Меланома III стадии: абсолютная польза адъювантной терапии

52-летний инженер удалил меланому бедра толщиной 2,4 мм с изъязвлением. Биопсия сторожевого лимфоузла в паху показала микрометастаз 1,5 мм, а визуализация не выявила отдаленного поражения. Исследование мутаций показало BRAF V600E. Он чувствует себя хорошо, симптомов нет, и спрашивает, действительно ли ему нужен год лечения после того, как все уже удалено, и какой препарат был бы лучше. Сцена вымышленная и написана для обучения.

Этот текст использует ситуацию как сценарий клинического рассуждения для студентов и медицинских работников. Вопрос взят из списка доктора Алексея для серии по онкологии: как стадирование определяет риск при резектабельной меланоме III стадии и какова абсолютная польза адъювантного лечения? Опорные исследования — KEYNOTE-054 с пембролизумабом, CheckMate 238 с ниволумабом и COMBI-AD с дабрафенибом и траметинибом. Текст не заменяет рекомендации вашей страны и протокол вашего учреждения. Если вы играете в случай дня в NEXO, вы узнаете задачу: перевести отношения рисков в числа, понятные пациенту.

Главные пункты

• Адъювантное лечение при меланоме III стадии снижает риск рецидива, и размер абсолютной выгоды зависит от исходного риска.
• В KEYNOTE-054 трехлетняя выживаемость без рецидива составила 63,7 из 100 при пембролизумабе и 44,1 из 100 при плацебо.
• В COMBI-AD для опухолей с BRAF V600 четырехлетняя выживаемость без рецидива составила 54 из 100 при дабрафенибе и траметинибе и 38 из 100 при плацебо.
• CheckMate 238 сравнивал ниволумаб с ипилимумабом, а не с плацебо.
• Шведский регистр не обнаружил выигрыша в общей выживаемости после внедрения адъювантного лечения.
• Хронические иммунные нежелательные явления часты и должны быть частью разговора.

Почему это сценарий рассуждения

У инженера из сценария нет видимой болезни. Все адъювантное лечение проводится, чтобы снизить шанс рецидива, который, возможно, никогда не случится. Поэтому решение зависит от двух оценок: риск рецидива без лечения и насколько лечение этот риск снижает. Оба числа должны браться из исследований, а не из впечатления.

У него также есть два варианта разного класса, потому что опухоль имеет мутацию BRAF: иммунотерапия антителом против PD-1 или таргетная терапия ингибиторами BRAF и MEK. У каждого свои нежелательные явления и свой график. Пост о меланоме и совместной работе дерматологии, хирургии и онкологии показывает, как организуется команда.

Ошибка, которую сценарий хочет предотвратить

Самая частая ошибка — подавать относительное снижение риска так, будто это польза для пациента. Отношение рисков 0,56 звучит как половина риска, но важно, сколько человек из 100 перестают иметь рецидив. Противоположная ошибка — говорить, что адъювантное лечение ничего не стоит, потому что не во всех исследованиях доказан выигрыш в общей выживаемости.

Стадирование и риск

III стадия включает меланомы с метастазами в регионарных лимфоузлах или транзитными метастазами. Риск внутри III стадии сильно различается в зависимости от толщины и изъязвления первичной опухоли, а также числа и размера метастазов в лимфоузлах. Исследования адъювантного лечения использовали седьмое издание стадирования American Joint Committee on Cancer, но восьмое издание переклассифицировало часть пациентов.

Что восьмое издание меняет в чтении исследований

В KEYNOTE-054 эффект пембролизумаба на выживаемость без рецидива был сходным в подгруппах, определенных по седьмому и по восьмому изданию (Eggermont и соавторы, 2020). В COMBI-AD выживаемость без рецидива также анализировали по подгруппам обоих изданий, и польза была сходной независимо от стадии, объема поражения лимфоузлов и изъязвления (Hauschild и соавторы, 2018). Анализ реальной практики с адъювантным ниволумабом использовал восьмое издание для сравнения пациентов из CheckMate 238 с пациентами, лечившимися вне исследования (Moser и соавторы, 2024).

