Câncer gástrico avançado: HER2, PD-L1 (CPS) e MSI

Um homem de 64 anos procura o pronto atendimento com cansaço e fezes escuras. A endoscopia mostra uma lesão ulcerada no antro, e a biópsia confirma adenocarcinoma gástrico. A tomografia encontra nódulos no fígado e linfonodos aumentados no retroperitônio. O laudo de patologia chega com o tipo histológico e uma linha sobre HER2, mas não fala de PD-L1 nem de instabilidade de microssatélites. A família quer saber quando começa a quimioterapia, e o residente quer saber se dá para começar já. A cena é fictícia e foi escrita para ensino.

O NEXO é um jogo diário de diagnóstico médico: um caso clínico por dia, até seis pistas progressivas e feedback por proximidade na CID-10 em cinco níveis.

Este texto usa o quadro como cenário de raciocínio clínico para estudantes e profissionais de saúde. O tema é a escolha do tratamento de primeira linha no câncer gástrico avançado a partir de três biomarcadores: HER2, PD-L1 medido pelo escore combinado positivo (CPS) e instabilidade de microssatélites (MSI). A pergunta que o Dr. Alexei propôs para a série é direta: quais biomarcadores precisam estar disponíveis antes de decidir a primeira linha, e o que muda em cada resultado? O texto não substitui a diretriz do seu país nem o protocolo do seu serviço. Se você joga o caso do dia no NEXO, já sabe que a pista que falta costuma ser justamente a que decide a conduta.

Principais pontos

• No câncer gástrico avançado, HER2, PD-L1 (CPS) e MSI ou deficiência de reparo de pareamento (dMMR) devem estar prontos antes da primeira linha, ou ao menos solicitados no mesmo pedido.
• O estudo ToGA estabeleceu o trastuzumabe com quimioterapia para tumores HER2 positivos, com ganho maior quando a expressão é alta.
• O CheckMate 649 mostrou que o nivolumabe com quimioterapia prolonga a sobrevida, com benefício concentrado nos tumores com CPS mais alto.
• O KEYNOTE-859 mostrou resultado semelhante com o pembrolizumabe, também mais forte quando o CPS é igual ou maior que 10.
• Tumores com alta instabilidade de microssatélites formam um grupo pequeno e muito sensível à imunoterapia.
• Os ensaios de PD-L1 não são intercambiáveis, e a amostra precisa ter tecido suficiente para todos os testes.

Por que este é um cenário de raciocínio

Durante muito tempo, a primeira linha do câncer gástrico metastático era quase sempre a mesma: uma fluoropirimidina com um derivado de platina. O resultado era pobre. O artigo do CheckMate 649 na Nature lembra que, com a quimioterapia padrão, a maioria dos pacientes com adenocarcinoma gastroesofágico HER2 negativo tinha progressão e morria em menos de um ano (Shitara e colaboradores, 2022). Esse cenário mudou porque o tumor passou a ser dividido por biologia, e cada subgrupo ganhou uma opção própria.

A mudança trouxe uma armadilha nova. Antes, bastava o diagnóstico histológico para começar. Agora, o tratamento certo depende de três respostas que não aparecem na endoscopia nem na tomografia. Se o laudo chega incompleto e a equipe começa sem esperar, o paciente pode perder a chance de receber o anticorpo que mais o beneficiaria. Se a equipe espera demais, o paciente sintomático piora. O raciocínio clínico aqui não está em decorar estudos, e sim em organizar a sequência: pedir tudo de uma vez, saber o que fazer enquanto o resultado não chega e interpretar cada número dentro do estudo que o validou.

Há também um problema de linguagem. Os estudos usam pontos de corte diferentes, populações diferentes e ensaios de imuno-histoquímica diferentes. Quem lê só a manchete pode achar que todo paciente HER2 negativo ganha muito com imunoterapia, o que não é verdade. Quem lê só o subgrupo pode achar que quem tem CPS baixo não ganha nada, o que também é discutível. O post sobre tomada de decisão clínica trata exatamente desse equilíbrio entre pedir o exame e saber o que ele muda.

