Cólon estádio III: oxaliplatina por três ou seis meses

Uma contadora de 63 anos operou um adenocarcinoma do cólon transverso. O laudo mostra tumor pT3, 2 de 21 linfonodos comprometidos, sem perfuração, com reparo de pareamento preservado. É um estádio III de risco mais baixo, pT3N1. Ela toca piano por hobby e, ao ouvir que a quimioterapia com oxaliplatina pode causar formigamento nas mãos, pergunta se precisa mesmo de seis meses de tratamento e se pode tomar comprimidos em vez de ficar ligada a uma bomba de infusão. A cena é fictícia e foi escrita para ensino.

O NEXO é um jogo diário de diagnóstico médico: um caso clínico por dia, até seis pistas progressivas e feedback por proximidade na CID-10 em cinco níveis.

Este texto usa o quadro como cenário de raciocínio clínico para estudantes e profissionais de saúde. A pergunta vem da lista do Dr. Alexei para a série de oncologia: qual é o benefício da oxaliplatina na adjuvância do câncer de cólon estádio III, e quando três meses bastam? Os estudos de referência são o MOSAIC, que estabeleceu o FOLFOX na adjuvância, e a colaboração IDEA, que comparou três e seis meses de tratamento. O texto não substitui a diretriz do seu país nem o protocolo do seu serviço. Se você joga o caso do dia no NEXO, vai reconhecer o desafio: pesar um pequeno ganho de eficácia contra um dano que pode durar anos.

Principais pontos

• No estádio III, a oxaliplatina somada à fluoropirimidina reduziu a recidiva e a morte no estudo MOSAIC.
• A neuropatia sensitiva periférica é o efeito adverso que mais limita a oxaliplatina e depende da dose acumulada.
• A colaboração IDEA reuniu 6 estudos e mais de 12 mil pacientes para comparar três e seis meses de tratamento.
• Com CAPOX, três meses foram não inferiores a seis meses, sobretudo no grupo de risco mais baixo, pT1 a pT3 e N1.
• Com FOLFOX, e no grupo de risco alto, pT4 ou N2, seis meses mantiveram pequena vantagem na sobrevida livre de doença.
• Três meses de tratamento reduziram de forma importante a neuropatia de grau 2 ou mais.

Por que este é um cenário de raciocínio

No estádio III do câncer de cólon, há comprometimento de linfonodos regionais e o risco de recidiva é alto o bastante para que a quimioterapia adjuvante seja padrão. A pergunta deixou de ser se tratar e passou a ser com o quê e por quanto tempo. A oxaliplatina acrescenta benefício, mas também acrescenta uma neuropatia que pode persistir por anos e afetar atividades finas, como tocar piano, abotoar uma camisa ou digitar.

A contadora do cenário tem um estádio III de risco mais baixo e uma preocupação concreta com as mãos. Ela também prefere comprimidos a uma bomba de infusão. Essas preferências não são detalhes: entram na escolha entre CAPOX, que usa capecitabina oral, e FOLFOX, que usa 5-fluorouracil em infusão contínua, e na escolha da duração.

O post sobre por que a equipe multidisciplinar difere no cólon e no reto mostra quem participa das decisões. O post sobre quimioterapia no estádio II trata do grupo em que o ganho é menor.

O erro que o cenário quer evitar

O erro mais comum é prescrever seis meses de FOLFOX para todo estádio III por hábito, sem classificar o risco nem considerar a neuropatia. O erro oposto é encurtar o tratamento de quem tem tumor pT4 ou N2 sem discutir a pequena perda de eficácia. Outro erro é continuar a oxaliplatina apesar de neuropatia que já interfere na função.

