R-CHOP no linfoma difuso de grandes células B do idoso

Uma mulher de 68 anos chega ao pronto atendimento com perda de peso, suor noturno e uma massa abdominal palpável. A tomografia mostra conglomerados de linfonodos no retroperitônio e no mesentério. A biópsia por agulha grossa confirma linfoma difuso de grandes células B (LDGCB). Ela mora sozinha, cuida dos netos duas tardes por semana e pergunta, com medo, se na idade dela o tratamento vale a pena. Um colega sugere um esquema mais leve, para não arriscar. A cena é fictícia e foi escrita para ensino.

O NEXO é um jogo diário de diagnóstico médico: um caso clínico por dia, até seis pistas progressivas e feedback por proximidade na CID-10 em cinco níveis.

Este texto usa o quadro como cenário de raciocínio clínico para estudantes e profissionais de saúde. O tema é o tratamento de primeira linha do LDGCB, do estudo francês LNH-98.5, que comparou R-CHOP com CHOP em pacientes de 60 a 80 anos, ao estudo POLARIX, que testou o polatuzumabe vedotina no lugar da vincristina. A pergunta que o Dr. Alexei propôs para a série é direta: por que a idade sozinha não deve tirar do paciente a chance de cura? O texto não substitui a diretriz do seu país nem o protocolo do seu serviço. Se você joga o caso do dia no NEXO, sabe que a primeira impressão sobre um paciente pode ser a pista mais enganosa.

Principais pontos

• O LDGCB é um linfoma agressivo e curável, e o objetivo da primeira linha é a cura.
• No LNH-98.5, acrescentar rituximabe ao CHOP em pacientes de 60 a 80 anos melhorou a sobrevida em 10 anos.
• Os autores do LNH-98.5 concluíram que idosos devem ser tratados como jovens, com quimioterapia curativa.
• No POLARIX, o Pola-R-CHP melhorou a sobrevida livre de progressão em relação ao R-CHOP em pacientes com IPI de 2 a 5.
• Em 5 anos, a diferença de sobrevida global no POLARIX não foi estatisticamente significativa.
• Pacientes frágeis existem, mas a fragilidade deve ser medida, e não presumida pela idade.

Por que este é um cenário de raciocínio

O LDGCB é o linfoma mais comum e responde pela maior carga de mortes por linfoma no mundo, segundo a revisão de Barraclough e colaboradores (Barraclough e colaboradores, 2024). Há quase 4 décadas, o objetivo do tratamento é a cura, primeiro com o CHOP e depois com o rituximabe somado ao CHOP. Stegemann e colaboradores lembram que o R-CHOP cura cerca de dois terços dos pacientes (Stegemann e colaboradores, 2022).

A doença atinge todas as idades, e a idade avançada se associa a pior evolução. Isso cria uma tentação: tratar menos quem é mais velho, por medo da toxicidade. O problema é que tratar menos um linfoma curável costuma significar perder a cura. O raciocínio clínico aqui é separar duas perguntas que muitas vezes se misturam. A primeira é se o paciente tolera o tratamento curativo. A segunda é quantos anos ele tem. Só a primeira deve decidir.

A organização do caminho entre a biópsia, a patologia e o tratamento é tema do post sobre linfomas, da hematopatologia à terapia celular. Aqui o foco é a escolha do esquema de primeira linha.

O que torna esse erro fácil de cometer

A paciente da cena parece frágil porque está doente. Perda de peso, febre e cansaço são sintomas do linfoma, e muitas vezes melhoram depois do primeiro ciclo. Avaliar a capacidade funcional no pior momento da doença, sem separar o que é doença do que é fragilidade de base, leva a reduzir o tratamento de quem poderia se curar. Os próprios estudos admitem uma fase prévia com prednisona, de até 7 dias antes do primeiro ciclo, justamente para melhorar o estado do paciente antes da quimioterapia (Hu e colaboradores, 2025).

A doença e o prognóstico

O LDGCB é heterogêneo. Wang e Li descrevem os dois grandes subtipos pela célula de origem, definidos por perfil de expressão gênica: o de células B ativadas (ABC), em cerca de 50 de cada 100 pacientes, e o de centro germinativo (GCB), em cerca de 30 de cada 100 (Wang e Li, 2020). Os mesmos autores lembram que cerca de 40 em cada 100 pacientes têm doença refratária ou recaída depois do R-CHOP, com sobrevida ruim.