O que torna esse erro fácil de cometer

A pressão do tempo é real. O paciente com sangramento, anemia e perda de peso parece não ter tempo para esperar laudos. Em muitos serviços, o pedido de PD-L1 e de MSI depende de um formulário separado, de um laboratório externo ou de autorização do plano de saúde. Cada uma dessas etapas pode atrasar o resultado em semanas. A saída é tratar os biomarcadores como parte do diagnóstico, e não como um passo posterior. O post sobre falhas de estadiamento no câncer gástrico mostra que muitas decisões erradas começam com uma investigação incompleta.

Os três biomarcadores e o que cada um responde

Cada biomarcador responde a uma pergunta diferente. Pensar assim evita a confusão comum de achar que todos medem a mesma coisa.

• HER2 responde se o tumor depende do receptor 2 do fator de crescimento epidérmico humano. Quando positivo, abre espaço para o trastuzumabe junto com a quimioterapia.
• PD-L1 pelo CPS estima quanto o tumor e as células inflamatórias ao redor expressam o ligante 1 da morte programada. Ele ajuda a estimar o tamanho do benefício dos inibidores de PD-1.
• MSI ou dMMR identifica tumores com defeito no reparo do DNA, que acumulam mutações e costumam ser muito visíveis para o sistema imune.

A revisão de Röcken sobre biomarcadores preditivos no câncer gástrico resume a lógica: os tumores com instabilidade de microssatélites e os positivos para o vírus Epstein-Barr expressam com frequência moléculas de checkpoint imune como PD-L1, e os tumores genomicamente estáveis podem ter alterações de claudina 18.2 (Röcken, 2023). O mesmo autor alerta que a maioria desses biomarcadores sofre com a heterogeneidade dentro do tumor, e que a amostragem adequada do tecido é essencial.

Em que ordem pedir

Não existe uma ordem que deixe um dos três para depois. O ideal é que o pedido saia junto com a confirmação do adenocarcinoma, para tumores irressecáveis ou metastáticos. Quando o material é pequeno, o patologista precisa saber de antemão que vai precisar de cortes para três testes, além do diagnóstico. Uma conversa curta entre o endoscopista, o patologista e o oncologista pode salvar uma nova endoscopia. A claudina 18.2 já entrou em muitas rotinas como quarto marcador, mas fica fora do foco deste texto.

HER2: o que o ToGA ensinou

O ToGA foi o primeiro estudo de fase 3 a mostrar ganho com terapia alvo no câncer gástrico avançado. Na análise dos dados de triagem, Van Cutsem e colaboradores relatam que o trastuzumabe somado à quimioterapia aumentou a sobrevida global mediana em 2,7 meses nos tumores HER2 positivos, com razão de risco de 0,74 em relação à quimioterapia isolada (Van Cutsem e colaboradores, 2015). Nos pacientes com expressão mais alta, definida como imuno-histoquímica 3+ ou 2+ com FISH positivo, a sobrevida mediana chegou a 16,0 meses no mesmo trabalho.

Os dados de triagem do ToGA também mostram onde procurar. A taxa de positividade foi de cerca de 22 em cada 100 tumores analisados, semelhante entre pacientes europeus e asiáticos. Ela foi bem maior no tipo intestinal de Lauren do que no tipo difuso (cerca de 32 contra 6 em cada 100) e maior na junção gastroesofágica do que no estômago (cerca de 32 contra 21 em cada 100), segundo Van Cutsem e colaboradores (Van Cutsem e colaboradores, 2015). Isso não quer dizer que o tipo difuso dispense o teste. Quer dizer que um resultado negativo num tumor difuso é esperado, enquanto um negativo num tumor intestinal da junção merece um olhar crítico sobre a amostra.

Por que o HER2 gástrico não é igual ao da mama

O tumor gástrico tem expressão de HER2 mais heterogênea e pode marcar só a membrana basolateral ou lateral das glândulas. Rüschoff e colaboradores mostraram que o escore usado na mama deixava de reconhecer tumores gástricos que poderiam responder, e propuseram critérios adaptados, validados em centenas de amostras diagnósticas em laboratórios da Alemanha (Rüschoff e colaboradores, 2010). No ToGA, a variação na coloração, com 30 ou menos de cada 100 células marcadas, apareceu em quase metade das amostras, sem prejuízo do resultado do tratamento (Van Cutsem e colaboradores, 2015).