MOSAIC: o lugar da oxaliplatina

O MOSAIC comparou o esquema FOLFOX4, com 5-fluorouracil, leucovorina e oxaliplatina, com 5-fluorouracil e leucovorina, ambos por seis meses, em pacientes com câncer de cólon estádio II e III, segundo o protocolo da colaboração IDEA (André e colaboradores, 2013). Entre os pacientes em estádio III, a sobrevida livre de doença em 5 anos foi de 66,4 em cada 100 com FOLFOX4 e de 58,9 em cada 100 sem oxaliplatina, com razão de riscos de 0,78 (André e colaboradores, 2013). A sobrevida global em 6 anos foi de 72,9 em cada 100 com FOLFOX4 e de 68,7 em cada 100 no grupo controle, com razão de riscos de 0,80 (André e colaboradores, 2013).

Esses números mostram um ganho absoluto de cerca de 4 pontos na sobrevida global no estádio III. É um benefício moderado, mas importante numa doença tratada com intenção curativa. O estudo NSABP C-07, com oxaliplatina somada a 5-fluorouracil em bolus, também mostrou ganho, de acordo com o mesmo protocolo (André e colaboradores, 2013).

E no estádio II?

No estádio II, o ganho da oxaliplatina é menos claro. Uma análise post hoc do MOSAIC mostrou que só os pacientes com estádio II de alto risco e CEA pós-operatório acima de 2,35 nanogramas por mililitro ganharam com a oxaliplatina (Auclin e colaboradores, 2019). A sobrevida livre de doença em 3 anos foi de 88,5 em cada 100 com CEA até esse valor e de 78,7 em cada 100 acima dele (Auclin e colaboradores, 2019). É uma análise exploratória, útil para entender que o CEA após a cirurgia carrega informação prognóstica.

A neuropatia que fica

A oxaliplatina causa dois tipos de neurotoxicidade. A forma aguda, desencadeada pelo frio, aparece nas horas e dias depois da infusão e costuma passar. A forma crônica, cumulativa, produz dormência e formigamento nas mãos e nos pés, piora com a dose total e pode persistir depois do fim do tratamento.

Quanto tempo ela dura

No MOSAIC, 48 meses depois do fim da quimioterapia, a neuropatia sensitiva periférica de grau 1, 2 e 3 estava presente em 11,9, 2,8 e 0,7 em cada 100 pacientes avaliados, respectivamente (André e colaboradores, 2013). Na avaliação de longo prazo dos estudos NSABP C-07 e LTS-01, a oxaliplatina dobrou a chance de dormência e formigamento nas mãos, com razão de chances de 2,00, e quase triplicou nos pés, com 2,78 (Kidwell e colaboradores, 2012). Os autores concluíram que o escore total de neurotoxicidade não teve aumento clinicamente significativo, mas que a dormência e o formigamento de mãos e pés continuavam mais frequentes (Kidwell e colaboradores, 2012).

Para a contadora do cenário, que toca piano, esse dado é central. A neuropatia de grau 1 pode parecer leve na escala, mas interferir numa atividade que ela valoriza. A conversa precisa traduzir os graus em funções do dia a dia.

Sinais que a equipe deve perguntar

A neuropatia crônica tem sinais que a equipe pode procurar em cada ciclo:

• Dormência ou formigamento nas pontas dos dedos que não some entre os ciclos.
• Dificuldade para abotoar roupas, escrever ou pegar objetos pequenos.
• Perda de equilíbrio ou sensação de pisar em algodão.
• Dor em queimação nas mãos ou nos pés.
• Queda de objetos das mãos sem perceber.

Quando a neuropatia começa a interferir na função, a conduta habitual é reduzir a dose ou suspender a oxaliplatina e manter a fluoropirimidina. O ACHIEVE previa essa troca de mFOLFOX6 para 5-fluorouracil e leucovorina, e de CAPOX para capecitabina isolada, quando os efeitos adversos da oxaliplatina dificultavam a continuação (Kotaka e colaboradores, 2018).