O índice prognóstico internacional

O risco individual é estimado pelo índice prognóstico internacional (IPI), que soma pontos para cinco fatores (Stegemann e colaboradores, 2022):

• idade acima de 60 anos;
• capacidade funcional ruim pela escala ECOG;
• estádio de Ann Arbor avançado;
• envolvimento de mais de um sítio extranodal;
• desidrogenase láctica (DHL) acima do normal.

Existe também o IPI ajustado para idade, que permite comparar pacientes de faixas etárias diferentes. O IPI não diz quem deve ou não receber tratamento curativo. Ele estima o risco com o tratamento padrão.

Outros marcadores

Outros fatores podem pesar. Sato e colaboradores mostraram que, numa série japonesa, o LDGCB positivo para o vírus Epstein-Barr do idoso teve evolução pior que o negativo, mesmo na era do rituximabe (Sato e colaboradores, 2014). Chu e colaboradores usaram a própria tomografia de estadiamento para medir a densidade do músculo esquelético: entre 224 pacientes, a densidade baixa previu sobrevida livre de progressão em 5 anos de 60 contra 81 em cada 100, e sobrevida global de 58 contra 86 (Chu e colaboradores, 2017). Curiosamente, nesse estudo, a sarcopenia medida pela massa muscular não previu pior sobrevida global.

O que o LNH-98.5 mostrou

Antes do rituximabe, o CHOP era o padrão. Mohammed e colaboradores lembram que o CHOP e suas variações resultavam em sobrevida em 5 anos tão baixa quanto 26 em cada 100 pacientes com linfoma não Hodgkin agressivo, e que o rituximabe foi o primeiro anticorpo monoclonal quimérico aprovado para o linfoma não Hodgkin, em 1997 nos Estados Unidos (Mohammed e colaboradores, 2019).

O LNH-98.5, do grupo francês GELA, foi o primeiro estudo randomizado a comparar R-CHOP com CHOP. Ele incluiu 399 pacientes de 60 a 80 anos com LDGCB. Com seguimento mediano de 10 anos, a sobrevida livre de progressão em 10 anos foi de 36,5 em cada 100 com R-CHOP contra 20 com CHOP, e a sobrevida global em 10 anos foi de 43,5 contra 27,6 em cada 100 (Coiffier e colaboradores, 2010).

Dois detalhes importam para o raciocínio. O risco de morte por outras doenças, por segundos cânceres e por recaídas tardias foi o mesmo nos dois braços, ou seja, o rituximabe não trouxe toxicidade tardia visível. E as recaídas depois de 5 anos representaram apenas 7 em cada 100 progressões. Os autores encerram com uma frase que resume este post: os achados reforçam a necessidade de tratar pacientes idosos como jovens, com quimioterapia curativa.

Por que um estudo em idosos mudou a prática de todos

É comum pensar que os grandes avanços vêm de estudos em pacientes jovens e depois são adaptados aos mais velhos. No LDGCB, o caminho foi o inverso. O estudo que estabeleceu o R-CHOP foi feito justamente na faixa etária em que a dúvida sobre tratar com intenção curativa era maior, e mostrou que a cura era possível. Essa história é um bom argumento para a conversa com a paciente da cena.

Também vale notar o que o estudo não mostrou. Não houve excesso de mortes por outras causas nem de segundos cânceres com o rituximabe ao longo de 10 anos (Coiffier e colaboradores, 2010). O medo de que o tratamento mais completo cobre um preço tardio maior nos idosos não se confirmou nesse seguimento longo, o que pesa na conversa com pacientes e familiares.

O esquema R-CHOP, dose por dose

O braço R-CHOP do POLARIX descreve as doses usadas hoje em ciclos de 21 dias, num total de 6 ciclos, seguidos de 2 doses adicionais de rituximabe isolado (Hu e colaboradores, 2025):

• rituximabe 375 mg/m² por via intravenosa no dia 1;
• ciclofosfamida 750 mg/m² por via intravenosa no dia 1;
• doxorrubicina 50 mg/m² por via intravenosa no dia 1;
• vincristina 1,4 mg/m² no dia 1, com dose máxima de 2 mg;
• prednisona 100 mg por via oral uma vez ao dia, do dia 1 ao dia 5.

