Testes genômicos na mama: quando a quimioterapia ajuda

Uma contadora de 47 anos, ainda menstruando, foi operada de um carcinoma invasivo de 1,8 centímetro na mama direita. O laudo mostra receptor de estrógeno fortemente positivo, receptor de progesterona positivo, HER2 negativo, grau 2 e biópsia do linfonodo sentinela sem metástase. O mastologista pediu um teste genômico, que voltou com escore de recorrência 19. Ela chega à consulta de oncologia com uma pergunta direta: "Esse número quer dizer que eu preciso de quimioterapia ou não?". A cena é fictícia e foi escrita para ensino.

O NEXO é um jogo diário de diagnóstico médico: um caso clínico por dia, até seis pistas progressivas e feedback por proximidade na CID-10 em cinco níveis.

Este texto usa o quadro como cenário de raciocínio clínico para estudantes e profissionais de saúde. A pergunta vem da lista do Dr. Alexei para a série de oncologia: como usar testes genômicos no câncer de mama com receptor hormonal positivo e HER2 negativo para evitar quimioterapia desnecessária sem tratar de menos quem precisa? Os estudos de referência são o TAILORx, o RxPONDER e o MINDACT. O texto não substitui a diretriz do seu país nem o protocolo do seu serviço. Se você joga o caso do dia no NEXO, vai reconhecer o desafio: um número só ganha sentido quando se juntam a idade, a menopausa e os linfonodos.

Principais pontos

• Os testes genômicos medem a expressão de genes do tumor e estimam o risco de recidiva e o ganho com quimioterapia.
• O TAILORx mostrou que, sem linfonodo comprometido e acima de 50 anos, o escore até 25 não indica ganho com quimioterapia.
• Em mulheres de 50 anos ou menos, houve ganho modesto com escore de 16 a 25, sobretudo de 21 a 25.
• O RxPONDER estendeu a lógica para 1 a 3 linfonodos e mostrou ganho em mulheres na pré-menopausa, independentemente do escore.
• O MINDACT mostrou que, com risco clínico alto e genômico baixo, a quimioterapia acrescenta pouco à sobrevida livre de metástase.
• Parte do ganho em mulheres jovens pode vir da supressão ovariana causada pela quimioterapia, o que abre a discussão sobre alternativas.

Por que este é um cenário de raciocínio

A maioria dos cânceres de mama diagnosticados hoje tem receptor hormonal positivo e HER2 negativo. Para essas pacientes, o tratamento endócrino é a base da adjuvância, e a quimioterapia acrescenta benefício apenas a uma parte delas. O problema é saber qual parte. Durante décadas, tamanho, grau e linfonodos foram os únicos guias, e muitas mulheres receberam quimioterapia por precaução.

Os testes genômicos surgiram para separar melhor esses grupos. Eles não substituem o laudo da patologia. Somam uma camada de informação biológica que ajuda a responder duas perguntas diferentes: qual é o risco de a doença voltar e quanto a quimioterapia reduz esse risco. Confundir essas perguntas é um dos erros mais comuns na interpretação.

O cenário da contadora reúne os elementos que tornam a decisão difícil. Ela tem menos de 50 anos, está na pré-menopausa, não tem linfonodo comprometido e caiu na faixa intermediária do escore. É exatamente o grupo em que os estudos mostraram resultados menos simples. O post sobre quem decide a sequência do tratamento no câncer de mama explica como a reunião multidisciplinar organiza essas escolhas.

O erro que o cenário quer evitar

O erro mais frequente é ler o escore como se ele fosse a decisão. Um escore de 19 significa coisas diferentes para uma mulher de 62 anos e para uma de 47 anos. Outro erro é pedir o teste sem saber o que se fará com o resultado, ou pedi-lo em situações em que ele não muda a conduta.

O que um teste genômico mede

O teste de 21 genes, o mais estudado, mede a expressão de genes ligados a proliferação, receptor de estrógeno, HER2 e invasão, além de genes de referência. Esses grupos são combinados num escore de recorrência de 0 a 100 (Zhang e colaboradores, 2022). O teste foi validado de forma retrospectiva em vários estudos antes de ser testado de forma prospectiva no TAILORx e no RxPONDER (Zhang e colaboradores, 2022).

