboradores (Sisic e colaboradores, 2023).

Uma metanálise em rede de Cai e colaboradores, com 8 estudos e 2.434 pacientes, colocou o FLOT perioperatório como a estratégia com maior probabilidade de benefício em sobrevida em relação à cirurgia isolada, com razão de risco de 0,58 (Cai e colaboradores, 2018). Comparações indiretas como essa têm limites, mas a direção do resultado é coerente com o estudo randomizado.

O que o FLOT4 não respondeu

O estudo foi feito em centros europeus, com cirurgia de alto volume e pacientes em bom estado funcional. Ele não comparou o FLOT com os esquemas adjuvantes usados na Ásia, como S-1 ou capecitabina com oxaliplatina depois da cirurgia, que seguem como padrão em vários países. A revisão de Irino e colaboradores lembra que o FLOT4 mudou a prática na Europa, enquanto o Japão e a Coreia mantiveram a estratégia adjuvante baseada em seus próprios estudos (Irino e colaboradores, 2021).

O esquema e o calendário

O protocolo descrito por Glatz e colaboradores, idêntico ao do FLOT4, usa quatro ciclos de 2 semanas antes e quatro depois da cirurgia, com docetaxel 50 mg/m², ácido folínico 200 mg/m², fluorouracil 2.600 mg/m² em infusão de 24 horas e oxaliplatina 85 mg/m², todos no dia 1 (Glatz e colaboradores, 2020). A cirurgia costuma ocorrer 4 a 6 semanas depois do último ciclo pré-operatório, e a fase pós-operatória começa 4 a 8 semanas depois da operação no mesmo trabalho. Confira a bula e o protocolo do seu serviço antes de prescrever.

• Fase pré-operatória: quatro ciclos, cerca de 8 semanas.
• Intervalo até a cirurgia: cerca de 4 a 6 semanas, com reestadiamento.
• Cirurgia: gastrectomia com linfadenectomia D2 em centro experiente.
• Recuperação: 4 a 8 semanas, com atenção à alimentação depois da gastrectomia.
• Fase pós-operatória: mais quatro ciclos, se as condições permitirem.

O calendário mostra por que o tratamento é longo. Do primeiro ciclo ao último, o paciente passa cerca de 6 meses em tratamento. Qualquer complicação cirúrgica, perda de peso ou infecção pode empurrar ou cancelar a fase final.

Quem é bom candidato

O candidato típico tem adenocarcinoma gástrico ou da junção gastroesofágica localmente avançado, sem metástase a distância, com tumor que pode ser removido. Os registros de vida real costumam usar critérios parecidos com os do estudo: a análise holandesa de Geerts e colaboradores incluiu tumores ressecáveis classificados como cT2 a cT4a, com qualquer status linfonodal e sem metástase (Geerts e colaboradores, 2024). Glatz e colaboradores trataram pacientes com tumores cT3 ou cT4 e ou linfonodo clinicamente comprometido (Glatz e colaboradores, 2020).

O estado funcional pesa tanto quanto o estádio. Pacientes com bom desempenho, função renal e hepática adequadas e sem neuropatia importante toleram melhor o esquema. Idade avançada, comorbidades cardíacas e desnutrição grave não são contraindicações automáticas, mas exigem discussão sobre ajuste de dose ou esquemas com duas drogas.

Antes de começar

• Confirmar o estadiamento com tomografia e, quando indicado, laparoscopia com citologia do lavado peritoneal.
• Pedir instabilidade de microssatélites ou proteínas de reparo na biópsia.
• Avaliar peso, perda recente, ingestão e força muscular.
• Rever função renal, hepática e hemograma.
• Avaliar disfagia, obstrução e sangramento, que podem exigir via alternativa de nutrição.
• Combinar com a cirurgia a data provável da operação.