No braço Pola-R-CHP, a vincristina foi substituída pelo polatuzumabe vedotina 1,8 mg/kg no dia 1, e as demais doses foram mantidas. O fator estimulador de colônias de granulócitos foi exigido como profilaxia primária de neutropenia (Song e colaboradores, 2023). Confira sempre a bula e o protocolo do seu serviço.

Rituximabe subcutâneo

O rituximabe também existe em formulação subcutânea. No estudo MabEase, a primeira dose foi intravenosa, de 375 mg/m², e as seguintes foram de 1.400 mg por via subcutânea (Lugtenburg e colaboradores, 2017). A taxa de resposta completa ao fim da indução foi de 50,6 em cada 100 com a via subcutânea e 42,4 com a intravenosa. Os efeitos adversos de grau 3 ou mais foram semelhantes, e as reações no local da injeção foram mais comuns com a via subcutânea, em 5,7 de cada 100. A troca encurta o tempo na cadeira de infusão, o que conta para pacientes idosos que dependem de alguém para levá-los.

O que o POLARIX acrescentou

Barraclough e colaboradores lembram que, por cerca de 2 décadas, vários estudos de fase 3 tentaram melhorar o R-CHOP somando um novo remédio, e falharam (Barraclough e colaboradores, 2024). Stegemann e colaboradores atribuem essas falhas ao aumento de toxicidade, à grande parte de pacientes que não precisa de mais que o R-CHOP e à heterogeneidade molecular da doença (Stegemann e colaboradores, 2022).

O POLARIX foi o primeiro estudo de fase 3 a mostrar ganho de sobrevida livre de progressão contra o R-CHOP. Ele incluiu 879 pacientes de 22 países com LDGCB não tratado e IPI de 2 a 5. Na atualização de 5 anos, com seguimento mediano de 64,1 meses, a sobrevida livre de progressão em 5 anos foi de 64,9 em cada 100 com Pola-R-CHP contra 59,1 com R-CHOP, com razão de risco de 0,77 (Morschhauser e colaboradores, 2025). A sobrevida global teve razão de risco de 0,85, sem significância estatística. Na população expandida, houve 46 mortes relacionadas ao linfoma com Pola-R-CHP e 62 com R-CHOP. A tolerabilidade de longo prazo foi semelhante.

Estudo	Pacientes	Comparação	Resultado principal
LNH-98.5	399, de 60 a 80 anos	R-CHOP contra CHOP	Sobrevida global em 10 anos de 43,5 contra 27,6 em cada 100
POLARIX, 5 anos	879, IPI de 2 a 5	Pola-R-CHP contra R-CHOP	Sobrevida livre de progressão em 5 anos de 64,9 contra 59,1 em cada 100
POLARIX, 60 anos ou mais	629	Pola-R-CHP contra R-CHOP	Ganho de sobrevida livre de progressão; sobrevida global semelhante
POLARIX, Ásia	281	Pola-R-CHP contra R-CHOP	Sobrevida livre de progressão em 2 anos de 74,2 contra 66,5 em cada 100
MabEase	576	Rituximabe subcutâneo contra intravenoso	Resposta completa de 50,6 contra 42,4 em cada 100

O POLARIX nos mais velhos

Uma análise de subgrupo incluiu 629 pacientes com 60 anos ou mais. O ganho em sobrevida livre de progressão apareceu em todas as faixas etárias, e foi maior nos pacientes com 70 anos ou mais, com redução de 37 em cada 100 no risco de progressão, recaída ou morte (Hu e colaboradores, 2025). A sobrevida global foi semelhante. Os efeitos adversos de grau 3 ou 4 ocorreram em proporções parecidas, mas a neutropenia febril de grau 3 ou 4 foi mais comum com Pola-R-CHP, 16,3 contra 7,6 em cada 100, o que reforça a profilaxia com fator estimulador de colônias.