O teste de 70 genes, usado no MINDACT, classifica o tumor em risco genômico alto ou baixo, sem faixa intermediária. A análise da expressão gênica é feita em grande escala, e o próprio MINDACT precisou controlar a variação técnica entre milhares de microarranjos para garantir resultados confiáveis (Jacob e colaboradores, 2020).

Para que serve cada resultado

• Estimar o risco de recidiva a distância com tratamento endócrino isolado.
• Estimar quanto a quimioterapia acrescenta a esse tratamento.
• Evitar quimioterapia em quem tem risco baixo, mesmo com fatores clínicos que preocupam.
• Identificar quem tem risco alto, mesmo com tumor pequeno.
• Apoiar a conversa com a paciente com um número que ela possa entender.

O que o teste não faz

O teste não substitui a avaliação de receptores e de HER2 pela patologia. Num subestudo do MINDACT, houve discordância entre a imuno-histoquímica central e a medida por expressão gênica de receptores e HER2, sobretudo nas faixas baixas de expressão (Viale e colaboradores, 2016). O teste também não foi desenhado para o triplo-negativo nem para o HER2 positivo, que têm decisões próprias.

TAILORx: sem linfonodo comprometido

O TAILORx incluiu 9.719 pacientes com câncer de mama receptor de estrógeno positivo, HER2 negativo e sem linfonodo comprometido (Beltran-Bless e Ng, 2022). Pacientes com escore até 10 receberam só tratamento endócrino, pacientes com escore de 26 ou mais receberam quimioterapia e tratamento endócrino, e pacientes com escore de 11 a 25 foram randomizadas entre as duas condutas (Beltran-Bless e Ng, 2022).

O resultado principal

No grupo randomizado, o tratamento endócrino isolado não foi inferior ao tratamento combinado para pacientes com escore de 11 a 25, exceto para mulheres de 50 anos ou menos com escore de 16 a 25 (Park e colaboradores, 2025). Em outras palavras, a maioria das mulheres acima de 50 anos com escore até 25 pode dispensar a quimioterapia sem perda de sobrevida livre de doença invasiva (Freeman e colaboradores, 2025).

As mulheres de 50 anos ou menos

Entre as mulheres de 50 anos ou menos, houve um benefício modesto com escore de 21 a 25, ou de 16 a 20 com risco clínico mais alto (Freeman e colaboradores, 2025). Uma análise posterior mostrou que esse benefício ficou concentrado nas mulheres de 46 a 50 anos na pré-menopausa, justamente o grupo mais propenso a entrar em menopausa com a quimioterapia (Zhang e colaboradores, 2022). No TAILORx, só 13 em cada 100 mulheres na pré-menopausa com escore intermediário receberam supressão ovariana (Zhang e colaboradores, 2022).

O escore alto

Com escore de 26 ou mais, a quimioterapia somada ao tratamento endócrino continua indicada, e o seguimento de 12 anos do TAILORx confirmou o benefício nesse grupo (Ünal e colaboradores, 2023). Para o cenário da contadora, com escore 19 e 47 anos, a decisão passa por avaliar o risco clínico e discutir a supressão ovariana como alternativa ou complemento.

Estudo	População	Teste	Achado central	Fonte
TAILORx	Sem linfonodo comprometido, 9.719 pacientes	21 genes	Escore de 11 a 25 sem ganho com quimioterapia acima de 50 anos	Beltran-Bless e Ng, 2022
RxPONDER	1 a 3 linfonodos, escore até 25	21 genes	Sem ganho na pós-menopausa, ganho de até 5 pontos na pré-menopausa	Freeman e colaboradores, 2025
MINDACT	Risco clínico alto e genômico baixo	70 genes	Sobrevida livre de metástase em 5 anos de 95,9 com e 94,4 sem quimioterapia, em cada 100	Steyerberg e colaboradores, 2021

Como explicar o resultado à paciente

A paciente costuma ouvir "escore intermediário" como "risco médio de morrer". O escore precisa ser traduzido para a pergunta que ela fez: a quimioterapia vai ajudar ou não? Para uma mulher acima de 50 anos sem linfonodo comprometido e escore até 25, a resposta baseada no TAILORx é que o ganho esperado é nulo ou muito pequeno (Freeman e colaboradores, 2025). Para a contadora de 47 anos com escore 19, a resposta honesta é que existe um ganho modesto em mulheres da idade dela, e que parte desse ganho pode ser obtida com supressão ovariana (Zhang e colaboradores, 2022).

