Стимуляторы в приёмном отделении: дифдиагноз

Три часа ночи. Мужчина лет тридцати с небольшим поступает в приёмное отделение с болью в груди, холодным потом и таким беспокойством, что никто не может даже подключить монитор. На сортировке кто-то пишет «потребитель кокаина» раньше любой другой информации. С этого момента история кажется готовой: наркотик, адреналин, тревога, наблюдение и выписка. Проблема в том, что эта же фраза подходит и к острому коронарному синдрому, и к расслоению аорты, и к гипертермии, которая будет ухудшаться, и к гипогликемии, и к травме, которую никто не видел, и к инфекции, начавшейся ещё до употребления. Этот текст использует употребление стимуляторов как сценарий клинического рассуждения: как выстроить дифференциальный ряд, когда история употребления приходит первой, какие искажения возникают на дежурстве и как поговорить с человеком, не закрывая дверь. Сцена выше и примеры по ходу текста вымышлены и написаны для обучения.

NEXO — это ежедневная игра по медицинской диагностике: один клинический случай в день, до шести последовательных подсказок и обратная связь по близости МКБ-10 на пяти уровнях.

Текст также избегает роли руководства по тактике или дозам. Протоколы каждого учреждения и рекомендации обществ определяют лечение. Здесь в центре внимания образ мышления: какой вопрос задать, прежде чем принять самое очевидное объяснение, и как превратить информацию об употреблении веществ в полезную подсказку, а не в ярлык, который закрывает случай. Если вы играете случай дня в NEXO, вы узнаете этот ход: каждая подсказка меняет вес гипотез, и ни одна подсказка сама по себе не должна закрывать диагноз.

Главные пункты

• История употребления стимуляторов — сильная подсказка, и именно поэтому она может слишком рано оборвать рассуждение.
• Боль в груди, возбуждение и жар — признаки со множеством возможных причин; употребление кокаина или амфетаминов меняет вероятность некоторых из них, не устраняя остальные.
• Привязка к первой информации, аффективное искажение и диагностическое затуманивание часто появляются, когда пациент употребляет вещества.
• Нейтральный вопрос об употреблении улучшает качество истории и безопасность тактики.
• Единственное лечение с согласованными доказательствами при расстройстве, связанном с употреблением стимуляторов, согласно систематическим обзорам, — поведенческое; разговор в приёмном отделении может стать первой дверью.

Почему слово «кокаин» меняет рассуждение на дежурстве

Когда история употребления приходит раньше физикального осмотра, она действует как якорь. Якорь — это первая сильная информация, которую вы получаете и которая начинает притягивать к себе все остальные. Это явление описано в литературе о диагностических ошибках уже десятилетиями, и Пэт Кроскерри поставил его среди самых частых когнитивных ошибок в неотложной помощи, рядом с преждевременным закрытием и искажением подтверждения (Croskerry, 2003). Если вы хотите повторить понятие эвристики перед тем, как продолжить, пост о примерах эвристик в клиническом рассуждении показывает, как полезные сокращения становятся ловушкой.

В сценарии стимуляторов у якоря две стороны. Первая полезна: кокаин и амфетамины действительно повышают риск ишемии миокарда, аритмий, расслоения аорты и гипертермии, и классический обзор New England Journal of Medicine о сердечно-сосудистых осложнениях кокаина обобщает эти механизмы (Lange e Hillis, 2001). Знание этого должно повышать предтестовую вероятность некоторых тяжёлых гипотез. Вторая сторона опасна: та же информация может служить объяснением для всего, включая находки, никак не связанные с наркотиком.

На практике разница между двумя сторонами заключается в вопросе, который вы задаёте потом. «Объясняет ли употребление эту картину?» ведёт к закрытию. «Вероятность каких гипотез меняет употребление и что ещё остаётся объяснить?» сохраняет дифференциальный ряд открытым. Второй вопрос — тот же, что использует пост о предтестовой вероятности для интерпретации обследований: подсказка сдвигает стрелку, и вам ещё нужно решить, что делать со сдвигом.

