Nivolumabe com AVD no linfoma de Hodgkin avançado

Um estudante de 19 anos procura a unidade de saúde por coceira intensa, suor noturno e um linfonodo endurecido no pescoço que não some há dois meses. A biópsia excisional confirma linfoma de Hodgkin clássico, subtipo esclerose nodular. O PET-CT de estadiamento mostra doença dos dois lados do diafragma e lesões no baço: estádio IV. Na consulta, ele quer saber duas coisas: se vai poder voltar à faculdade e se vai poder ter filhos. A equipe discute qual esquema oferecer. A cena é fictícia e foi escrita para ensino.

O NEXO é um jogo diário de diagnóstico médico: um caso clínico por dia, até seis pistas progressivas e feedback por proximidade na CID-10 em cinco níveis.

Este texto usa o quadro como cenário de raciocínio clínico para estudantes e profissionais de saúde. O tema é o tratamento de primeira linha do linfoma de Hodgkin clássico avançado depois do estudo SWOG S1826, que comparou nivolumabe com AVD contra brentuximabe vedotina com AVD. A pergunta que o Dr. Alexei propôs para a série é esta: como escolher o esquema que cura com menos dano tardio num paciente que tem décadas pela frente? O texto não substitui a diretriz do seu país nem o protocolo do seu serviço. O papel do PET interino para guiar o tratamento está no post sobre PET interino no linfoma de Hodgkin; aqui o foco é a escolha do esquema. Se você joga o caso do dia no NEXO, já sabe que decidir bem inclui pensar no que vem depois da alta.

Principais pontos

• O linfoma de Hodgkin clássico é muito curável, e o desafio é curar com menos toxicidade tardia.
• No S1826, o nivolumabe com AVD melhorou a sobrevida livre de progressão em relação ao brentuximabe com AVD em estádios III e IV.
• O esquema com nivolumabe foi mais bem tolerado, com menos neuropatia e menos interrupções.
• O ganho apareceu em adolescentes, em adultos e em pacientes com 60 anos ou mais.
• Quase nenhum paciente precisou de radioterapia no S1826.
• A disfunção da tireoide é o efeito imune mais típico e pede exames periódicos.

Por que este é um cenário de raciocínio

O linfoma de Hodgkin tem distribuição bimodal por idade e é diagnosticado com frequência em pessoas de 20 a 30 anos. Schimmoeller e colaboradores lembram que, com o ABVD e a radioterapia, a sobrevida em 5 anos se aproxima de 95 em cada 100 pacientes (Schimmoeller e colaboradores, 2023). Em crianças e adolescentes, De Re e colaboradores relatam sobrevida em 5 anos acima de 95 em cada 100 com as terapias atuais (De Re e colaboradores, 2022).

Quando a cura é a regra, o raciocínio clínico muda de foco. A pergunta deixa de ser apenas qual esquema cura mais e passa a incluir qual esquema cura com menos dano. Um jovem curado aos 19 anos vai viver com as consequências do tratamento por 50 ou 60 anos: no coração, nos pulmões, na fertilidade, no risco de um segundo câncer. A escolha de primeira linha é, ao mesmo tempo, uma decisão sobre a recaída que se quer evitar e sobre a toxicidade que se aceita.

A mudança do campo ao longo das últimas décadas mostra essa lógica. Na oncologia pediátrica, De Re e colaboradores descrevem 20 anos de estudos que abandonaram aos poucos os esquemas de adultos, reduziram os campos de radioterapia e passaram a usar a resposta precoce ao PET para limitar a radioterapia em quem responde bem e intensificar o tratamento em quem responde mal (De Re e colaboradores, 2022). A chegada da imunoterapia à primeira linha é o passo mais recente desse caminho.

O que torna esse erro fácil de cometer

Os números de cura muito altos dão a impressão de que qualquer esquema serve. Mas as diferenças entre esquemas aparecem justamente nas margens: a recaída que exige transplante, a neuropatia que impede um jovem de tocar um instrumento, a radioterapia de mediastino que aumenta o risco de câncer de mama numa mulher jovem. Outro erro comum é escolher o esquema por hábito do serviço, sem revisar o que mudou nos últimos anos.

O preço da cura com os esquemas antigos

O ABVD (doxorrubicina, bleomicina, vimblastina e dacarbazina) foi o padrão por décadas. Schimmoeller e colaboradores lembram seus efeitos de longo prazo: cardiotoxicidade dependente da dose de doxorrubicina, toxicidade pulmonar pela bleomicina, risco de infertilidade e de cânceres induzidos pelo tratamento décadas depois (Schimmoeller e colaboradores, 2023).