Essa conversa exige tempo. Muitas pacientes preferem receber quimioterapia por medo, mesmo quando o benefício é pequeno, e outras recusam mesmo quando ele é claro. O papel do médico é apresentar os números de forma compreensível e respeitar a escolha informada.

RxPONDER: com um a três linfonodos

O RxPONDER fez a mesma pergunta para pacientes com 1 a 3 linfonodos comprometidos e escore até 25. Na pós-menopausa, a quimioterapia não trouxe ganho para quem tinha risco genômico baixo ou intermediário (Freeman e colaboradores, 2025). Na pré-menopausa, houve benefício absoluto de até 5 pontos com quimioterapia, independentemente do escore (Freeman e colaboradores, 2025).

Por que a menopausa pesa tanto

Os autores e revisores levantaram a hipótese de que parte desse ganho venha da falência ovariana induzida pela quimioterapia, e não do efeito citotóxico (Freeman e colaboradores, 2025). No RxPONDER, a supressão ovariana foi acrescentada para 19 em cada 100 pacientes na pré-menopausa que receberam só tratamento endócrino (Zhang e colaboradores, 2022). Uma análise exploratória do estudo não mostrou diferença significativa com a supressão ovariana, mas o número de pacientes era pequeno e a análise não foi planejada para isso (Zhang e colaboradores, 2022).

Micrometástase no linfonodo

Uma situação frequente é a micrometástase linfonodal. Num registro com 72.068 mulheres com menos de 50 anos, a quimioterapia se associou a melhor sobrevida global quando havia de 1 a 3 linfonodos com metástase e escore abaixo de 26, mas não quando havia só micrometástase (Bilani e colaboradores, 2023). Esse dado é observacional e precisa ser lido com cautela.

MINDACT: risco clínico contra risco genômico

O MINDACT usou outra lógica. Avaliou o risco clínico e o risco pelo teste de 70 genes e randomizou as pacientes em que os dois discordavam. O grupo mais importante foi o de risco clínico alto e risco genômico baixo.

O resultado principal

Nas pacientes com risco clínico alto e genômico baixo que não receberam quimioterapia, a sobrevida livre de metástase a distância em 5 anos foi de 94,7 em cada 100, e o critério de não inferioridade foi atingido (Steyerberg e colaboradores, 2021). Na análise por intenção de tratar, esse número foi de 95,9 em cada 100 com quimioterapia e de 94,4 em cada 100 sem ela, uma diferença de 1,5 ponto (Steyerberg e colaboradores, 2021). A razão de riscos ajustada foi de 0,78, sem significância estatística (Steyerberg e colaboradores, 2021).

Tumores pequenos

Numa análise do MINDACT com tumores de até 1 centímetro, sem linfonodo comprometido, o prognóstico de longo prazo das pacientes com risco genômico alto foi parecido com o das de risco baixo, e a quimioterapia não pareceu melhorar a sobrevida no grupo de risco alto (Hilbers e colaboradores, 2024). O número de pacientes randomizadas era pequeno, e os autores pedem cautela (Hilbers e colaboradores, 2024).

O teste muda a opinião dos especialistas

Num levantamento com 41 especialistas do próprio MINDACT, a informação de risco genômico baixo mudou 19 em cada 100 recomendações de quimioterapia para não fazer quimioterapia (Lopes Cardozo e colaboradores, 2023). O mesmo estudo mostrou variação entre especialistas na avaliação do risco, o que reforça o valor de uma informação objetiva (Lopes Cardozo e colaboradores, 2023).