O peso da instabilidade de microssatélites

Nappo e colaboradores analisaram 265 pacientes tratados com FLOT em centros italianos e encontraram alta instabilidade em cerca de 10 em cada 100 tumores (Nappo e colaboradores, 2023). Esses tumores apareceram mais em mulheres, em pessoas com mais de 70 anos e no antro, e tiveram sobrevida melhor que os estáveis. Os autores lembram que estudos anteriores sugeriram pouco benefício da quimioterapia com fluoropirimidina nesse grupo. Por isso, o resultado do teste deve estar disponível antes de definir a estratégia, e a discussão pode incluir estudos com imunoterapia.

Quando escolher outro caminho

Nem todo paciente com tumor operável deve receber FLOT. Pessoas muito frágeis, com perda funcional importante, insuficiência renal ou cardiopatia grave, podem se beneficiar mais de um esquema com duas drogas ou de cirurgia seguida de tratamento adjuvante ajustado. Os estudos asiáticos com S-1 ou com capecitabina e oxaliplatina depois da gastrectomia oferecem outra referência, citada por Irino e colaboradores. A escolha precisa ser registrada com o motivo, para que a equipe e o paciente entendam o que foi trocado e por quê. Escolher um esquema menos intenso de forma consciente é diferente de desistir do tratamento curativo.

Nutrição e composição corporal

A desnutrição é comum no câncer gástrico e muitas vezes passa despercebida no paciente com sobrepeso. A tomografia de estadiamento permite medir a massa muscular na altura da terceira vértebra lombar, sem exame extra. Rinninella e colaboradores estudaram pacientes antes e depois do FLOT pré-operatório e encontraram sarcopenia em cerca de 73 em cada 100 no diagnóstico (Rinninella e colaboradores, 2021). Durante a quimioterapia, o índice de massa corporal, o índice de músculo esquelético e a gordura visceral caíram de forma significativa no mesmo grupo.

A massa muscular não é só um número. Koch e colaboradores mostraram que pacientes sarcopênicos tratados com quimioterapia perioperatória e cirurgia interromperam a quimioterapia mais cedo (50 contra cerca de 23 em cada 100) e tiveram mais complicações graves depois da operação (cerca de 43 contra 17 em cada 100) (Koch e colaboradores, 2019). A sobrevida também foi menor nesse grupo.

Huemer e colaboradores, em um centro austríaco, encontraram queda significativa do índice de músculo esquelético durante o FLOT pré-operatório e associação entre sarcopenia antes do tratamento e pior sobrevida livre de progressão, com razão de risco de 5,08 (Huemer e colaboradores, 2023). O número de pacientes foi pequeno, e o intervalo de confiança é largo, mas a direção se repete entre os estudos.

O que fazer com essa informação

O primeiro passo é medir. Peso atual, perda nos últimos meses, ingestão e massa muscular devem constar no prontuário antes do primeiro ciclo. O segundo é agir: aconselhamento nutricional, suplementos orais, tratamento da disfagia e, quando necessário, nutrição enteral por sonda ou jejunostomia. O terceiro é reavaliar a cada ciclo, porque a perda continua durante o tratamento. Exercício supervisionado e controle de sintomas como náusea, mucosite e diarreia ajudam a manter a ingestão.

Depois da gastrectomia

A alimentação muda muito depois da retirada total ou parcial do estômago. Saciedade precoce, síndrome de dumping, diarreia e intolerância a alguns alimentos são comuns nos primeiros meses, e o paciente pode perder peso mesmo comendo com regularidade. Esse é exatamente o período em que a fase pós-operatória do FLOT deveria começar. Refeições pequenas e frequentes, suplementos de alta densidade calórica, reposição de vitamina B12 e de ferro quando indicadas e orientação sobre a separação entre líquidos e sólidos fazem parte do cuidado. Nos pacientes que já chegaram à cirurgia desnutridos, a jejunostomia de alimentação feita na mesma operação pode garantir aporte enquanto a via oral se ajusta.

Terminar o esquema: onde os pacientes se perdem

A fase pré-operatória costuma ser completada pela maioria. No centro de Heidelberg, Sisic e colaboradores relatam que cerca de 94 em cada 100 pacientes tratados com FLOT completaram todos os ciclos planejados antes da cirurgia (Sisic e colaboradores, 2023). O problema está depois da operação.