IDEA: três ou seis meses

Como a neuropatia depende da dose acumulada, encurtar o tratamento era a forma mais direta de reduzi-la. A colaboração IDEA reuniu 6 estudos randomizados, conduzidos na Itália, no Reino Unido e Austrália, na França, no Japão, na Grécia e nos Estados Unidos e Canadá, para testar se três meses eram não inferiores a seis (André e colaboradores, 2013).

O que significa não inferioridade

Um estudo de não inferioridade não pergunta se o tratamento mais curto é melhor. Pergunta se ele é pior além de uma margem aceita antes do início do estudo. No IDEA, essa margem foi definida para a razão de riscos da sobrevida livre de doença, e o resultado depende de onde cai o limite superior do intervalo de confiança (Grothey e colaboradores, 2018). Por isso, um resultado pode não confirmar a não inferioridade na população total e, ao mesmo tempo, mostrar diferenças absolutas pequenas. A leitura clínica exige olhar os números absolutos, os subgrupos de risco e os efeitos adversos que o tratamento mais curto evita. Os protocolos das seis equipes também diferiam no esquema permitido e na proporção de pacientes de alto risco, o que torna a análise combinada mais rica e mais difícil de interpretar (André e colaboradores, 2013).

O resultado principal

Na análise de 2018, com 12.834 pacientes, a não inferioridade de três meses não foi confirmada na população total, com razão de riscos de 1,07 e intervalo de 1,00 a 1,15 (Grothey e colaboradores, 2018). Com CAPOX, três meses foram não inferiores, com razão de riscos de 0,95, mas com FOLFOX não, com razão de riscos de 1,16 (Grothey e colaboradores, 2018).

Na análise exploratória por risco, entre os pacientes com tumores pT1 a pT3 e N1, a sobrevida livre de doença em 3 anos foi de 83,1 em cada 100 com três meses e de 83,3 em cada 100 com seis meses (Grothey e colaboradores, 2018). Entre os pacientes com pT4, N2 ou ambos, seis meses foram superiores, com 64,4 contra 62,7 em cada 100 (Grothey e colaboradores, 2018).

Grupo no IDEA	Três meses	Seis meses
Risco mais baixo, pT1 a pT3 e N1, sobrevida livre de doença em 3 anos	83,1 em cada 100	83,3 em cada 100
Risco alto, pT4 ou N2, sobrevida livre de doença em 3 anos	62,7 em cada 100	64,4 em cada 100
Neuropatia de grau 2 ou mais com FOLFOX	16,6 em cada 100	47,7 em cada 100
Neuropatia de grau 2 ou mais com CAPOX	14,2 em cada 100	44,9 em cada 100

Fonte dos números da tabela: Grothey e colaboradores, 2018 (Grothey e colaboradores, 2018).

A sobrevida global

Na análise final do IDEA, com seguimento mediano de 72 meses, a sobrevida global em 5 anos foi de 82,4 em cada 100 com três meses e de 82,8 em cada 100 com seis meses (André e colaboradores, 2020). Com CAPOX, foi de 82,1 contra 81,2 em cada 100, e com FOLFOX, de 82,6 contra 83,8 em cada 100 (André e colaboradores, 2020). Os autores concluíram que a diferença absoluta de 0,4 ponto precisa ser vista no contexto e que os dados apoiam três meses de CAPOX para a grande maioria dos pacientes com estádio III (André e colaboradores, 2020). No grupo de alto risco tratado com CAPOX, a diferença na sobrevida global foi de cerca de 1 ponto, não significativa, a favor de seis meses (André e colaboradores, 2020).

A neuropatia com três meses

No IDEA, a neurotoxicidade de grau 2 ou mais durante o tratamento caiu de 47,7 para 16,6 em cada 100 com FOLFOX e de 44,9 para 14,2 em cada 100 com CAPOX ao encurtar para três meses (Grothey e colaboradores, 2018). No estudo britânico SCOT, a neuropatia de grau 2 ou mais apareceu em 58 em cada 100 pacientes do grupo de seis meses e em 25 em cada 100 do grupo de três meses, no subconjunto com dados de segurança, e foi duradoura e associada a pior qualidade de vida (Iveson e colaboradores, 2018). No ACHIEVE japonês, a neuropatia que persistia 3 anos depois foi de 9,7 em cada 100 com três meses e de 24,3 em cada 100 com seis meses (Yoshino e colaboradores, 2019).