Ярлык на сортировке путешествует вместе с пациентом

Фраза, написанная на сортировке, обычно прочитывается всеми специалистами, которые приходят после. Если первая строка истории болезни гласит "отравление кокаином", дежурный ординатор читает случай через эту призму. Это явление передачи ярлыка известно как диагностический импульс: гипотеза набирает силу при каждой передаче, даже без новых данных. Обзор Graber и коллег о диагностических ошибках во внутренней медицине выявил преждевременное закрытие как самую частую когнитивную ошибку в проанализированных случаях (Graber, Franklin e Gordon, 2005).

Стигма входит в рассуждение, не спрашивая разрешения

Систематический обзор о стигме среди медицинских работников показал частые негативные установки по отношению к людям с расстройствами из-за употребления психоактивных веществ, с меньшим временем консультации, меньшей эмпатией и меньшей вовлечённостью в уход (van Boekel e colaboradores, 2013). Исследование с участием медсестёр, ординаторов и преподавателей неотложной помощи о пациентах, употребляющих метамфетамин, описало похожие восприятия в самом приёмном отделении (Richards e colaboradores, 2019). Пост об аффективной предвзятости объясняет, как раздражение, страх или усталость входят в диагностику; со стимуляторами эти эмоции появляются легко, потому что человек может быть возбуждён, подозрителен или агрессивен.

Боль в груди при употреблении кокаина: дифференциал, который нельзя сужать

Боль в груди, связанная с кокаином, — один из наиболее изученных сценариев на стыке употребления психоактивных веществ и неотложной помощи. Многоцентровое исследование COCHPA наблюдало пациентов с болью в груди после употребления кокаина и показало, что инфаркт возникал у значительной их части, даже у молодых людей с небольшим числом классических факторов риска (Hollander e colaboradores, 1994). Годы спустя исследование, опубликованное в New England Journal of Medicine, подтвердило короткий период наблюдения для пациентов низкого риска с болью в груди, связанной с кокаином, при условии тщательной первичной оценки (Weber e colaboradores, 2003).

Эти исследования учат рассуждению тому, что подсказка "кокаин" не уменьшает возможную тяжесть боли; она увеличивает число механизмов, которые могут быть задействованы. Коронарный вазоспазм, повышение потребления кислорода, тромбоз и ускорение атеросклероза сосуществуют с другими причинами боли в груди, которые существуют с наркотиком или без него. Научное заявление American Heart Association о боли в груди и инфаркте, связанных с кокаином, упорядочивает эти гипотезы и обсуждает, почему ведение имеет особенности (McCord e colaboradores, 2008).

Три гипотезы, которые часто забывают

Расслоение аорты. Боль может описываться как разрывающая и мигрирующая, но не всегда. Резкое повышение артериального давления при стимуляторах — правдоподобный механизм, и гипотезу нужно помнить до любого решения, которое повышает риск кровотечения.

Пневмоторакс и пневмомедиастинум. В анамнезе могут быть ингаляционный способ употребления и приёмы Вальсальвы. Ориентируют физикальное обследование и визуализация.

Причины, не связанные с наркотиком. Тромбоэмболия лёгочной артерии, перикардит, рефлюкс, мышечно-скелетная боль и тревога остаются возможными. Употребление кокаина может быть совпадением.

Пост о дифференциальной диагностике с подсказками показывает способ держать список открытым: для каждой гипотезы запишите, что её поддерживает, что ослабляет и что ещё нужно спросить. Со стимуляторами столбец "что ещё нужно спросить" обычно самый длинный, потому что анамнез был закрыт рано.

Когда время употребления считается подсказкой

Интервал между употреблением и началом боли — подсказка, которая меняет вероятности. Боль, начинающаяся сразу после употребления, указывает на острые механизмы; боль, начинающаяся через часы или дни, может иметь другое происхождение или отражать поздние осложнения. Спросить когда, сколько, каким путём и с какими другими веществами — часть анамнеза так же, как вопросы об иррадиации и длительности. Вопрос работает, только если задан без осуждения, о чём пойдёт речь в разделе о коммуникации далее.

Возбуждение, жар и спутанность: когда токсидром обманывает

Классический симпатомиметический синдром объединяет тахикардию, гипертензию, расширенные зрачки, потоотделение, возбуждение и повышение температуры. NIDA описывает острые эффекты метамфетамина и кокаина на справочных страницах, которые служат основой для студентов (NIDA, метамфетамин; NIDA, кокаин). Распознавание этого паттерна полезно, но у него есть предел: несколько других состояний выглядят похоже.