A consequência prática é a quantidade de biópsias. Röcken relata que grupos de especialistas recomendam pelo menos cinco fragmentos com tumor, colhidos do sítio primário, para reduzir o erro de amostragem (Röcken, 2023). O resultado 2+ segue para hibridização in situ, e só o 3+ ou o 2+ com amplificação contam como positivos.

HER2 positivo e imunoterapia

O passo seguinte foi testar a soma do pembrolizumabe ao trastuzumabe e à quimioterapia. O desenho do KEYNOTE-811, publicado por Chung e colaboradores, descreve um estudo duplo cego, controlado por placebo, em primeira linha para adenocarcinoma gástrico ou da junção HER2 positivo (Chung e colaboradores, 2021). Os resultados desse estudo levaram a aprovações condicionadas ao PD-L1 em vários países, o que reforça a ideia de que, mesmo no tumor HER2 positivo, o CPS precisa estar disponível.

PD-L1 e o escore combinado positivo

O CPS soma as células tumorais e as células imunes que expressam PD-L1, divide pelo total de células tumorais viáveis e multiplica por 100. Ele difere do escore de proporção tumoral usado no pulmão porque conta também linfócitos e macrófagos. Essa diferença explica por que o mesmo tumor pode parecer negativo por uma medida e positivo por outra.

A primeira aprovação ligada ao CPS no câncer gástrico veio em 2017, nos Estados Unidos. O resumo da FDA descreve a aprovação acelerada do pembrolizumabe para tumores com CPS igual ou maior que 1 que progrediram depois de duas ou mais linhas, com taxa de resposta confirmada de 13,3 em cada 100 pacientes no estudo KEYNOTE-059 (Fashoyin-Aje e colaboradores, 2019). O mesmo resumo registra que o medicamento foi aprovado junto com o teste 22C3 pharmDx como diagnóstico complementar.

Qual ponto de corte usar

A metanálise de Xie e colaboradores reuniu 12 estudos e 6.488 pacientes tratados com imunoterapia. A taxa de resposta com o inibidor isolado subiu conforme o CPS: cerca de 3 em cada 100 nos tumores PD-L1 negativos, 13 com CPS igual ou maior que 1, 20 com CPS igual ou maior que 5 e 23 com CPS igual ou maior que 10 (Xie e colaboradores, 2021). Os autores concluíram que a monoterapia não mostrou vantagem de sobrevida nos pacientes PD-L1 negativos. A combinação com quimioterapia, por outro lado, beneficiou a população geral, puxada pelo CheckMate 649.

O ponto de corte, portanto, não é uma linha que separa benefício de ausência de benefício. É uma escala em que o ganho cresce com o CPS. Essa leitura ajuda a conversar com o paciente de CPS baixo sem prometer demais nem negar uma opção aprovada.

O que o CheckMate 649 mostrou

O CheckMate 649 randomizou pacientes com adenocarcinoma gástrico, da junção gastroesofágica ou do esôfago, sem tratamento prévio para doença avançada e sem HER2 positivo conhecido. Os braços principais compararam nivolumabe com quimioterapia contra quimioterapia isolada. O nivolumabe foi dado na dose de 360 mg a cada 3 semanas ou 240 mg a cada 2 semanas, junto com CapeOX (oxaliplatina 130 mg/m² no dia 1 e capecitabina 1.000 mg/m² por via oral duas vezes ao dia nos dias 1 a 14, a cada 3 semanas) ou FOLFOX, conforme a escolha do investigador (Shitara e colaboradores, 2022).

Os desfechos primários foram avaliados nos pacientes com CPS igual ou maior que 5, que eram cerca de 60 em cada 100 participantes. Com seguimento mínimo de 24 meses, a sobrevida mediana nesse grupo foi de 14,4 meses com nivolumabe e quimioterapia contra 11,1 meses com quimioterapia isolada, com razão de risco de 0,70 (Shitara e colaboradores, 2022). Em todos os randomizados, a razão de risco foi de 0,79 no mesmo relato.

A atualização de 3 anos confirmou o efeito. Com seguimento mínimo de 36,2 meses, a razão de risco para sobrevida no CPS igual ou maior que 5 continuou em 0,70, e 21 em cada 100 pacientes estavam vivos aos 36 meses com a combinação, contra 10 em cada 100 com quimioterapia isolada (Janjigian e colaboradores, 2024). A taxa de resposta objetiva foi de 60 contra 45 em cada 100 pacientes, e a duração mediana da resposta foi de 9,6 contra 7,0 meses.