O que o MINDACT acrescenta ao raciocínio

O MINDACT ensina que um tumor com aparência clínica de alto risco pode ter biologia de baixo risco. Uma paciente com tumor de 3 centímetros, grau 3 e até 3 linfonodos pode ser classificada como risco clínico alto, e o teste de 70 genes pode mostrar risco genômico baixo. Nessa situação, a diferença de 1,5 ponto em 5 anos precisa ser pesada contra os efeitos da quimioterapia (Steyerberg e colaboradores, 2021). Um modelo de decisão construído a partir das 6.693 mulheres do MINDACT mostrou que quem se beneficia do teste depende muito do ganho mínimo que a paciente considera aceitável (Steyerberg e colaboradores, 2021). Estudos de preferência citados pelos autores mostraram que esse ganho mínimo varia muito entre mulheres, de menos de 1 até 7 pontos (Steyerberg e colaboradores, 2021). Os autores concluíram que a indicação do teste pode ser mais restrita do que o estudo sugeria à primeira vista (Steyerberg e colaboradores, 2021). Na prática, isso significa perguntar à paciente quanto benefício ela exige antes de aceitar a quimioterapia, e só então decidir se o teste vai mudar alguma coisa.

A mulher na pré-menopausa

A pré-menopausa é o ponto em que os testes genômicos menos simplificam a decisão. Nas mulheres mais velhas, o escore separa bem quem precisa de quimioterapia. Nas mais jovens, o benefício aparece mesmo com escore intermediário, e a explicação mais provável envolve o efeito hormonal da quimioterapia.

O escore continua prognóstico

Numa coorte de mulheres com 40 anos ou menos, o escore manteve valor prognóstico. A sobrevida livre de recidiva a distância em 6 anos foi de 96,9 em cada 100 sem linfonodo comprometido e de 85,2 em cada 100 com linfonodo comprometido, na faixa de 11 a 25 (Poorvu e colaboradores, 2020). Com escore de 26 ou mais, esses números caíram para 85,1 e 71,3 em cada 100 (Poorvu e colaboradores, 2020).

Perguntas para a conversa com a paciente

• A paciente está mesmo na pré-menopausa, com ciclos regulares?
• Qual é o risco clínico, considerando tamanho, grau e idade?
• Ela aceitaria supressão ovariana por vários anos como alternativa?
• Ela tem planos de gestação que mudam a escolha?
• Quais efeitos da quimioterapia mais a preocupam?
• O serviço consegue oferecer seguimento para a supressão ovariana?

O escore intermediário numa mulher jovem não é um empate. É um convite para discutir as opções com mais detalhe. O post sobre incerteza diagnóstica mostra como conduzir decisões em que a evidência não aponta um único caminho.

O que mudou na prática e o que ainda falha

Os testes genômicos já mudaram condutas. Num estudo alemão com 366 pacientes, o escore mudou a recomendação de tratamento em 33 em cada 100 pacientes, e a confiança dos médicos aumentou em 45 em cada 100 (Eiermann e colaboradores, 2013). Nesse mesmo estudo, 33 em cada 100 pacientes a menos receberam quimioterapia em comparação com a recomendação inicial (Eiermann e colaboradores, 2013).

A mudança dos pontos de corte também teve efeito. Num centro suíço com 326 pacientes, as novas faixas do TAILORx reduziram a proporção de escore baixo de cerca de 60 para 20 em cada 100 e dobraram a faixa intermediária (Chiru e colaboradores, 2023). Mesmo assim, a recomendação geral de quimioterapia não mudou de forma significativa, 19 contra 22 em cada 100 (Chiru e colaboradores, 2023). Isso mostra que a reclassificação não leva automaticamente a mais quimioterapia, desde que a equipe saiba que a faixa de 11 a 25 continua sem ganho para a maioria das mulheres acima de 50 anos.

Tendências depois dos grandes estudos

Num banco de dados dos Estados Unidos com 504.937 mulheres, o uso de quimioterapia em mulheres na pré-menopausa sem linfonodo comprometido e escore intermediário caiu de 29,6 em cada 100 em 2010 para 11,1 em cada 100 em 2022 (Freeman e colaboradores, 2025). Nas mulheres na pré-menopausa com linfonodo comprometido e escore baixo ou intermediário, o uso quase dobrou entre 2019 e 2022, coincidindo com a publicação do RxPONDER (Freeman e colaboradores, 2025).

Erros comuns na interpretação

• Usar o escore de 26 como corte único para todas as idades.
• Esquecer que o resultado orienta a quimioterapia, não o tratamento endócrino.
• Aplicar o resultado do TAILORx a pacientes com linfonodo comprometido.
• Ignorar o estado menopausal ou defini-lo só pela idade.
• Pedir o teste quando a quimioterapia já está decidida por outros motivos.