Представьте вымышленную женщину лет двадцати с небольшим, привезённую с вечеринки: возбуждена, с лихорадкой и высокой частотой сердечных сокращений. Подруга рассказывает, что она употребила "что-то". Симпатомиметический паттерн налицо, и возникает соблазн закрыть случай. Прежде чем это сделать, стоит спросить:

Есть ли признаки инфекции центральной нервной системы, например ригидность затылочных мышц или изменение сознания, которое не улучшается? Измерена ли глюкоза капиллярной крови? Есть ли признаки абстиненции от алкоголя или седативных средств, которые тоже вызывают возбуждение, тахикардию и потоотделение? Было ли употребление других лекарств, способных вызвать серотониновый или антихолинергический синдром? Есть ли признаки травмы, например гематома на волосистой части головы или рассказ о падении? Может ли быть задействована щитовидная железа у человека с потерей веса и сердцебиением в течение нескольких недель?

Каждый из этих вопросов открывает гипотезу, которую токсидром не исключает. Высокая температура заслуживает особого внимания: гипертермия от стимуляторов может быть тяжёлой, а менингит или сепсис тоже могут проявляться возбуждением. Логика паузы, описанная в посте диагностическая пауза перед закрытием случая, хорошо подходит здесь: прежде чем принять "это наркотик", спросите, чем ещё это могло бы быть и что вы потеряете, если ошибётесь.

Что показывает монитор и что он скрывает

Частота сердечных сокращений, давление и температура помогают оценить тяжесть, но не указывают причину. У возбуждённого человека давление может быть высоким потому, что он возбуждён, потому что употребил стимулятор или потому что у него развивается другое заболевание. Динамика показателей на протяжении часов говорит больше, чем отдельное значение. Если возбуждение уменьшается, а температура растёт, состояние изменило свою природу. Если давление падает вместо того, чтобы расти, в игру вступила другая гипотеза.

Когнитивные искажения, которые чаще всего встречаются при стимуляторах

Искажения, перечисленные ниже, встречаются в любой специальности, а в сценарии со стимуляторами есть сочетание, которое благоприятствует всем им одновременно: возбуждённый пациент, загруженная смена, сильный ярлык и скудный достоверный анамнез. Graber, Kissam и коллеги изучили когнитивные вмешательства для снижения диагностических ошибок и обнаружили смешанные результаты, причём некоторые стратегии выглядят перспективными, например контрольные списки и вопрос "чем ещё это могло бы быть?" (Graber и коллеги, 2012).

Якорение и преждевременное закрытие

Якорь "кокаин" слишком рано закрывает дифференциальный ряд. Противоядие — записать как минимум две гипотезы, не зависящие от употребления, и решить, что их исключит. Пост о теории двойного процесса показывает, почему быстрое распознавание полезно и почему ему нужна медленная проверка, когда ошибка может быть тяжёлой.

Диагностическое ослепление

Диагностическое ослепление — это приписывание новых симптомов уже известному состоянию, например психическому расстройству или расстройству вследствие употребления психоактивных веществ, без исследования других причин. Человек с историей употребления может получить меньше обследований при боли в груди, чем человек без такой истории, даже при одинаковой картине.

Аффективное искажение

Когда человек агрессивен или недоверчив, команда склонна сократить приём. Эмоция законна и человечна; проблема в том, чтобы позволить ей определять тактику. Пост о неявном искажении в диагностике показывает, как стереотипы о поле, расе и возрасте тоже меняют то, как мы слушаем. При употреблении психоактивных веществ эти стереотипы складываются.

Искажение подтверждения

После того как гипотеза "наркотик" укоренилась, каждая новая находка читается как её доказательство. Тахикардия подтверждает, потоотделение подтверждает, тревога подтверждает. Проверка — спросить, более ли вероятна находка при этой гипотезе, чем без неё. Если она встречается одинаково при нескольких гипотезах, она не подтверждает ни одну.

Таблица: признак, гипотезы, которым он благоприятствует, и что ещё нужно проверить

Используйте таблицу как упражнение для рассуждения, а не как протокол. Она показывает, как одна распространённая подсказка в картине стимуляторов указывает на несколько гипотез и что ещё нужно спросить, прежде чем закрыть случай. Примеры вымышлены и требуют клинической проверки.