Роль сторожевого лимфоузла

Стадирование зависит от биопсии сторожевого лимфоузла. Нидерландское исследование показало, что доля пациентов, стадированных с помощью этой биопсии, выросла с 40 до 65 на 100 человек за оцениваемый период, но оказалась ниже у пожилых и при опухолях головы и шеи (Deckers и соавторы, 2020). Без биопсии пациент может быть стадирован ниже истинного риска и остаться без обсуждения адъювантной терапии.

Чтобы упорядочить стадирование до разговора о лечении, стоит проверить:

• Толщина по Бреслоу и наличие изъязвления первичной опухоли.
• Число поражённых лимфоузлов и размер наибольшего метастаза.
• Наличие транзитных или сателлитных метастазов.
• Визуализационные исследования для исключения отдалённой болезни.
• Исследование мутации BRAF в ткани опухоли.

KEYNOTE-054: пембролизумаб против плацебо

В KEYNOTE-054 включили 1 019 пациентов с кожной меланомой стадии IIIA с узловым метастазом более 1 мм, IIIB или IIIC без транзитных метастазов, после полной лимфаденэктомии (Eggermont и соавторы, 2020). Они получали пембролизумаб в фиксированной дозе 200 мг или плацебо каждые 3 недели, всего 18 доз примерно за 1 год (Eggermont и соавторы, 2020).

Результаты за 3 года

При медиане наблюдения 3,05 года трёхлетняя выживаемость без рецидива составила 63,7 на 100 с пембролизумабом и 44,1 на 100 с плацебо, отношение рисков 0,56 (Eggermont и соавторы, 2020). В абсолютных числах примерно на 20 человек на 100 больше оставались без рецидива через 3 года (Eggermont и соавторы, 2020). Эффект был сходным с мутацией BRAF V600 и без неё и в подгруппе с положительным PD-L1 (Eggermont и соавторы, 2020).

Исследование	Сравнение	Выживаемость без рецидива	Отношение рисков
KEYNOTE-054	Пембролизумаб против плацебо	63,7 против 44,1 на 100 через 3 года	0,56
CheckMate 238	Ниволумаб против ипилимумаба	50 против 39 на 100 через 5 лет	0,72
COMBI-AD	Дабрафениб и траметиниб против плацебо	54 против 38 на 100 через 4 года	0,49

Источник чисел в таблице: Eggermont и соавторы, 2020, Larkin и соавторы, 2023, и Hauschild и соавторы, 2018 (Eggermont и соавторы, 2020) (Larkin и соавторы, 2023) (Hauschild и соавторы, 2018).

CheckMate 238: ниволумаб против ипилимумаба

В CheckMate 238 включили пациентов с меланомой стадии IIIB, IIIC или IV после резекции, которые получали ниволумаб 3 мг/кг каждые 2 недели или ипилимумаб 10 мг/кг каждые 3 недели 4 дозы, затем каждые 12 недель в течение 1 года (Larkin и соавторы, 2023). При минимальном наблюдении 62 месяца пятилетняя выживаемость без рецидива составила 50 на 100 с ниволумабом и 39 на 100 с ипилимумабом, отношение рисков 0,72 (Larkin и соавторы, 2023).

Общая выживаемость и биомаркеры

Пятилетняя общая выживаемость составила 76 на 100 с ниволумабом и 72 на 100 с ипилимумабом (Larkin и соавторы, 2023). Поскольку сравнение шло с активным препаратом, эта разница не показывает преимущество ниволумаба перед наблюдением. Мутационная нагрузка, PD-L1, лимфоциты CD8 в опухоли и другие маркеры ассоциировались с лучшим течением, но их предсказательная ценность на практике ограничена (Larkin и соавторы, 2023). Исследование Melanoma Institute Australia показало, что большая доля лимфоцитов CD39-положительных, резидентных в опухоли, предсказывала лучшую выживаемость без рецидива при адъювантной анти-PD-1 терапии (Attrill и соавторы, 2022).