CAPOX ou FOLFOX

O CAPOX combina oxaliplatina intravenosa a cada três semanas com capecitabina oral. No SCOT, a oxaliplatina foi dada na dose de 130 mg por metro quadrado no primeiro dia, e a capecitabina, 1.000 mg por metro quadrado duas vezes ao dia nos primeiros 14 dias de cada ciclo, com 4 ciclos em três meses e 8 em seis meses (Iveson e colaboradores, 2018). O protocolo permitia iniciar a capecitabina com 75 em cada 100 da dose em pacientes com depuração de creatinina entre 30 e 50 mililitros por minuto (Iveson e colaboradores, 2018).

O mFOLFOX6 do ACHIEVE usava oxaliplatina 85 mg por metro quadrado em 2 horas, 5-fluorouracil em bolus de 400 mg por metro quadrado, levoleucovorina 200 mg por metro quadrado e infusão de 5-fluorouracil de 2.400 mg por metro quadrado em 46 horas, a cada 14 dias (Kotaka e colaboradores, 2018). Confira as doses no protocolo do seu serviço e na bula antes de prescrever.

Como escolher

A escolha entre os dois esquemas pesa vários fatores:

• Preferência do paciente entre comprimidos e infusão com bomba portátil.
• Necessidade de cateter venoso central, mais frequente com FOLFOX.
• Função renal, que pede ajuste da capecitabina.
• Capacidade de manejar a síndrome mão e pé e a diarreia em casa.
• Adesão esperada ao comprimido oral.
• Duração pretendida, já que três meses têm mais apoio com CAPOX.

No ACHIEVE, os pacientes tratados com CAPOX e com depuração de creatinina até 50 mililitros por minuto tiveram mais eventos adversos de grau 3 ou mais, com razão de chances de 1,67 (Kotaka e colaboradores, 2018). A neuropatia que persistia 3 anos depois também foi menor com CAPOX do que com mFOLFOX6, tanto no grupo de três meses quanto no de seis meses (Yoshino e colaboradores, 2019).

Uma comparação retrospectiva turca de CAPOX e FOLFOX na adjuvância não encontrou diferença na sobrevida global e mostrou que os pacientes tratados com CAPOX eram mais velhos (Degirmencioglu e colaboradores, 2019). Dados retrospectivos sofrem viés de seleção e não substituem a comparação randomizada.

O custo

Um modelo holandês de custo e efetividade no estádio II de alto risco concluiu que três meses de CAPOX deviam ser considerados padrão, por resultarem no mesmo número de mortes, mais anos de vida ajustados pela qualidade e custo menor (Jongeneel e colaboradores, 2020). Para FOLFOX, três meses resultaram em mais mortes por câncer de cólon no modelo, 393 contra 316 por mil pacientes (Jongeneel e colaboradores, 2020).

Como definir o risco no estádio III

O IDEA dividiu o estádio III em dois grupos simples: risco mais baixo, pT1 a pT3 com N1, e risco alto, pT4 ou N2 (Grothey e colaboradores, 2018). Essa divisão é a base da decisão sobre a duração, mas outros achados do laudo também carregam informação.

Invasão linfovascular e perineural

Numa série chinesa de pacientes com estádio III, a invasão linfovascular estava presente em 35,1 em cada 100 e se associou a pior sobrevida livre de doença em 3 anos, de 76,3 contra 86,5 em cada 100 (Zhang e colaboradores, 2023). Entre os pacientes com invasão linfovascular, quem completou de 6 a 8 ciclos teve sobrevida livre de doença em 3 anos de 80,0 em cada 100, contra 64,9 em cada 100 com menos de 6 ciclos (Zhang e colaboradores, 2023). São dados retrospectivos, mas sugerem que a invasão linfovascular pode pesar na decisão sobre a duração em quem estaria no grupo de risco mais baixo.