Outras populações

Na subpopulação asiática, com 281 pacientes, a sobrevida livre de progressão em 2 anos foi de 74,2 em cada 100 com Pola-R-CHP contra 66,5 com R-CHOP, e a segurança foi comparável (Song e colaboradores, 2023). Uma série retrospectiva chinesa de 117 pacientes tratados fora de estudo, quase metade sem critérios para o POLARIX, encontrou resposta completa depois de 6 ciclos em 80,6 de cada 100 dos que chegaram ao desfecho, com seguimento ainda curto (Ren e colaboradores, 2025).

Como ler esses números

O POLARIX mostrou menos recaídas, mas não uma diferença significativa de sobrevida global. Parte da explicação é que muitos pacientes que recaem depois do R-CHOP ainda são resgatados com terapias de segunda linha, como o transplante ou as células CAR-T. Para o paciente, menos recaídas significam menos tratamentos de resgate, que são mais tóxicos e caros. A escolha entre os dois esquemas leva em conta o IPI, o acesso ao remédio, a neuropatia prévia e a preferência do paciente. O post sobre recaída de linfoma trata do que vem depois.

Idosos frágeis e a avaliação geriátrica

Existem pacientes que não toleram o R-CHOP completo. A diferença está em como eles são identificados. Storti e colaboradores incluíram pacientes com mais de 70 anos classificados prospectivamente como frágeis pela avaliação geriátrica ampla, e trataram com rituximabe e bendamustina (Storti e colaboradores, 2018). A resposta completa ocorreu em 53 de cada 100 pacientes, e a sobrevida livre de progressão mediana foi de 10 meses. Os autores lembram que, nesse grupo, não há tratamento padrão, e que a sobrevida global mediana costuma ficar em torno de 20 meses mesmo com rituximabe.

Esses números mostram o tamanho da diferença. Um paciente apto que recebe R-CHOP tem boa chance de cura. Um paciente frágil que recebe um esquema adaptado ganha controle da doença por um tempo, mas raramente cura. Classificar alguém como frágil sem avaliar é tirar dele a chance maior.

O que a avaliação geriátrica olha

• Atividades básicas e instrumentais da vida diária.
• Doenças associadas e sua gravidade.
• Estado nutricional e perda de peso.
• Cognição e humor.
• Suporte social e acesso ao centro de tratamento.
• Uso de muitos medicamentos ao mesmo tempo.

Na paciente da cena, a pessoa que cuida dos netos e mora sozinha sugere boa função antes da doença. A perda de peso e o cansaço recentes contam a favor do linfoma, e não da fragilidade.

Cuidados durante o tratamento

Tratar com intenção curativa um paciente mais velho exige atenção aos detalhes que mantêm a dose e o intervalo. A neutropenia é o efeito mais previsível. No POLARIX, a profilaxia primária com fator estimulador de colônias de granulócitos era obrigatória nos dois braços (Song e colaboradores, 2023). Mesmo assim, entre os pacientes com 60 anos ou mais, a neutropenia febril grave foi mais frequente com Pola-R-CHP, o que mostra que a profilaxia reduz o risco, mas não o elimina (Hu e colaboradores, 2025).

A neuropatia periférica é outro ponto. A vincristina e o polatuzumabe podem causar formigamento e perda de sensibilidade nas mãos e nos pés. Na análise dos mais velhos do POLARIX, a redução de dose do polatuzumabe ou da vincristina ocorreu em 5,9 de cada 100 pacientes com Pola-R-CHP e em 10,4 de cada 100 com R-CHOP, e a interrupção ocorreu em cerca de 18 de cada 100 nos dois braços (Hu e colaboradores, 2025). Perguntar sobre quedas, dificuldade para abotoar roupas e constipação em cada consulta ajuda a ajustar antes que o dano se instale.

• Revise o hemograma antes de cada ciclo e oriente o paciente sobre febre.
• Pergunte por formigamento, quedas e constipação.
• Registre antraciclinas recebidas no passado.
• Pesquise hepatite B antes do rituximabe.