Малые подгруппы

В анализе японской подгруппы CheckMate 238, включавшей 28 пациентов, выживаемость без рецидива через 12 и 18 месяцев составила 56 на 100 с ниволумабом и 30 на 100 с ипилимумабом, отношение рисков 0,66 при широком доверительном интервале от 0,19 до 2,24 (Yokota и соавторы, 2019). Авторы сочли результат согласующимся с данными общей популяции (Yokota и соавторы, 2019). Столь малые подгруппы служат для подтверждения согласованности, а не для изменения тактики.

Применимо ли исследование вне протокола?

Сравнение 369 пациентов из CheckMate 238 и 452 пациентов, получавших ниволумаб в реальной практике по американской базе данных, не выявило различий в общей выживаемости после поправок: двухлетняя выживаемость составила 84 из 100 в обеих группах (Moser и соавторы, 2024). Результат позволяет предположить, что польза, наблюдавшаяся в исследовании, сохраняется и за его пределами, по крайней мере в доступный период наблюдения (Moser и соавторы, 2024).

COMBI-AD: таргетная терапия при BRAF V600

В исследовании COMBI-AD 870 пациентов с резектированной меланомой III стадии и мутацией BRAF V600 были рандомизированы на 12 месяцев дабрафениба 150 мг два раза в сутки с траметинибом 2 мг один раз в сутки или на плацебо (Hauschild и соавторы, 2018). При медиане наблюдения 44 месяца в группе лечения и 42 месяца в группе плацебо выживаемость без рецидива через 4 года составила 54 из 100 против 38 из 100, отношение рисков 0,49 (Hauschild и соавторы, 2018).

Рецидивы и оценка доли излечения

Рецидив возник у 174 пациентов в группе лечения, или у 40 из 100, и у 253 в группе плацебо, или у 59 из 100, в большинстве случаев отдалённый (Hauschild и соавторы, 2018). Модель доли излечения показала, что 54 из 100 пролеченных пациентов и 37 из 100 в группе плацебо останутся без рецидива в долгосрочной перспективе (Hauschild и соавторы, 2018). Выживаемость без отдалённых метастазов также была лучше при лечении, отношение рисков 0,53 (Hauschild и соавторы, 2018).

Абсолютная польза и общая выживаемость

Все три исследования показывают снижение частоты рецидивов. Прирост общей выживаемости измерить труднее, потому что пациенты с рецидивом затем получают эффективное лечение. Шведское регистровое исследование сравнило 634 пациента с III стадией, диагностированной до внедрения адъювантной терапии, и 737 пациентов, диагностированных после (Helgadottir и соавторы, 2023). Двухлетняя общая выживаемость составила 84,3 против 86,1 из 100, без статистической разницы, скорректированное отношение рисков 0,91 (Helgadottir и соавторы, 2023). Авторы рекомендовали осторожно оценивать действующие рекомендации (Helgadottir и соавторы, 2023).

Дизайн шведского исследования заслуживает внимания. Пациентов разделили по диагнозу, поставленному до или начиная с июля 2018 года, когда в стране была внедрена адъювантная терапия, и наблюдали до конца 2021 года (Helgadottir и соавторы, 2023). Авторы указали как ограничение различия между группами: в более поздней группе были более толстые меланомы и меньше стадии IIIA, и написали, что если прирост выживаемости и есть, то он, вероятно, значительно меньше прироста выживаемости без рецидива (Helgadottir и соавторы, 2023). Они также не нашли положительной тенденции в специфической для меланомы выживаемости в группах с наибольшей вероятностью получения адъювантной терапии, например у более молодых и у пациентов с изъязвлённой опухолью (Helgadottir и соавторы, 2023). Эти данные напоминают, что снижение частоты рецидивов не превращается автоматически в прирост выживаемости в популяции.

Оценки излечения

В анализе 2025 года к данным CheckMate 238 и EORTC 18071, исследованию ипилимумаба против плацебо, применили модели доли излечения (Weber и соавторы, 2025). Оценённая доля излечения составила 48,3 из 100 при ниволумабе и 38,2 из 100 при ипилимумабе в CheckMate 238, а также 38,0 при ипилимумабе против 29,2 из 100 при плацебо в EORTC 18071 (Weber и соавторы, 2025). При непрямом сравнении шанс излечения был выше при ниволумабе, чем при плацебо, отношение шансов 2,33 (Weber и соавторы, 2025). Однако непрямые сравнения имеют собственные смещения, и эти числа представляют собой модельные оценки.