O que acontece com CPS baixo

A leitura por subgrupos é a parte mais discutida. No artigo da Nature, as razões de risco para sobrevida nos pacientes com CPS menor que 10, menor que 5 e menor que 1 foram de 0,91, 0,94 e 0,95, todas com intervalos de confiança que cruzam 1 (Shitara e colaboradores, 2022). Isso sugere que o benefício se concentra nos tumores com CPS mais alto. Por isso, várias agências e diretrizes restringiram a indicação a pontos de corte de CPS, enquanto outras aprovaram para todos os pacientes HER2 negativos. Confira a regra do seu país.

Toxicidade e qualidade de vida

A soma do nivolumabe aumentou os eventos adversos graves. Na atualização de 3 anos, eventos de grau 3 ou 4 relacionados ao tratamento ocorreram em 60 em cada 100 pacientes com a combinação, contra 45 em cada 100 com quimioterapia, e a maioria dos eventos de origem imune foi de grau 1 ou 2 (Janjigian e colaboradores, 2024). A análise de desfechos relatados pelos pacientes, conduzida por Moehler e colaboradores, não mostrou aumento da carga de sintomas com o nivolumabe, e o tempo até a piora definitiva da qualidade de vida foi maior com a combinação (Moehler e colaboradores, 2023).

O que o KEYNOTE-859 mostrou

O KEYNOTE-859 testou o pembrolizumabe com quimioterapia contra placebo com quimioterapia em 1.579 pacientes com adenocarcinoma gástrico ou da junção HER2 negativo, localmente avançado ou metastático. O pembrolizumabe foi dado na dose de 200 mg a cada 3 semanas por até 35 ciclos, com cisplatina e fluorouracil ou com CAPOX (capecitabina 1.000 mg/m² duas vezes ao dia nos dias 1 a 14 e oxaliplatina 130 mg/m² no dia 1, a cada 3 semanas), segundo a atualização de 4,5 anos de Rha e colaboradores (Rha e colaboradores, 2026).

Com seguimento mediano de 54,8 meses, a sobrevida mediana na população por intenção de tratar foi de 12,9 meses com pembrolizumabe contra 11,5 meses com placebo, razão de risco de 0,78 (Rha e colaboradores, 2026). O ganho foi maior conforme o CPS: razão de risco de 0,74 no CPS igual ou maior que 1 e de 0,64 no CPS igual ou maior que 10, em que a mediana chegou a 15,8 contra 11,8 meses. Eventos de grau 3 ou 4 relacionados ao tratamento ocorreram em cerca de 58 contra 49 em cada 100 pacientes.

A análise do subgrupo chinês, publicada por Qin e colaboradores, mostrou resultados na mesma direção do estudo global, o que ajuda a sustentar a aplicação dos dados em populações de diferentes regiões (Qin e colaboradores, 2025).

Biomarcador	Resultado	Estudo de referência	O que costuma mudar na primeira linha
HER2	IHC 3+ ou IHC 2+ com ISH positiva	ToGA; KEYNOTE-811	Trastuzumabe com quimioterapia; pembrolizumabe pode ser somado conforme PD-L1 e aprovação local
HER2	Negativo	CheckMate 649; KEYNOTE-859	Quimioterapia com inibidor de PD-1, com ganho maior quanto maior o CPS
PD-L1 (CPS)	Igual ou maior que 5 ou 10	CheckMate 649; KEYNOTE-859	Benefício de sobrevida mais claro com a imunoterapia
PD-L1 (CPS)	Menor que 1	CheckMate 649 (subgrupo)	Benefício incerto; a decisão depende da aprovação local e da conversa com o paciente
MSI ou dMMR	Instabilidade alta ou deficiência de reparo	Metanálise de Pietrantonio	Grupo muito sensível à imunoterapia; priorizar inibidor de PD-1

Instabilidade de microssatélites: o grupo pequeno que muda tudo

Os tumores com alta instabilidade de microssatélites são poucos na doença avançada, mas a resposta deles à imunoterapia é muito diferente da média. A metanálise de Pietrantonio e colaboradores reuniu os estudos KEYNOTE-062, CheckMate 649, JAVELIN Gastric 100 e KEYNOTE-061, com 2.545 pacientes com status conhecido (Pietrantonio e colaboradores, 2021). Apenas 123 deles, cerca de 4,8 em cada 100, tinham alta instabilidade. Nesse grupo, a razão de risco para sobrevida com os esquemas baseados em anti-PD-1 foi de 0,34, contra 0,85 nos tumores estáveis, uma diferença estatisticamente significativa.