Hepatite B e antraciclinas

A subpopulação asiática do POLARIX ilustra um cuidado prático. Pacientes com infecção prévia pelo vírus da hepatite B, definida por anticorpo total positivo, puderam entrar no estudo desde que o DNA viral fosse indetectável por PCR na triagem, e esse grupo representou cerca de 32 a 42 em cada 100 pacientes de cada braço (Song e colaboradores, 2023). Os autores destacam que nem a neuropatia periférica nem a reativação da hepatite B aumentaram com o Pola-R-CHP. O mesmo estudo excluiu quem já havia recebido antraciclinas, o que lembra que a história de tratamentos anteriores precisa ser levantada antes de prescrever doxorrubicina.

Em países onde a hepatite B é comum, a sorologia antes do primeiro ciclo é parte da rotina de qualquer esquema com rituximabe. A conduta diante de um resultado positivo deve seguir o protocolo do serviço, de preferência com apoio da hepatologia.

Como conversar com a paciente da cena

A pergunta dela, se na idade dela o tratamento vale a pena, merece uma resposta com números. Os dados do LNH-98.5 mostram que, em pacientes de 60 a 80 anos, o tratamento com R-CHOP deixou muito mais pessoas vivas em 10 anos do que o tratamento sem rituximabe (Coiffier e colaboradores, 2010). Vale explicar que os sintomas atuais vêm do linfoma, que costumam melhorar com o primeiro ciclo, e que a equipe vai acompanhar de perto os efeitos. Também vale perguntar o que importa para ela: continuar cuidando dos netos é um objetivo concreto, e o plano pode ser montado em torno dele.

A conversa precisa incluir a logística. Quem vai levá-la às sessões, quem fica com ela nos dias de maior cansaço, como ela vai reconhecer febre e a quem vai ligar. Pacientes que moram sozinhos precisam de um plano claro para a semana de menor contagem de neutrófilos. O post sobre incerteza diagnóstica traz estratégias para falar de risco sem prometer certezas.

Quando o R-CHOP não basta

Barraclough e colaboradores lembram que há linfomas de células B agressivos que não são o LDGCB habitual, como os linfomas de alto grau com rearranjos de MYC e BCL2 e o linfoma primário do mediastino, e que esses grupos pedem abordagem própria (Barraclough e colaboradores, 2024). Por isso a biópsia deve ser adequada e a patologia completa antes do primeiro ciclo.

Wang e Li revisam os mecanismos de resistência ao R-CHOP, que envolvem a célula de origem, alterações epigenéticas e vias de sinalização como o receptor de células B, PI3K/Akt, NF-κB e JAK/STAT3 (Wang e Li, 2020). Esses mecanismos explicam por que um mesmo esquema cura uns e falha em outros, e são a base dos estudos com novos remédios.

A avaliação da resposta

A resposta ao fim do tratamento é avaliada por PET-CT. Uma resposta metabólica completa é o melhor sinal de cura. Uma resposta parcial ou uma progressão durante o tratamento mudam o plano e pedem discussão rápida sobre segunda linha. O uso do PET no meio do tratamento é tema do post sobre PET interino no linfoma de Hodgkin, onde ele tem papel mais definido.

Risco de recaída no sistema nervoso central e linfomas com MYC

Uma pergunta que precisa ser feita antes do primeiro ciclo é se o linfoma tem risco de voltar no sistema nervoso central. A recaída no sistema nervoso central é rara, mas grave, e costuma ser precoce, com mediana de cerca de 5 meses. Soares e Ribeiro descrevem o índice mais usado para estimar esse risco, o CNS-IPI, desenvolvido pelo grupo alemão DSHNHL em mais de 2 mil pacientes tratados com R-CHOP (Soares e Ribeiro, 2026). Cada item vale 1 ponto:

• idade acima de 60 anos;
• LDH acima do normal;
• ECOG de 2 ou mais;
• estádio III ou IV de Ann Arbor;
• mais de um sítio extranodal;
• acometimento de rim ou suprarrenal.

Com 4 pontos ou mais, o risco estimado de recaída no sistema nervoso central fica em torno de 9 a 10 em cada 100, contra cerca de 5 no risco intermediário e 1 no baixo. Os autores lembram outros sítios associados a risco maior que não entram no índice, como testículo, mama, medula óssea, pericárdio e seios paranasais. A idosa com doença avançada, LDH alta e vários sítios extranodais pode somar pontos rápido, e é por isso que a conta deve ser feita no estadiamento.