A toxicidade pulmonar foi medida de forma prospectiva por Jona e colaboradores, em 84 pacientes de um centro húngaro. A cintilografia pulmonar detectou o dano com mais sensibilidade que a difusão de monóxido de carbono, e a bleomicina intravenosa reduziu a depuração pulmonar; a radioterapia de campo envolvido de mediastino, nos moldes atuais, teve menos toxicidade pulmonar que a bleomicina (Jona e colaboradores, 2021).

A entrada do brentuximabe

O brentuximabe vedotina é um conjugado de anticorpo contra CD30 com quimioterapia. Barefah resume que o estudo ECHELON-1 estabeleceu o BV-AVD como superior ao ABVD na doença avançada, com melhor sobrevida livre de progressão e sobrevida global (Barefah, 2026). O próprio artigo do S1826 lembra o outro lado: o BV exige mais suporte com fator de crescimento, é mais tóxico que o ABVD em adultos, e 53 em cada 100 pacientes pediátricos ainda receberam radioterapia com esquemas baseados em BV (Herrera e colaboradores, 2024).

O que o S1826 testou

O S1826 foi um estudo de fase 3 conduzido pelo grupo americano SWOG com outros grupos cooperativos. Ele randomizou pacientes de 12 anos ou mais com linfoma de Hodgkin clássico em estádio III ou IV, não tratados, para nivolumabe com AVD (N-AVD) ou brentuximabe vedotina com AVD (BV-AVD). Foram 994 pacientes incluídos, dos quais 970 elegíveis (Herrera e colaboradores, 2024). Cerca de um quarto tinha de 12 a 17 anos (Castellino e colaboradores, 2026).

Doses do estudo

Os dois esquemas foram dados por via intravenosa nos dias 1 e 15 de ciclos de 28 dias, por 6 ciclos (Herrera e colaboradores, 2024):

• nivolumabe 240 mg em adultos, ou 3 mg/kg em menores de 18 anos, com limite de 240 mg;
• brentuximabe vedotina 1,2 mg/kg no braço comparador, com peso limitado a 100 kg;
• doxorrubicina 25 mg/m²;
• vimblastina 6 mg/m²;
• dacarbazina 375 mg/m².

O fator estimulador de colônias de granulócitos foi obrigatório com BV-AVD e opcional, a critério do investigador, com N-AVD. O dexrazoxano foi permitido para reduzir o risco cardíaco da doxorrubicina. A radioterapia só foi permitida para lesões residuais metabolicamente ativas definidas previamente. Confira sempre a bula e o protocolo do seu serviço.

O que o S1826 mostrou

Na segunda análise interina planejada, com seguimento mediano de 12,1 meses, o N-AVD já cruzou o limite de eficácia, com razão de risco de progressão ou morte de 0,48. Com seguimento mediano de 2,1 anos, a sobrevida livre de progressão em 2 anos foi de 92 em cada 100 com N-AVD contra 83 com BV-AVD (Herrera e colaboradores, 2024). Apenas 7 pacientes receberam radioterapia somando os dois braços. Os eventos imunes foram pouco frequentes, e o BV levou a mais interrupções de tratamento.

Bock e colaboradores resumem a atualização com 3,1 anos de seguimento: a sobrevida livre de progressão em 3 anos foi de 91 em cada 100 com N-AVD contra 82 com BV-AVD, e o esquema com nivolumabe foi incorporado às diretrizes americanas como opção padrão de primeira linha (Bock e colaboradores, 2026). Barefah descreve o N-AVD como o padrão preferido emergente para a maioria dos pacientes aptos com doença avançada, numa área de prática ainda em evolução (Barefah, 2026).

Grupo	Pacientes	N-AVD	BV-AVD
Todos, 2 anos	970 elegíveis	92 em cada 100 sem progressão	83 em cada 100 sem progressão
Adolescentes de 12 a 17 anos, 3 anos	240	93 em cada 100 sem progressão	82 em cada 100 sem progressão
60 anos ou mais, 2 anos	99 elegíveis	89 em cada 100 sem progressão	64 em cada 100 sem progressão
EBV positivo, 3 anos	Subgrupo com EBV conhecido	91 em cada 100 sem progressão	70 em cada 100 sem progressão
Histologia não esclerose nodular, 3 anos	102	86 em cada 100 sem progressão	63 em cada 100 sem progressão

Subgrupos de pior prognóstico

O linfoma de Hodgkin associado ao vírus Epstein-Barr e os subtipos diferentes de esclerose nodular costumam ter evolução pior. Na análise pré-especificada do S1826, o N-AVD melhorou a sobrevida livre de progressão em 3 anos nos pacientes EBV positivos, 91 contra 70 em cada 100, e nos subtipos não esclerose nodular, 86 contra 63 (Ahmed e colaboradores, 2026). A histologia não esclerose nodular seguiu como fator independente de pior evolução, mas o N-AVD manteve vantagem dentro desse grupo de risco.