Reparo de pareamento

O reparo de pareamento deve ser conhecido em todo câncer de cólon. No estádio III, a deficiência de reparo não dispensa a quimioterapia com oxaliplatina, mas faz parte da avaliação do prognóstico e orienta a investigação de síndrome de Lynch. O post sobre tomada de decisão clínica trata de como escolher exames que mudam a conduta.

Para a contadora do cenário, com pT3N1, sem perfuração e sem outros achados de risco, o grupo é o de risco mais baixo. Três meses de CAPOX são uma opção com apoio direto dos dados do IDEA (Grothey e colaboradores, 2018) (André e colaboradores, 2020).

Como conduzir o tratamento

A condução da quimioterapia adjuvante no estádio III segue alguns passos práticos:

• Iniciar a quimioterapia, de preferência, nas primeiras semanas depois da recuperação cirúrgica.
• Avaliar a função renal e a capacidade de manejar o comprimido oral.
• Explicar a neurotoxicidade aguda ao frio e orientar evitar bebidas e objetos gelados nos dias da infusão.
• Perguntar sobre a neuropatia em cada ciclo, com perguntas sobre funções concretas.
• Reduzir ou suspender a oxaliplatina se a neuropatia interferir na função.
• Orientar sobre diarreia, síndrome mão e pé e febre, com um canal de contato entre as consultas.

O seguimento

Depois do fim da quimioterapia, o seguimento inclui consultas, CEA, tomografia e colonoscopia em intervalos definidos. A neuropatia deve continuar sendo perguntada no seguimento, porque pode persistir por anos (Kidwell e colaboradores, 2012) (Yoshino e colaboradores, 2019). O post sobre incerteza diagnóstica ajuda a conversar sobre benefícios pequenos e riscos que duram.

Como o NEXO ajuda a treinar esse raciocínio

No NEXO, o caso do dia é fictício, com apresentação clínica real e até seis pistas progressivas, e você propõe o diagnóstico buscando o código na CID-10. A adjuvância no estádio III é um bom exercício porque a pista decisiva pode estar no laudo, como o N2 ou o pT4, e na anamnese, como o hobby que depende das mãos. O post sobre diagnóstico diferencial com pistas mostra como treinar com pistas progressivas.

Três exercícios com casos

Mude o laudo. Diga o que muda se o tumor for pT4 com 5 linfonodos comprometidos.

Mude o rim. Diga como ajustar a escolha se a depuração de creatinina for de 40 mililitros por minuto.

Mude a neuropatia. Diga o que fazer se, no terceiro ciclo de CAPOX, a paciente relatar que deixa cair objetos das mãos.

Os limites de uso do jogo estão na página de economia do NEXO. Se você pesquisa ensino de raciocínio clínico, a página para pesquisadores explica como entrar em contato.

Perguntas frequentes

Três meses de CAPOX bastam no estádio III de risco baixo?

Para pT1 a pT3 com N1, o IDEA mostrou sobrevida livre de doença em 3 anos semelhante com três e seis meses, e a análise final apoiou três meses de CAPOX (Grothey e colaboradores, 2018) (André e colaboradores, 2020).

E no estádio III de risco alto?

Com pT4 ou N2, seis meses tiveram pequena vantagem na sobrevida livre de doença na análise combinada (Grothey e colaboradores, 2018). Com CAPOX, a diferença na sobrevida global foi de cerca de 1 ponto, não significativa (André e colaboradores, 2020).

A neuropatia da oxaliplatina passa?

Em muitos pacientes melhora, mas pode persistir por anos. No ACHIEVE, persistia 3 anos depois em 9,7 em cada 100 com três meses e em 24,3 em cada 100 com seis meses (Yoshino e colaboradores, 2019).