Как представить это пациенту

Для инженера честный способ представить эти числа таков:

• Без лечения около 44 из 100 пациентов, подобных ему, оставались бы без рецидива через 3 года в группе плацебо исследования KEYNOTE-054.
• С пембролизумабом — около 64 из 100.
• С дабрафенибом и траметинибом в COMBI-AD — 54 против 38 из 100 без рецидива через 4 года.
• Прирост общей выживаемости пока неясен, и популяционный регистр его не обнаружил.
• У части пациентов рецидива не случилось бы никогда, и они получают лечение, в котором не нуждаются.

Источники этих цифр — уже упомянутые статьи (Eggermont и соавторы, 2020) (Hauschild и соавторы, 2018) (Helgadottir и соавторы, 2023). Пост о диагностической неопределённости помогает говорить о решениях с вероятной, но не гарантированной пользой.

Побочные эффекты, которые сохраняются

В когорте из 318 пациентов, получавших адъювантный анти-PD-1, у 63,7 из 100 были острые иммунные побочные эффекты, а у 13,8 из 100 — события 3–5 степени (Goodman и соавторы, 2023). Хронические побочные эффекты, сохранявшиеся не менее 3 месяцев после окончания лечения, возникли у 46,2 из 100 (Goodman и соавторы, 2023). При последнем наблюдении у 29,2 из 100 в когорте всё ещё были стойкие эффекты, и чаще всего это был гипотиреоз (Goodman и соавторы, 2023).

Редкие эффекты и связь с эффективностью

Гранулематозные и саркоидные реакции отмечены у 11 из 2 878 пациентов в исследованиях E1609 и S1404, большинство 3 степени, в лёгких, лимфоузлах средостения, коже и глазах (Eljilany и соавторы, 2023). Связь между иммунными эффектами и эффективностью обсуждается. В письме 2022 года утверждалось, что в CheckMate 238 отношение рисков 0,62 при наличии побочных эффектов в группе ипилимумаба не следует читать как отсутствие связи (Eggermont и соавторы, 2022). Турецкое исследование 2025 года связало побочные эффекты со стороны кожи с лучшей выживаемостью без рецидива (Şahin и соавторы, 2025).

Список эффектов, о которых пациент должен знать до начала лечения, включает:

• Гипотиреоз и другие гормональные нарушения, которые могут требовать заместительной терапии пожизненно.
• Надпочечниковая недостаточность и гипофизит, редкие, но тяжёлые.
• Артрит и стойкие боли в суставах.
• Гранулематозные и саркоидные реакции, редкие, в лёгких, лимфоузлах, коже и глазах.
• При дабрафенибе и траметинибе — лихорадка, утомляемость и тошнота, самые частые эффекты таргетной терапии.

Источники этого списка — когорта хронических эффектов, серия гранулематозных реакций и COMBI-AD (Goodman и соавторы, 2023) (Eljilany и соавторы, 2023) (Hauschild и соавторы, 2018).

Эффекты таргетной терапии

В первичном анализе COMBI-AD самыми частыми побочными эффектами при дабрафенибе и траметинибе были лихорадка — у 63 из 100 пациентов, причём у 5 из 100 3 или 4 степени, утомляемость — у 47 из 100 и тошнота — у 40 из 100 (Hauschild и соавторы, 2018). Это эффекты иные, чем при иммунотерапии: они обычно возникают во время лечения и ослабевают при перерыве или коррекции дозы, тогда как часть иммунных эффектов может остаться после его окончания. Для инженера, работающего в поле, повторяющаяся лихорадка может значить больше, чем небольшой риск гипотиреоза, и его предпочтение должно учитываться при выборе.