Esses erros aparecem com frequência em discussões de caso e em provas. Cada um deles leva a uma conduta defensável à primeira vista, mas diferente do que os estudos sustentam. Treinar a leitura do escore junto com a idade e a axila evita a maior parte deles.

Barreiras que persistem

O custo do teste limita o acesso em países de renda baixa e média, e muitas decisões ainda são tomadas só com dados clínicos e patológicos (Ünal e colaboradores, 2023). Diferenças por raça e etnia também foram descritas no TAILORx, com pior sobrevida livre de doença invasiva em mulheres negras mesmo com escore parecido (Beltran-Bless e Ng, 2022). Essas diferenças provavelmente envolvem fatores biológicos e sociais (Beltran-Bless e Ng, 2022).

Como o NEXO ajuda a treinar esse raciocínio

No NEXO, o caso do dia é fictício, com apresentação clínica real e até seis pistas progressivas, e você propõe o diagnóstico buscando o código na CID-10. O teste genômico é um bom exercício porque o mesmo número muda de significado conforme a idade, a menopausa e os linfonodos. O post sobre diagnóstico diferencial com pistas mostra como treinar com pistas progressivas.

Três exercícios com casos

Mude a idade. Diga o que muda se a paciente da cena tiver 63 anos e estiver na pós-menopausa.

Mude a axila. Diga como agir se o linfonodo sentinela mostrar metástase em 2 linfonodos, com o mesmo escore.

Mude o escore. Diga o que discutir se o escore for 28 e a paciente recusar quimioterapia.

O post sobre tomada de decisão clínica trata de quando um exame muda a conduta. Os limites de uso do jogo estão na página de economia do NEXO. Se você pesquisa ensino de raciocínio clínico, a página para pesquisadores explica como entrar em contato.

Perguntas frequentes

Escore de recorrência baixo dispensa o tratamento endócrino?

Não. O teste orienta a decisão sobre quimioterapia. No MINDACT, o tratamento endócrino se associou a melhores resultados mesmo em tumores pequenos de risco genômico baixo (Hilbers e colaboradores, 2024).

Vale pedir o teste com 4 ou mais linfonodos comprometidos?

Os grandes estudos com o teste de 21 genes incluíram até 3 linfonodos (Freeman e colaboradores, 2025). Com mais linfonodos, a quimioterapia costuma ser indicada pelo risco clínico.

Por que o resultado é diferente para mulheres jovens?

Porque o ganho com quimioterapia apareceu mesmo com escore intermediário, e parte dele pode vir da supressão ovariana causada pela quimioterapia (Zhang e colaboradores, 2022).

Os dois testes são equivalentes?

Não foram comparados diretamente nos grandes estudos. O de 21 genes dá um escore contínuo, e o de 70 genes classifica o risco em alto ou baixo (Steyerberg e colaboradores, 2021).

O teste vale para tumores HER2 positivos?

Não. Os estudos incluíram tumores HER2 negativos, e o HER2 positivo tem tratamento próprio, discutido no post sobre o pertuzumabe adjuvante.

Checklist final

• Confirmei receptor hormonal positivo e HER2 negativo no laudo.
• Defini o número de linfonodos comprometidos e se há só micrometástase.
• Registrei a idade e o estado menopausal com critério objetivo.
• Pedi o teste só quando o resultado pode mudar a conduta.
• Interpretei o escore junto com o risco clínico.
• Discuti a supressão ovariana com mulheres na pré-menopausa.
• Expliquei à paciente o que o número significa e o que não significa.
• Planejei o tratamento endócrino independentemente da quimioterapia.

Quer praticar o raciocínio com pistas progressivas? Jogue o caso do dia.

Referências

1. Beltran-Bless AA, Ng TL. Race, ethnicity, and clinical outcomes in hormone receptor-positive, human epidermal growth factor 2 negative (HER2-), node negative breast cancer in the randomized TAILORx trial: gaps in biologic and social determinants of health. Ann Transl Med. 2022. PMID 36660702.
2. Bilani N, Patel R, Crowley F, et al. Outcomes in Premenopausal Patients with HR+/HER2- Breast Cancer and Lymph Node Micrometastasis Based on the 21-Gene Recurrence Score. Oncologist. 2023. PMID 37682780.
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