Qual é a dose de oxaliplatina no CAPOX?

130 mg por metro quadrado no primeiro dia de cada ciclo de 3 semanas, com capecitabina 1.000 mg por metro quadrado duas vezes ao dia nos dias 1 a 14, como no SCOT (Iveson e colaboradores, 2018). Confira a bula e o protocolo do seu serviço.

Posso parar a oxaliplatina e manter a fluoropirimidina?

Sim. Os protocolos do IDEA previam essa troca quando os efeitos adversos da oxaliplatina dificultavam a continuação (Kotaka e colaboradores, 2018).

Checklist final

• Classifiquei o estádio III como risco mais baixo ou alto pelo pT e pelo pN.
• Revisei invasão linfovascular, perineural e reparo de pareamento.
• Discuti CAPOX e FOLFOX com as preferências do paciente.
• Defini a duração com base no risco e no esquema.
• Avaliei a função renal antes da capecitabina.
• Expliquei a neurotoxicidade aguda e a crônica.
• Combinei perguntar sobre a neuropatia em cada ciclo.
• Planejei o seguimento após o tratamento.

Quer praticar o raciocínio com pistas progressivas? Jogue o caso do dia.

Referências

1. André T, Iveson T, Labianca R, et al. The IDEA (International Duration Evaluation of Adjuvant Chemotherapy) Collaboration: Prospective Combined Analysis of Phase III Trials Investigating Duration of Adjuvant Therapy with the FOLFOX (FOLFOX4 or Modified FOLFOX6) or XELOX (3 versus 6 months) Regimen for Patients with Stage III Colon Cancer: Trial Design and Current Status. Curr Colorectal Cancer Rep. 2013. PMID 24032000.
2. André T, Meyerhardt J, Iveson T, et al. Effect of duration of adjuvant chemotherapy for patients with stage III colon cancer (IDEA collaboration): final results from a prospective, pooled analysis of six randomised, phase 3 trials. Lancet Oncol. 2020. PMID 33271092.
3. Auclin E, André T, Taieb J, et al. Association of post-operative CEA with survival and oxaliplatin benefit in patients with stage II colon cancer: a post hoc analysis of the MOSAIC trial. Br J Cancer. 2019. PMID 31296923.
4. Degirmencioglu S, Tanrıverdi O, Demiray AG, et al. Retrospective comparison of efficacy and safety of CAPOX and FOLFOX regimens as adjuvant treatment in patients with stage III colon cancer. J Int Med Res. 2019. PMID 31099282.
5. Grothey A, Sobrero AF, Shields AF, et al. Duration of Adjuvant Chemotherapy for Stage III Colon Cancer. N Engl J Med. 2018. PMID 29590544.
6. Iveson TJ, Kerr RS, Saunders MP, et al. 3 versus 6 months of adjuvant oxaliplatin-fluoropyrimidine combination therapy for colorectal cancer (SCOT): an international, randomised, phase 3, non-inferiority trial. Lancet Oncol. 2018. PMID 29611518.
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8. Kidwell KM, Yothers G, Ganz PA, et al. Long-term neurotoxicity effects of oxaliplatin added to fluorouracil and leucovorin as adjuvant therapy for colon cancer: results from National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project trials C-07 and LTS-01. Cancer. 2012. PMID 22569841.
9. Kotaka M, Yamanaka T, Yoshino T, et al. Safety data from the phase III Japanese ACHIEVE trial: part of an international, prospective, planned pooled analysis of six phase III trials comparing 3 versus 6 months of oxaliplatin-based adjuvant chemotherapy for stage III colon cancer. ESMO Open. 2018. PMID 29713499.
10. Yoshino T, Yamanaka T, Oki E, et al. Efficacy and Long-term Peripheral Sensory Neuropathy of 3 vs 6 Months of Oxaliplatin-Based Adjuvant Chemotherapy for Colon Cancer: The ACHIEVE Phase 3 Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2019. PMID 31513248.
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