Подсказка	Какие гипотезы она поддерживает	Что ещё нужно проверить
Боль в груди сразу после употребления кокаина	Ишемия из-за вазоспазма, инфаркт, расслоение аорты	Характер боли, пульс, серийная электрокардиограмма, другие причины боли в груди
Возбуждение с лихорадкой	Симпатомиметический токсидром, гипертермия, инфекция центральной нервной системы	Ригидность затылочных мышц, динамика температуры, гликемия, сведения о других лекарствах
Спутанность сознания, которая не проходит со временем	Длительное действие препарата, черепно-мозговая травма, гипогликемия, энцефалит	Неврологический осмотр, признаки травмы, гликемия, повторная оценка в динамике
Сердцебиение в течение нескольких недель и потеря веса	Хроническое употребление стимуляторов, гипертиреоз, первичная аритмия	Хронология, осмотр щитовидной железы, электрокардиограмма
Внезапная одышка после ингаляционного употребления	Пневмоторакс, пневмомедиастинум, бронхоспазм	Аускультация, визуализация, сатурация
Человек отрицает употребление, картина симпатомиметическая	Неуказанное употребление, феохромоцитома, абстиненция от алкоголя или седативных средств	Повторный нейтральный вопрос, сведения об алкоголе, характер эпизодов

Как спрашивать об употреблении, не прерывая разговор

Качество истории зависит от доверия человека к тому, кто спрашивает. Рандомизированное исследование показало, что то, как назвать человека, употребляющего психоактивные вещества, меняет суждение специалистов в области психического здоровья: описание кого-то как "злоупотребляющего веществами", а не как "человека с расстройством, вызванным употреблением психоактивных веществ", повышало склонность винить и наказывать (Kelly и Westerhoff, 2010). Если слова меняют суждение того, кто спрашивает, они меняют и готовность того, кто отвечает.

Некоторые способы задать вопрос помогают:

• Сделайте вопрос обычным: "Я спрашиваю всех, кто приходит с болью в груди, об алкоголе, сигаретах и других веществах, потому что это меняет то, что я ищу."
• Объясните клиническую причину: "Некоторые вещества меняют риск для сердца и давления. Знание того, что вы употребляли, помогает мне решить, какие обследования назначить."
• Спрашивайте о времени, способе и смеси, а не только о "да или нет".
• Предпочитайте "человек, употребляющий кокаин" ярлыкам вроде "наркоман" или "торчок", в том числе в медицинской карте.
• Обеспечьте в рамках местных правил конфиденциальность информации.

Пост о эмпатии и клиническом рассуждении на приёме показывает, что внимательное слушание и рассуждение не конкурируют; слушание улучшает данные, которые питают рассуждение. В приёмном отделении это значит, что две минуты правильно заданного вопроса могут избавить от часов поиска в неверном направлении.

Что делать с ответом

Ответ об употреблении попадает в список подсказок, как и любой другой. Он меняет вероятности, но не заменяет физикальный осмотр, электрокардиограмму, гликемию и оценку травмы, когда они уместны. Если человек отрицает употребление, а картина указывает на него, гипотеза остаётся возможной; если человек подтверждает употребление, а в картине есть находки, которые оно не объясняет, другие гипотезы остаются в силе.

После неотложного состояния: что доказательства говорят о лечении

Как только острое состояние стабилизировано, клиническое рассуждение переходит от вопроса "что происходит сейчас?" к вопросу "что может измениться дальше?". При расстройстве, вызванном употреблением стимуляторов, наиболее убедительные доказательства касаются психосоциальных вмешательств. Кокрейновский обзор Minozzi и соавторов о психосоциальных вмешательствах при употреблении психостимуляторов выявил пользу, особенно для управления подкреплением, которое связывает стимулы с подтверждённой абстиненцией (Minozzi и соавторы, 2016).

С фармакотерапией ситуация иная. Систематический обзор с метаанализом фармакологических методов лечения расстройства, вызванного употреблением кокаина, не выявил убедительных доказательств пользы ни для одного из изученных классов лекарств (Chan и соавторы, 2019). Эта информация меняет разговор: студент, который рассчитывает завершить случай назначением, должен научиться предлагать другое — направление на поведенческое лечение, информацию о рисках и согласованное наблюдение.