Yang e colaboradores lembram que apenas cerca de 46 em cada 100 pacientes do FLOT4 completaram todo o tratamento planejado, em parte por complicações pós-operatórias e intolerância (Yang e colaboradores, 2023). No próprio centro dos autores, 24 em cada 100 pacientes do grupo perioperatório não receberam a fase adjuvante planejada. Essa perda motivou o interesse pela quimioterapia neoadjuvante total, em que todos os ciclos são dados antes da cirurgia. No estudo de Yang, os pacientes com essa estratégia receberam mais ciclos com todas as drogas, sem diferença em complicações cirúrgicas, mas a comparação foi retrospectiva e a escolha dependeu da resposta inicial.

Toxicidades que mais interrompem

• Neutropenia: foi o evento grave mais comum no RealFLOT, em cerca de 20 em cada 100 pacientes na fase pré-operatória.
• Diarreia e mucosite: reduzem a ingestão e aceleram a perda de peso.
• Neuropatia pela oxaliplatina: acumula ao longo dos ciclos e pode exigir retirada da droga.
• Fadiga e perda funcional: pesam mais depois da gastrectomia.
• Complicações cirúrgicas: fístula e infecção adiam ou cancelam a fase final.

O uso de fator estimulador de colônias, o ajuste precoce de dose e o tratamento rápido da diarreia são medidas que ajudam a manter o calendário. A conversa franca com o paciente sobre o que esperar também conta.

Como a equipe aumenta a chance de completar

Completar o esquema não depende só do oncologista. A enfermagem que orienta o paciente sobre febre e diarreia, a nutricionista que acompanha o peso a cada ciclo, o cirurgião que respeita o intervalo combinado e o farmacêutico que revisa interações formam a rede que mantém o calendário. Quando cada um trabalha isolado, pequenos atrasos se somam. Um ciclo adiado por neutropenia empurra a cirurgia, a cirurgia empurrada atrasa a recuperação, e a recuperação lenta torna difícil a decisão sobre a fase pós-operatória.

Algumas medidas simples costumam ajudar. Marcar todas as datas no início, com a cirurgia já prevista, reduz a improvisação. Ter um canal direto para o paciente relatar sintomas evita que uma diarreia de dois dias vire uma internação. Revisar o peso e a ingestão em cada visita permite agir antes da perda grande. E discutir o caso de novo em reunião multidisciplinar depois da cirurgia, com a peça e a recuperação em mãos, ajuda a decidir com honestidade se a fase final vale o risco. Essa reavaliação é diferente de desistir: é ajustar o plano à pessoa que saiu da cirurgia, que nem sempre é a mesma que entrou.

O que os dados de vida real mostram

Os estudos fora do ensaio clínico mostram resultados próximos, mas com nuances. O RealFLOT, estudo prospectivo italiano com 206 pacientes em 15 centros, relata que cerca de 60 em cada 100 receberam pelo menos 4 ciclos com dose plena, 92 em cada 100 foram operados e cerca de 69 em cada 100 iniciaram a fase pós-operatória (Giommoni e colaboradores, 2021). Desses, uma parte recebeu esquemas desintensificados conforme a condição clínica. A resposta patológica completa ocorreu em cerca de 7 em cada 100 pacientes, e a mortalidade em 30 dias depois da cirurgia foi de 1 em cada 100.

Na Holanda, Geerts e colaboradores compararam FLOT com esquemas com antraciclina em dados de registro e não encontraram diferença significativa de sobrevida ajustada, embora a mediana tenha sido numericamente maior com FLOT (48,1 contra 39,9 meses) (Geerts e colaboradores, 2024). Os pacientes com FLOT completaram mais a fase pré-operatória, seguiram mais para a fase adjuvante e tiveram mais respostas patológicas completas.

Em Heidelberg, depois de 10 anos de uso, Sisic e colaboradores relatam ressecção completa em 93 contra 79 em cada 100 pacientes com FLOT e com o esquema anterior, sem diferença em morbidade e mortalidade perioperatórias (Sisic e colaboradores, 2023). Um estudo retrospectivo iraniano, de Farrokhi e colaboradores, também favoreceu o FLOT em relação a DCF, FOLFOX e ECF, mas com número pequeno de pacientes (Farrokhi e colaboradores, 2022).