No CheckMate 649, apenas 3 em cada 100 pacientes tinham tumores com alta instabilidade, e a razão de risco para sobrevida nesse subgrupo foi de 0,38, enquanto nos tumores estáveis ficou próxima à da população geral (Shitara e colaboradores, 2022). O número pequeno de pacientes torna as estimativas imprecisas, mas a direção é consistente entre os estudos.

O perfil clínico do tumor instável

A revisão de Ratti e colaboradores descreve o câncer gástrico com instabilidade de microssatélites como mais comum em pessoas mais velhas, em mulheres e no estômago distal, com menos linfonodos comprometidos (Ratti e colaboradores, 2018). Os mesmos autores citam dados que sugerem pior resultado com quimioterapia perioperatória nesse subgrupo e defendem que o teste seja feito em todos os estádios. Essas pistas ajudam a lembrar do teste, mas não servem para decidir quem testar. O resultado precisa existir para todos os pacientes com doença avançada.

Como medir

Na rotina, a deficiência de reparo é avaliada por imuno-histoquímica das proteínas MLH1, PMS2, MSH2 e MSH6, e a instabilidade pode ser medida por reação em cadeia da polimerase ou por sequenciamento. A perda de expressão de uma das proteínas indica deficiência. Os dois métodos têm boa concordância, e a escolha depende da estrutura do laboratório.

Amostra, ensaio e tempo: onde o raciocínio falha

Mesmo com os três testes pedidos, a decisão pode falhar em detalhes técnicos. O primeiro é o ensaio de PD-L1. Cada medicamento foi estudado com um anticorpo diferente: o 22C3 para o pembrolizumabe e o 28-8 para o nivolumabe. Yeong e colaboradores compararam os ensaios em 362 amostras e encontraram proporção de positividade cerca de duas vezes maior com o 28-8 do que com o 22C3 em todos os pontos de corte (Yeong e colaboradores, 2022). No ponto de corte de 5, a concordância entre os dois foi apenas moderada.

Angerilli e colaboradores, num guia prático de avaliação do PD-L1 no câncer gastroesofágico, mostram um mesmo caso corado com os clones SP142 e 22C3 com padrões diferentes de marcação, que podem gerar escores diferentes, e lembram que alguns autores afirmam que os clones não devem ser considerados intercambiáveis (Angerilli e colaboradores, 2023). O 22C3 é o aprovado para o pembrolizumabe no adenocarcinoma gastroesofágico. A mensagem é que alguns ensaios se aproximam e outros não. O laudo precisa dizer qual anticorpo foi usado, e o oncologista precisa saber em qual estudo aquele número foi validado.

Erros mais comuns

• Pedir só HER2 e deixar PD-L1 e MSI para depois da primeira consulta.
• Enviar uma única biópsia pequena e esgotar o tecido no diagnóstico.
• Usar um CPS medido com um anticorpo para indicar um medicamento estudado com outro, sem considerar a diferença.
• Ignorar a heterogeneidade e repetir o teste só no tumor primário quando há metástase acessível.
• Tratar CPS baixo como contraindicação absoluta ou CPS alto como garantia de resposta.
• Esquecer o teste de MSI porque o tumor não tem o perfil clássico.

O que fazer enquanto o resultado não chega

Quando o paciente está sintomático e os biomarcadores atrasam, muitas equipes começam a quimioterapia de base e somam o anticorpo no ciclo seguinte, assim que o resultado sai. Essa estratégia aparece em protocolos institucionais, mas não foi o desenho dos estudos, que exigiam o status conhecido na randomização. Discuta a escolha com a equipe e registre o motivo. Também vale tratar o sangramento, a anemia e o estado nutricional, que pesam tanto no resultado quanto a escolha do anticorpo. O post sobre nutrição e equipe no câncer gástrico trata desse cuidado.