Обсуждение бета-блокаторов как упражнение в неопределённости

Много лет рекомендация избегать бета-блокаторов у людей с кокаиновой интоксикацией преподавалась как непреложное правило, основанное на теоретическом риске неконкурентной альфа-стимуляции. В заявлении AHA эта тема обсуждается с осторожностью (McCord и соавторы, 2008), а обзор фармакологического ведения острых состояний, связанных с метамфетамином, пересмотрел имеющиеся данные и показал более нюансированную картину, чем предполагает правило (Richards, 2018). Для студента ценность примера методологическая: правило, преподаваемое как истина, может иметь более шаткую основу, чем кажется. Тактика в каждом случае следует местным протоколам и оценке лечащего врача. Пост о диагностической неопределённости помогает справляться с ситуациями, когда данные не закрывают вопрос.

Выписка с последующим наблюдением, а не просто выписка

Безопасная выписка включает тревожные признаки, объяснённые понятным языком, согласованное последующее наблюдение и, если человек этого хочет, информацию о службах лечения. При угрозе жизни или тяжёлом страдании направьте человека за необходимой помощью и убедитесь, что он знает, куда обратиться. То, как оформлена выписка, влияет на то, вернётся ли человек в службу, когда это понадобится.

Как тренироваться на случаях и с NEXO

NEXO предлагает один вымышленный клинический случай в день с реальной клинической картиной и до шести последовательных подсказок. Вы предлагаете диагноз, ища код в МКБ-10, и получаете отклик о близости по пяти уровням, который показывает, попала ли гипотеза в точный код МКБ, ту же категорию, ту же группу, ту же главу или другую главу. Этот формат перекликается с темой текста: сильная подсказка, например упоминание употребления, может увести вас в целую главу, а отклик показывает расстояние между гипотезой и ответом.

Чтобы использовать случай дня как тренировку мышления о предвзятости, попробуйте три привычки:

Перед каждой гипотезой напишите одной фразой, почему эта версия лучше второй. Когда подсказка кажется решающей, спросите, какой ещё диагноз она объясняет. После результата прочитайте разбор случая и отметьте, какую подсказку вы переоценили или проигнорировали.

Три упражнения для тренировки на случаях

Мышление при стимуляторах тренируется как любой дифференциальный диагноз: повторением, обратной связью и случаями, которые заставляют вас держать гипотезы открытыми. Пост об обучении на клинических случаях показывает, как случай организует знания вокруг решений. Три упражнения хорошо работают в учебной группе или в одиночку:

Переставьте подсказку. Прочитайте один и тот же случай дважды: один раз с информацией об употреблении в начале, другой раз с ней в конце. Сравните гипотезы, которые вы записали при каждом чтении.

Запишите серьёзную гипотезу, которую нельзя пропустить. Для каждого случая с употреблением стимуляторов отметьте серьёзную гипотезу, не зависящую от наркотика, и находку, которая её исключила бы.

Перепишите историю болезни без ярлыка. Возьмите вымышленную запись с стигматизирующими терминами и перепишите её языком, ориентированным на человека. Отметьте, что меняется при чтении случая.

Эти упражнения сочетаются с идеей калибровки, описанной в посте о калибровке уверенности в диагнозе: знать, насколько вы уверены в гипотезе, и потом проверить, была ли уверенность верной.

Ограничения использования игры описаны на странице экономики NEXO. Если вы исследуете обучение клиническому мышлению, страница для Researcher объясняет, как связаться. Специалисты, которые пишут или рецензируют случаи, найдут информацию в разделах Curator и Creators, а учреждения могут узнать о предложении на странице для партнёрств.

Частые вопросы

Действительно ли употребление кокаина повышает риск инфаркта у молодых людей?

Да. Проспективные исследования в приёмных отделениях показали инфаркт у людей с болью в груди после употребления кокаина, в том числе у молодых с небольшим числом классических факторов риска (Hollander и соавторы, 1994). Молодой возраст сам по себе не позволяет исключить эту гипотезу.

Если человек подтверждает употребление, нужно ли всё равно искать другие причины?

Да, всякий раз, когда в картине есть находки, которые употребление не объясняет, или когда ошибка может быть серьёзной. Употребление меняет вероятности; оно не исключает расслоение аорты, инфекцию, гипогликемию, травму или другие причины боли в груди.

Есть ли одобренное лекарство для лечения расстройства, связанного с употреблением кокаина?