Fonte	Tipo	Achado principal	Lição para a prática
FLOT4 (resumido por Irino e Nappo)	Randomizado	Mediana de 50 contra 35 meses; razão de risco 0,77	FLOT é o padrão perioperatório no Ocidente para pacientes aptos
Yang e colaboradores	Retrospectivo	Só cerca de 46 em cada 100 completaram tudo no FLOT4	Planejar a fase pós-operatória desde o início
RealFLOT	Prospectivo observacional	Cerca de 69 em cada 100 iniciaram a fase pós-operatória	A vida real perde pacientes depois da cirurgia
Koch e colaboradores	Coorte	Sarcopenia ligada a interrupção precoce e complicações	Medir massa muscular na tomografia do estadiamento
Geerts e colaboradores	Registro nacional	Sem diferença significativa de sobrevida ajustada	Resultados fora do estudo dependem da seleção e do suporte

Resposta patológica, recidiva e seguimento

A peça cirúrgica traz informação importante sobre o prognóstico. Schirren e colaboradores analisaram 702 pacientes tratados com quimioterapia antes da cirurgia e mostraram que a regressão histopatológica do tumor foi um preditor forte de sobrevida (Schirren e colaboradores, 2020). O FLOT teve a maior taxa de regressão entre os esquemas avaliados, cerca de 37,5 em cada 100 pacientes.

A recidiva costuma ser precoce. Glatz e colaboradores relatam que a mediana até a recidiva foi de 9 meses e que 89 em cada 100 recidivas ocorreram nos primeiros 24 meses (Glatz e colaboradores, 2020). Depois da cirurgia por câncer gástrico, o principal local foi o peritônio, em 56 em cada 100 recidivas. O seguimento deve ser mais próximo nos dois primeiros anos e atento a sinais de carcinomatose, como ascite, saciedade precoce e obstrução.

A fase adjuvante depois de uma resposta ruim

Quando o patologista mostra pouca regressão, surge a dúvida sobre manter o mesmo esquema na fase pós-operatória. Não há resposta definitiva. No estudo de Glatz e colaboradores, a quimioterapia adjuvante foi preditor independente de sobrevida livre de recidiva, mas não de sobrevida global (Glatz e colaboradores, 2020). A decisão deve considerar a tolerância, a recuperação e o desejo do paciente. O post sobre incerteza diagnóstica traz estratégias para essa conversa.

Como o NEXO ajuda a treinar esse raciocínio

No NEXO, o caso do dia é fictício, com apresentação clínica real e até seis pistas progressivas, e você propõe o diagnóstico buscando o código na CID-10. O FLOT é um bom exercício porque a pergunta decisiva não é qual esquema escolher, e sim se aquele paciente vai conseguir recebê-lo inteiro. O post sobre diagnóstico diferencial mostra como organizar as pistas, e o post sobre tomada de decisão clínica ajuda a pensar no que medir antes de começar.

Três exercícios com casos

Mude a idade. Diga como você ajustaria o plano para uma paciente de 78 anos, ativa, com o mesmo tumor.

Mude a nutrição. Diga o que faria se a tomografia mostrasse sarcopenia grave e a paciente tivesse disfagia para sólidos.

Mude o laudo. Diga como conversaria se a biópsia mostrasse alta instabilidade de microssatélites.

O post sobre pausa diagnóstica lembra de parar antes de iniciar um tratamento longo. Os limites de uso do jogo estão descritos na página de economia do NEXO. Se você pesquisa ensino de raciocínio clínico, a página para pesquisadores explica como entrar em contato. Profissionais que escrevem ou revisam casos encontram informações em curadoria e em criadores, e instituições podem conhecer a proposta na página para parcerias.

Perguntas frequentes

Quanto o FLOT aumenta a sobrevida?

No FLOT4, a mediana foi de 50 meses com FLOT contra 35 meses com ECF ou ECX, com razão de risco de 0,77 (Irino e colaboradores, 2021).

Quais são as doses do FLOT?