A profilaxia é um campo de dúvida. O metotrexato intratecal e o metotrexato sistêmico em dose alta foram os mais estudados, mas a revisão mostra resultados conflitantes: num estudo retrospectivo com 2.267 pacientes de alto risco, a recaída foi de 8,4 em cada 100 sem profilaxia e de 9,1 em cada 100 com metotrexato em dose alta. Parte das recaídas pode vir de doença oculta já presente no diagnóstico, que passa despercebida porque ressonância e exame do líquor não são feitos de rotina no estadiamento. A decisão é individual e precisa pesar a função renal e a fragilidade, o que pesa muito na paciente idosa.

A outra pista é o MYC. Os chamados linfomas duplo-hit têm rearranjo de MYC junto com rearranjo de BCL2 ou de BCL6 detectado por FISH, e estão associados a mais recaída no sistema nervoso central. Na quinta edição da classificação da OMS, os casos com rearranjo de MYC e BCL2 formam a entidade DLBCL/HGBL com rearranjos de MYC e BCL2, e os casos com MYC e BCL6 sem BCL2 saíram dela e passaram a ser classificados como subtipo de LDGCB sem outra especificação ou como HGBL sem outra especificação (Alaggio e colaboradores, 2022). A Classificação de Consenso Internacional manteve a categoria de HGBL com MYC e BCL2 e deixou o grupo com MYC e BCL6 como categoria provisória (Ferry e colaboradores, 2024). Já o linfoma duplo-expressor tem superexpressão das proteínas MYC e BCL2 na imuno-histoquímica, sem o rearranjo, e não é a mesma coisa.

Na prática clínica, isso significa pedir FISH para MYC e, se positivo, para BCL2 e BCL6, e levar o resultado à reunião multidisciplinar antes de assumir que R-CHOP basta.

Como o NEXO ajuda a treinar esse raciocínio

No NEXO, o caso do dia é fictício, com apresentação clínica real e até seis pistas progressivas, e você propõe o diagnóstico buscando o código na CID-10. O LDGCB no idoso é um bom exercício porque a idade grita mais alto que as outras pistas. O post sobre diagnóstico diferencial mostra como organizar as pistas, e o post sobre tomada de decisão clínica ajuda a pensar no peso de cada uma.

Três exercícios com casos

Mude a função. Diga o que muda se a paciente dependesse de ajuda para tomar banho antes de adoecer.

Mude o IPI. Diga se o Pola-R-CHP faria sentido se o IPI fosse 1.

Mude a patologia. Diga o que faria se a biópsia mostrasse rearranjos de MYC e BCL2.

O post sobre pausa diagnóstica ajuda a não fechar a conduta pela primeira impressão. Os limites de uso do jogo estão descritos na página de economia do NEXO. Se você pesquisa ensino de raciocínio clínico, a página para pesquisadores explica como entrar em contato. Profissionais que escrevem ou revisam casos encontram informações em curadoria e em criadores, e instituições podem conhecer a proposta na página para parcerias.

Perguntas frequentes

Idade acima de 80 anos impede o R-CHOP?

A idade sozinha não decide. O LNH-98.5 incluiu pacientes até 80 anos e mostrou ganho com o tratamento curativo (Coiffier e colaboradores, 2010). Acima disso, a decisão depende da avaliação funcional e geriátrica.

Quantos ciclos são dados?

No POLARIX, 6 ciclos de 21 dias, seguidos de 2 doses de rituximabe isolado (Hu e colaboradores, 2025).

O Pola-R-CHP substitui o R-CHOP para todos?

O POLARIX incluiu pacientes com IPI de 2 a 5 e mostrou menos recaídas, sem diferença significativa de sobrevida global em 5 anos (Morschhauser e colaboradores, 2025).

O rituximabe subcutâneo é equivalente?

No MabEase, a resposta e a segurança foram semelhantes, com mais reações locais na via subcutânea (Lugtenburg e colaboradores, 2017).

E o paciente frágil de verdade?

Esquemas adaptados, como rituximabe com bendamustina, foram testados em frágeis definidos por avaliação geriátrica (Storti e colaboradores, 2018).