Когда болезнь возвращается

В CheckMate 238 рецидив был у 198 из 453 пациентов, получавших ниволумаб, и у 232 из 453, получавших ипилимумаб (Weber и соавторы, 2024). Среди получавших ниволумаб медиана общей выживаемости составила 19,8 месяца при раннем рецидиве и 42,8 месяца при рецидиве после 12 месяцев (Weber и соавторы, 2024). У пациентов с ранним рецидивом во время ниволумаба выживаемость была лучше при схемах с ипилимумабом или таргетной терапией, чем при повторной монотерапии анти-PD-1 (Weber и соавторы, 2024).

Цифры рецидива в деталях

В группе ниволумаба 122 рецидива были ранними и 76 поздними (Weber и соавторы, 2024). Медиана выживаемости без прогрессирования на следующем лечении составила 4,7 месяца при раннем рецидиве и 12,4 месяца при позднем, а общая выживаемость в 24 месяца — 37 против 73 из 100 (Weber и соавторы, 2024). Пациенты с поздним рецидивом лучше отвечали на повторную монотерапию анти-PD-1 (Weber и соавторы, 2024). Эти данные показывают, что время рецидива служит прогностической подсказкой и определяет следующее лечение.

Этот факт помогает сделать первый выбор. Тот, кто получает таргетную терапию в качестве адъювантной, всё ещё может получить иммунотерапию при рецидиве, а тот, кто получает иммунотерапию, всё ещё может получить таргетную терапию при наличии мутации BRAF. Для пациентов с объёмным поражением лимфоузлов, ещё не прооперированных, пост о неоадъювантной терапии при меланоме III стадии рассказывает об иммунотерапии до операции. Пост о принятии клинических решений посвящён выбору, который сохраняет будущие возможности.

Как NEXO помогает тренировать это рассуждение

В NEXO случай дня вымышленный, с реальной клинической картиной и до шести последовательных подсказок, а вы предлагаете диагноз, подбирая код по МКБ-10. Адъювантная терапия меланомы — хорошее упражнение, потому что решение зависит от данных хирургического материала, сторожевого лимфоузла и биологии опухоли. Пост о дифференциальной диагностике с подсказками показывает, как тренироваться с последовательными подсказками.

Три упражнения со случаями

Измените BRAF. Скажите, какие варианты остаются, если у опухоли инженера нет мутации BRAF.

Измените основное заболевание. Скажите, как повлияет на выбор наличие активного аутоиммунного заболевания на фоне приёма кортикостероидов.

Измените время. Скажите, что изменится, если рецидив возникнет на восьмом месяце приёма пембролизумаба.

Ограничения использования игры описаны на странице Экономика NEXO. Если вы исследуете обучение клиническому мышлению, страница для Researcher объясняет, как связаться.

Часто задаваемые вопросы

Какова доза пембролизумаба в KEYNOTE-054?

200 мг каждые 3 недели, всего 18 доз примерно за 1 год (Eggermont и соавторы, 2020). Сверьтесь с инструкцией в вашей стране.

Какова доза дабрафениба и траметиниба в COMBI-AD?

Дабрафениб 150 мг два раза в день с траметинибом 2 мг один раз в день в течение 12 месяцев (Hauschild и соавторы, 2018).

Увеличивает ли адъювантная терапия общую выживаемость?

Она снижает риск рецидива, но выигрыш в общей выживаемости неясен, и шведский регистр не выявил разницы (Helgadottir и соавторы, 2023).

Проходят ли нежелательные явления после лечения?

Не всегда. В одной когорте у 46,2 из 100 пациентов были хронические явления (Goodman и соавторы, 2023).

Сравнивали ли ниволумаб с плацебо?

Нет. В CheckMate 238 препаратом сравнения был ипилимумаб (Larkin и соавторы, 2023).

Финальный чек-лист

• Я подтвердил стадию по толщине, изъязвлению и сторожевому лимфоузлу.
• Я исключил отдалённые метастазы с помощью визуализации.
• Я проверил мутацию BRAF.
• Я представил пользу в абсолютных числах.
• Я объяснил, что выигрыш в общей выживаемости неясен.
• Я обсудил острые и хронические нежелательные явления.
• Я согласовал график обследований и наблюдения.
• Я зафиксировал предпочтение пациента.