Docetaxel 50 mg/m², ácido folínico 200 mg/m², fluorouracil 2.600 mg/m² em 24 horas e oxaliplatina 85 mg/m², no dia 1, a cada 2 semanas, quatro ciclos antes e quatro depois da cirurgia (Glatz e colaboradores, 2020). Confira a bula e o protocolo local.

Quantos pacientes completam o tratamento?

No FLOT4, cerca de 46 em cada 100 completaram todo o tratamento planejado (Yang e colaboradores, 2023). A maior perda acontece na fase pós-operatória.

A sarcopenia contraindica o FLOT?

Não necessariamente, mas se associa a interrupção precoce e a mais complicações (Koch e colaboradores, 2019). Ela pede suporte nutricional e acompanhamento mais próximo.

Por que testar instabilidade de microssatélites antes?

Porque esses tumores têm comportamento diferente e podem se beneficiar menos da quimioterapia com fluoropirimidina, segundo os dados citados por Nappo e colaboradores (Nappo e colaboradores, 2023).

Checklist final

• Confirmei o estadiamento, incluindo o peritônio quando indicado.
• Pedi instabilidade de microssatélites ou proteínas de reparo.
• Registrei peso, perda recente, ingestão e massa muscular.
• Encaminhei à nutrição antes do primeiro ciclo.
• Conferi doses, função renal e hepática.
• Combinei a data provável da cirurgia.
• Expliquei o calendário completo, incluindo a fase pós-operatória.
• Planejei o seguimento mais próximo nos dois primeiros anos.

Quer praticar o raciocínio com pistas progressivas? Jogue o caso do dia.

Referências

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2. Farrokhi P, Sadeghi A, Sharifi M, et al. Efficacy and safety of FLOT regimen vs DCF, FOLFOX, and ECF regimens as perioperative chemotherapy treatments for resectable gastric cancer patients; a report from the middle east. Res Pharm Sci. 2022. PMID 36704436.
3. Geerts JFM, van der Zijden CJ, van der Sluis PC, et al. Perioperative Chemotherapy for Gastro-Esophageal or Gastric Cancer: Anthracyclin Triplets versus FLOT. Cancers (Basel). 2024. PMID 38610969.
4. Giommoni E, Lavacchi D, Tirino G, et al. Results of the observational prospective RealFLOT study. BMC Cancer. 2021. PMID 34625033.
5. Glatz T, Verst R, Kuvendjiska J, et al. Pattern of Recurrence and Patient Survival after Perioperative Chemotherapy with 5-FU, Leucovorin, Oxaliplatin and Docetaxel (FLOT) for Locally Advanced Esophagogastric Adenocarcinoma in Patients Treated Outside Clinical Trials. J Clin Med. 2020. PMID 32824326.
6. Huemer F, Hecht S, Scharinger B, et al. Body composition dynamics and impact on clinical outcome in gastric and gastro-esophageal junction cancer patients undergoing perioperative chemotherapy with the FLOT protocol. J Cancer Res Clin Oncol. 2023. PMID 35864270.
7. Irino T, Matsuda S, Wada N, et al. Essential updates 2019/2020: Perioperative and surgical management of gastric cancer. Ann Gastroenterol Surg. 2021. PMID 33860136.
8. Koch C, Reitz C, Schreckenbach T, et al. Sarcopenia as a prognostic factor for survival in patients with locally advanced gastroesophageal adenocarcinoma. PLoS One. 2019. PMID 31639132.
9. Nappo F, Fornaro L, Pompella L, et al. Pattern of recurrence and overall survival in esophagogastric cancer after perioperative FLOT and clinical outcomes in MSI-H population: the PROSECCO Study. J Cancer Res Clin Oncol. 2023. PMID 36795195.
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11. Schirren R, Novotny A, Friess H, et al. Histopathologic Response Is a Positive Predictor of Overall Survival in Patients Undergoing Neoadjuvant/Perioperative Chemotherapy for Locally Advanced Gastric or Gastroesophageal Junction Cancers-Analysis from a Large Single Center Cohort in Germany. Cancers (Basel). 2020. PMID 32796715.
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