В доступных систематических обзорах не найдено убедительных доказательств в пользу какого-либо класса препаратов (Chan и соавторы, 2019). Наиболее последовательные доказательства имеются для психосоциальных вмешательств, особенно для управления подкреплением (Minozzi и соавторы, 2016).

Как вести медицинскую карту, не стигматизируя?

Описывайте поведение и факты, а не ярлыки: «сообщает о вдыхании кокаина два часа назад» вместо «наркоман». Исследование Kelly и Westerhoff (2010) показывает, что слова меняют суждение читающего.

Этот текст служит протоколом оказания помощи?

Этот текст посвящён клиническому мышлению и когнитивным искажениям. Тактика и дозы определяются протоколами вашего учреждения и рекомендациями медицинских обществ, под наблюдением.

Как эта тема встречается на экзаменах?

На экзаменах обычно проверяют дифференциальную диагностику боли в груди при употреблении стимуляторов, симпатомиметический токсидром и общение с пациентом. Тренировка мышления на клинических случаях помогает больше, чем заучивание списков.

Итоговый чек-лист

• Я записал как минимум две серьёзные гипотезы, не зависящие от употребления стимуляторов.
• Я нейтрально спросил о времени, пути введения, количестве и смешивании веществ.
• Я измерил глюкозу крови и искал признаки травмы и инфекции.
• Я повторно оценивал жизненные показатели в динамике, а не только при поступлении.
• Я просмотрел медицинскую карту, чтобы убрать стигматизирующие ярлыки.
• Я завершил разбор случая согласованным планом наблюдения, а не только выпиской.

Хотите потренировать мышление с постепенно раскрывающимися подсказками? Сыграйте в случай дня.

Литература

1. Chan B, Kondo K, Freeman M, et al. Pharmacotherapy for Cocaine Use Disorder: a Systematic Review and Meta-analysis. J Gen Intern Med. 2019. PMID 31183685.
2. Croskerry P. The importance of cognitive errors in diagnosis and strategies to minimize them. Acad Med. 2003. PMID 12915363.
3. Graber ML, Franklin N, Gordon R. Diagnostic error in internal medicine. Arch Intern Med. 2005. PMID 16009864.
4. Graber ML, Kissam S, Payne VL, et al. Cognitive interventions to reduce diagnostic error: a narrative review. BMJ Qual Saf. 2012. PMID 22543420.
5. Hollander JE, Hoffman RS, Gennis P, et al. Prospective multicenter evaluation of cocaine-associated chest pain. Acad Emerg Med. 1994. PMID 7614278.
6. Kelly JF, Westerhoff CM. Does it matter how we refer to individuals with substance-related conditions? A randomized study of two commonly used terms. Int J Drug Policy. 2010. PMID 20005692.
7. Lange RA, Hillis LD. Cardiovascular complications of cocaine use. N Engl J Med. 2001. PMID 11484693.
8. McCord J, Jneid H, Hollander JE, et al. Management of cocaine-associated chest pain and myocardial infarction: a scientific statement from the American Heart Association. Circulation. 2008. PMID 18347214.
9. Minozzi S, Saulle R, De Crescenzo F, et al. Psychosocial interventions for psychostimulant misuse. Cochrane Database Syst Rev. 2016. PMID 27684277.
10. NIDA. Cocaine. National Institute on Drug Abuse. nida.nih.gov.
11. NIDA. Methamphetamine. National Institute on Drug Abuse. nida.nih.gov.
12. Richards JR. Beta-Blockers and Evidence-Based Guidelines for the Pharmacological Management of Acute Methamphetamine-Related Disorders and Toxicity. Pharmacopsychiatry. 2018. PMID 28859206.
13. Richards JR, Hawkins JA, Acevedo EW, et al. The care of patients using methamphetamine in the emergency department: Perception of nurses, residents, and faculty. Subst Abus. 2019. PMID 29595368.
14. van Boekel LC, Brouwers EP, van Weeghel J, Garretsen HF. Stigma among health professionals towards patients with substance use disorders and its consequences for healthcare delivery: systematic review. Drug Alcohol Depend. 2013. PMID 23490450.
15. Weber JE, Shofer FS, Larkin GL, et al. Validation of a brief observation period for patients with cocaine-associated chest pain. N Engl J Med. 2003. PMID 12571258.