Quando repetir o teste

A repetição faz sentido em algumas situações:

• a amostra foi insuficiente ou tinha pouco tumor;
• o resultado contraria o esperado para o tipo histológico e a localização;
• surge uma metástase acessível na progressão;
• o laudo não informa o anticorpo ou o escore usado.

Röcken cita um estudo em que alterações patogênicas discordantes entre o tumor primário e as metástases apareceram em 45 em cada 100 pacientes analisados (Röcken, 2023). A heterogeneidade não é exceção nesse tumor.

Como o NEXO ajuda a treinar esse raciocínio

No NEXO, o caso do dia é fictício, com apresentação clínica real e até seis pistas progressivas, e você propõe o diagnóstico buscando o código na CID-10. O câncer gástrico avançado é um ótimo exercício porque o diagnóstico histológico não basta: a conduta depende de exames que precisam ser lembrados e interpretados no contexto certo. O post sobre diagnóstico diferencial mostra como organizar as pistas, e o post sobre pausa diagnóstica lembra de parar antes de iniciar um tratamento com informação incompleta.

Três exercícios com casos

Mude o HER2. Diga o que muda na primeira linha se o laudo mostrar HER2 3+ e CPS igual a 2.

Mude o CPS. Diga como você explicaria o benefício esperado da imunoterapia para um paciente com CPS menor que 1 e outro com CPS igual a 15.

Mude o reparo. Diga o que você faria se a imuno-histoquímica mostrasse perda de MLH1 e PMS2 num paciente de 78 anos com doença metastática.

O post sobre incerteza diagnóstica ajuda a conversar quando o benefício é pequeno ou incerto. Os limites de uso do jogo estão descritos na página de economia do NEXO. Se você pesquisa ensino de raciocínio clínico, a página para pesquisadores explica como entrar em contato. Profissionais que escrevem ou revisam casos encontram informações em curadoria e em criadores, e instituições podem conhecer a proposta na página para parcerias.

Perguntas frequentes

Quais exames precisam estar prontos antes da primeira linha?

HER2, PD-L1 pelo CPS e MSI ou dMMR. Os três devem ser pedidos juntos, assim que o adenocarcinoma irressecável ou metastático for confirmado (Röcken, 2023).

Todo paciente HER2 negativo deve receber imunoterapia?

O benefício é maior quanto mais alto o CPS. Com CPS menor que 1, as estimativas do CheckMate 649 ficaram próximas de nenhum efeito (Shitara e colaboradores, 2022). A indicação depende da aprovação local e da conversa com o paciente.

O CPS de um ensaio vale para qualquer medicamento?

Não necessariamente. O 28-8 tende a dar valores mais altos que o 22C3, e a concordância no ponto de corte de 5 foi só moderada (Yeong e colaboradores, 2022).

Por que testar MSI se é tão raro?

Porque o grupo com alta instabilidade tem benefício muito maior com anti-PD-1, com razão de risco de 0,34 para sobrevida na metanálise de Pietrantonio e colaboradores (Pietrantonio e colaboradores, 2021).

Quantas biópsias são necessárias para o HER2?

Recomendações de especialistas pedem pelo menos cinco fragmentos com tumor do sítio primário, por causa da heterogeneidade (Röcken, 2023).

Checklist final

• Confirmei o adenocarcinoma e o caráter irressecável ou metastático.
• Pedi HER2, PD-L1 (CPS) e MSI ou dMMR no mesmo momento.
• Conferi se a amostra tinha tecido suficiente para os três testes.
• Verifiquei qual anticorpo foi usado no PD-L1.
• Enviei o HER2 2+ para hibridização in situ.
• Escolhi o esquema conforme o resultado e a aprovação local.
• Expliquei o benefício esperado sem prometer resposta.
• Tratei sangramento, anemia e nutrição enquanto os laudos não chegavam.

Quer praticar o raciocínio com pistas progressivas? Jogue o caso do dia.

Referências

1. Angerilli V, Fassan M, Parente P, et al. A practical approach for PD-L1 evaluation in gastroesophageal cancer. Pathologica. 2023. PMID 36537078.
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