Хотите потренировать рассуждение с последовательными подсказками? Сыграйте в случай дня.

Литература

1. Attrill GH, Owen CN, Ahmed T, et al. Higher proportions of CD39+ tumor-resident cytotoxic T cells predict recurrence-free survival in patients with stage III melanoma treated with adjuvant immunotherapy. J Immunother Cancer. 2022. PMID 35688560.
2. Deckers EA, Louwman MW, Kruijff S, et al. Increase of sentinel lymph node melanoma staging in The Netherlands; still room and need for further improvement. Melanoma Manag. 2020. PMID 32399176.
3. Eggermont A, Kicinski M, Suciu S. Association of selected (immune-related) adverse events and outcome in two adjuvant phase III trials, Checkmate-238 and EORTC1325/KEYNOTE-054. J Immunother Cancer. 2022. PMID 35042824.
4. Eggermont AMM, Blank CU, Mandala M, et al. Longer Follow-Up Confirms Recurrence-Free Survival Benefit of Adjuvant Pembrolizumab in High-Risk Stage III Melanoma: Updated Results From the EORTC 1325-MG/KEYNOTE-054 Trial. J Clin Oncol. 2020. PMID 32946353.
5. Eljilany I, Noor A, Paravathaneni M, et al. Granulomatous and Sarcoid-like Immune-Related Adverse Events following CTLA4 and PD1 Blockade Adjuvant Therapy of Melanoma: A Combined Analysis of ECOG-ACRIN E1609 and SWOG S1404 Phase III Trials and a Literature Review. Cancers (Basel). 2023. PMID 37174027.
6. Goodman RS, Lawless A, Woodford R, et al. Extended Follow-Up of Chronic Immune-Related Adverse Events Following Adjuvant Anti-PD-1 Therapy for High-Risk Resected Melanoma. JAMA Netw Open. 2023. PMID 37535354.
7. Hauschild A, Dummer R, Schadendorf D, et al. Longer Follow-Up Confirms Relapse-Free Survival Benefit With Adjuvant Dabrafenib Plus Trametinib in Patients With Resected BRAF V600-Mutant Stage III Melanoma. J Clin Oncol. 2018. PMID 30343620.
8. Helgadottir H, Ny L, Ullenhag GJ, et al. Survival after introduction of adjuvant treatment in stage III melanoma: a nationwide registry-based study. J Natl Cancer Inst. 2023. PMID 37227040.
9. Larkin J, Del Vecchio M, Mandalá M, et al. Adjuvant Nivolumab versus Ipilimumab in Resected Stage III/IV Melanoma: 5-Year Efficacy and Biomarker Results from CheckMate 238. Clin Cancer Res. 2023. PMID 37058595.
10. Moser JC, Bhatia S, Amin A, et al. Clinical outcomes of adjuvant nivolumab in resected stage III melanoma: comparison of CheckMate 238 trial and real-world data. Cancer Immunol Immunother. 2024. PMID 38713408.
11. Weber J, Del Vecchio M, Mandalá M, et al. Outcomes With Postrecurrence Systemic Therapy Following Adjuvant Checkpoint Inhibitor Treatment for Resected Melanoma in CheckMate 238. J Clin Oncol. 2024. PMID 39102624.
12. Weber JS, Middleton MR, Yates G, et al. Estimating Long-Term Survivorship Rates Among Patients With Resected Stage III/IV Melanoma: Analyses From CheckMate 238 and European Organization for Research and Treatment of Cancer 18071 Trials. J Clin Oncol. 2025. PMID 39378385.
13. Yokota K, Uchi H, Uhara H, et al. Adjuvant therapy with nivolumab versus ipilimumab after complete resection of stage III/IV melanoma: Japanese subgroup analysis from the phase 3 CheckMate 238 study. J Dermatol. 2019. PMID 31638282.
14. Şahin G, Acar C, Yüksel HÇ, et al. Association between immune-related adverse events and recurrence dynamics under adjuvant anti-PD-1 therapy in resected melanoma. Front Oncol. 2025. PMID 41278272.