Checklist final

• Confirmei o diagnóstico com biópsia adequada e patologia completa.
• Calculei o IPI.
• Separei sintomas do linfoma de fragilidade de base.
• Fiz ou pedi avaliação geriátrica quando havia dúvida.
• Considerei a fase prévia com prednisona.
• Planejei profilaxia com fator estimulador de colônias.
• Discuti R-CHOP e Pola-R-CHP com o paciente.
• Agendei PET-CT ao fim do tratamento.

Quer praticar o raciocínio com pistas progressivas? Jogue o caso do dia.

Referências

1. Alaggio R, Amador C, Anagnostopoulos I, et al. The 5th edition of the World Health Organization Classification of Haematolymphoid Tumours: Lymphoid Neoplasms. Leukemia. 2022. PMID 35732829.
2. Barraclough A, Hawkes E, Sehn LH, et al. Diffuse large B-cell lymphoma. Hematol Oncol. 2024. PMID 37435781.
3. Chu MP, Lieffers J, Ghosh S, et al. Skeletal muscle density is an independent predictor of diffuse large B-cell lymphoma outcomes treated with rituximab-based chemoimmunotherapy. J Cachexia Sarcopenia Muscle. 2017. PMID 27897411.
4. Coiffier B, Thieblemont C, Van Den Neste E, et al. Long-term outcome of patients in the LNH-98.5 trial, the first randomized study comparing rituximab-CHOP to standard CHOP chemotherapy in DLBCL patients: a study by the Groupe d'Etudes des Lymphomes de l'Adulte. Blood. 2010. PMID 20548096.
5. Ferry JA, Hill B, Hsi ED. Mature B, T and NK-cell, plasma cell and histiocytic/dendritic cell neoplasms: classification according to the World Health Organization and International Consensus Classification. J Hematol Oncol. 2024. PMID 38978094.
6. Hu B, Reagan PM, Sehn LH, et al. Subgroup analysis of older patients ≥60 years with diffuse large B-cell lymphoma in the phase 3 POLARIX study. Blood Adv. 2025. PMID 40085955.
7. Lugtenburg P, Avivi I, Berenschot H, et al. Efficacy and safety of subcutaneous and intravenous rituximab plus cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone in first-line diffuse large B-cell lymphoma: the randomized MabEase study. Haematologica. 2017. PMID 28935843.
8. Mohammed R, Milne A, Kayani K, et al. How the discovery of rituximab impacted the treatment of B-cell non-Hodgkin's lymphomas. J Blood Med. 2019. PMID 30881167.
9. Morschhauser F, Salles G, Sehn LH, et al. Five-Year Outcomes of the POLARIX Study Comparing Pola-R-CHP and R-CHOP in Patients With Diffuse Large B-Cell Lymphoma. J Clin Oncol. 2025. PMID 40991874.
10. Ren Y, Cheng L, Zhuang J, et al. Pola-R-CHP performed well in first-line Polarix trial-ineligible and IPI 0-1 DLBCL patients : Article type: research. Ann Hematol. 2025. PMID 40728626.
11. Sato A, Nakamura N, Kojima M, et al. Clinical outcome of Epstein-Barr virus-positive diffuse large B-cell lymphoma of the elderly in the rituximab era. Cancer Sci. 2014. PMID 24974976.
12. Soares TS, Ribeiro DD. Central nervous system recurrence of diffuse large B-cell lymphoma - risk stratification and prophylaxis. Hematol Transfus Cell Ther. 2026. PMID 42759380.
13. Song Y, Tilly H, Rai S, et al. Polatuzumab vedotin in previously untreated DLBCL: an Asia subpopulation analysis from the phase 3 POLARIX trial. Blood. 2023. PMID 36626583.
14. Stegemann M, Denker S, Schmitt CA. DLBCL 1L-What to Expect beyond R-CHOP?. Cancers (Basel). 2022. PMID 35326604.
15. Storti S, Spina M, Pesce EA, et al. Rituximab plus bendamustine as front-line treatment in frail elderly (>70 years) patients with diffuse large B-cell non-Hodgkin lymphoma: a phase II multicenter study of the Fondazione Italiana Linfomi. Haematologica. 2018. PMID 29748444.
16. Wang L, Li LR. R-CHOP resistance in diffuse large B-cell lymphoma: biological and molecular mechanisms. Chin Med J (Engl). 2020. PMID 33323828.