Adolescentes e idosos

Os dois extremos de idade foram analisados à parte, e os dois são clinicamente importantes.

Adolescentes

Entre os 240 pacientes de 12 a 17 anos, a sobrevida livre de progressão em 3 anos foi de 93 em cada 100 com N-AVD contra 82 com BV-AVD, com razão de risco de 0,37 (Castellino e colaboradores, 2026). Apenas 1 paciente do braço N-AVD e 2 do braço BV-AVD receberam radioterapia em sítio residual. Neutropenia febril e sepse foram pouco frequentes nos dois grupos. A disfunção da tireoide apareceu em 7 de cada 100 com N-AVD, e a neuropatia sensitiva de grau 2 ou mais foi mais frequente com BV-AVD, 14 contra 7 em cada 100.

Isso importa porque a oncologia pediátrica passou 20 anos tentando reduzir a radioterapia. No estudo europeu EuroNet-PHL-C1, com 2.102 crianças e adolescentes recrutados, 40 em cada 100 pacientes de estádio intermediário ou avançado tiveram resposta adequada e deixaram de receber radioterapia (Mauz-Körholz e colaboradores, 2022). No S1826, a radioterapia quase desapareceu.

O mesmo estudo europeu comparou duas consolidações. A troca da procarbazina pela dacarbazina, no esquema COPDAC, pode ser um pouco menos eficaz, mas é bem menos tóxica para as gônadas em meninos e meninas (Mauz-Körholz e colaboradores, 2022). Os autores concluem que a omissão da radioterapia em quem responde bem tende a reduzir efeitos tardios como segundos cânceres. Esse é o pano de fundo que explica por que o resultado do S1826 em adolescentes chamou tanta atenção.

Pacientes com 60 anos ou mais

Pacientes mais velhos com linfoma de Hodgkin têm sobrevida inferior à dos jovens. Entre 99 pacientes elegíveis com 60 anos ou mais, a sobrevida livre de progressão em 2 anos foi de 89 em cada 100 com N-AVD contra 64 com BV-AVD, e a sobrevida global em 2 anos foi de 96 contra 85 (Rutherford e colaboradores, 2025). Os 6 ciclos foram dados sem redução de dose em 69 de cada 100 com N-AVD e em 26 com BV-AVD. A mortalidade sem recaída foi de 16 em cada 100 com BV-AVD e de 6 com N-AVD. Os autores concluem que o N-AVD é um novo padrão para pacientes mais velhos aptos a receber antraciclina.

Antes do primeiro ciclo

A escolha do esquema é só uma parte da primeira consulta. O que é feito antes do primeiro ciclo protege o paciente durante e depois do tratamento. O S1826 permitiu o dexrazoxano para proteger o coração e definiu regras claras de suporte com fator estimulador de colônias (Herrera e colaboradores, 2024). Com o nivolumabe, ganham peso os exames de base que permitem reconhecer depois um evento imune, como a função da tireoide e as enzimas hepáticas (Guerrero, 2026).

• Biópsia adequada com revisão por hematopatologista.
• PET-CT de estadiamento.
• Função tireoidiana e enzimas hepáticas de base.
• Avaliação cardíaca antes da doxorrubicina.
• Conversa sobre preservação da fertilidade.
• Plano de contato para febre e sintomas novos.

Por que a recaída ainda importa

De Re e colaboradores lembram que a maioria das recaídas do linfoma de Hodgkin clássico ocorre nos primeiros 3 anos e que recaídas depois de 5 anos são raras (De Re e colaboradores, 2022). Os mesmos autores afirmam que o resultado dos pacientes com doença recaída ou refratária ainda é insatisfatório. Isso explica por que um ganho de 9 a 10 pontos na sobrevida livre de progressão em 2 ou 3 anos tem tanto valor: cada recaída evitada poupa o paciente de um resgate com quimioterapia de alta dose e transplante.

O artigo principal do S1826 justifica o estudo com o mesmo argumento: mesmo com os avanços, mais da metade dos pacientes pediátricos ainda recebia radioterapia de consolidação, e a recaída seguia sendo um desafio; o bloqueio de PD-1 já havia mostrado eficácia no linfoma de Hodgkin, inclusive em estudos preliminares em pacientes não tratados (Herrera e colaboradores, 2024).

Toxicidade: o que acompanhar

O nivolumabe é um inibidor de checkpoint imune, e seus efeitos adversos são diferentes dos da quimioterapia. Guerrero, numa revisão voltada a profissionais de prática avançada, relata que pneumonite, gastrite, erupção cutânea e colite tiveram frequência semelhante nos dois braços, enquanto hipotireoidismo e hipertireoidismo foram mais comuns com N-AVD, em 7 e 3 de cada 100, contra menos de 1 e 0 com BV-AVD (Guerrero, 2026). Neutropenia febril, pneumonite, aumento de transaminases e colite foram comparáveis.

Fora dos estudos

A experiência fora de estudo clínico ajuda a calibrar expectativas. Numa análise retrospectiva de 327 adultos tratados em 20 centros americanos entre 2023 e 2025, com idade mediana de 37 anos e 24 em cada 100 com 60 anos ou mais, Bock e colaboradores relatam que o nivolumabe foi o componente mais interrompido, em 11 de cada 100 pacientes, sempre por evento imune suspeito ou confirmado, e que todo o tratamento foi interrompido por toxicidade em 4 de cada 100 (Bock e colaboradores, 2026). Os eventos de grau 3 ou mais mais comuns, fora os hematológicos, foram infecção em 10, eventos imunes em 9 e toxicidade hepática em 3 de cada 100. A neutropenia febril ocorreu em 10 de cada 100, e a neutropenia de qualquer grau em 71 de cada 100.

• Peça função tireoidiana no início e durante o tratamento.
• Monitore transaminases.
• Pergunte por tosse, falta de ar, diarreia e manchas na pele.
• Oriente o paciente sobre febre durante a neutropenia.
• Pergunte por formigamento nas mãos e nos pés.

Custo

O custo pesa na decisão em sistemas públicos. Uma análise chinesa de custo-efetividade baseada no S1826 concluiu que, na perspectiva do pagador chinês, o N-AVD foi dominante sobre o BV-AVD, com mais anos de vida ajustados por qualidade e custo total menor (Li e colaboradores, 2026). Esses resultados dependem dos preços locais e não podem ser transpostos diretamente para outro país.

Radioterapia, fertilidade e vida depois

Para o estudante da cena, a cura é só uma parte da pergunta. Ele quer voltar à faculdade e quer ter filhos.

Radioterapia

A radioterapia de mediastino em jovens aumenta o risco de doença cardíaca e de segundos cânceres anos depois. O S1826 mostrou que, com N-AVD, quase nenhum paciente precisou de radioterapia, o que é uma vantagem concreta para quem tem décadas pela frente (Herrera e colaboradores, 2024).

Fertilidade

Schimmoeller e colaboradores lembram que muitos pacientes jovens precisam passar por preservação da fertilidade antes do tratamento (Schimmoeller e colaboradores, 2023). Em mulheres, Ciccarone e colaboradores observaram com o ABVD uma queda do hormônio antimülleriano, dos folículos ovarianos e da espessura do endométrio aos 6 meses, com recuperação perto dos valores iniciais aos 12 meses; esquemas mais intensivos podem ser mais danosos (Ciccarone e colaboradores, 2023). A conversa sobre preservação deve acontecer antes do primeiro ciclo, para homens e mulheres.

Trabalho e qualidade de vida

Magyari e colaboradores estudaram sobreviventes de linfoma de Hodgkin num grande centro húngaro e encontraram menor sofrimento psicológico em quem estava trabalhando ou estudando. Os efeitos tardios do tratamento, a idade de 30 anos ou mais no diagnóstico e a escolaridade menor se associaram à inatividade (Magyari e colaboradores, 2017). Os autores lembram que a maioria dos sobreviventes está no início da vida adulta e que a meta é devolvê-los à vida normal depois da cura.

Como responder às duas perguntas do estudante

Sobre a faculdade, vale ser honesto: o tratamento dura cerca de 6 meses, com sessões a cada 2 semanas, e haverá dias de cansaço e de contagens baixas. Muitos pacientes conseguem manter parte das atividades, com ajustes, e a meta declarada da equipe deve ser a volta à vida normal depois da cura, como defendem Magyari e colaboradores (Magyari e colaboradores, 2017). Combinar com ele as datas de provas e as semanas de maior risco de infecção é parte do plano.

Sobre os filhos, a resposta começa antes do primeiro ciclo. Para homens, a criopreservação de sêmen é simples e deve ser oferecida a todos; em mulheres, o processo é mais complexo e depende da idade e do tempo disponível (Ciccarone e colaboradores, 2023). Esquemas com menos agentes alquilantes e sem radioterapia pélvica preservam melhor a fertilidade, o que é mais um ponto a favor de evitar tratamentos mais intensivos do que o necessário.

Uma terceira pergunta costuma vir depois, às vezes de um familiar: e se voltar? A resposta honesta é que a recaída é menos provável com os esquemas atuais, que costuma acontecer nos primeiros anos e que ainda há opções de resgate com chance de cura. Saber disso ajuda o paciente a atravessar o seguimento sem viver cada exame como uma sentença.

Outras comparações

Nem todas as comparações vêm de estudos frente a frente. Kristo e colaboradores usaram uma comparação indireta ajustada para comparar o BV-AVD com o ABVD guiado por PET na doença avançada (Kristo e colaboradores, 2026). Na comparação com os estudos RATHL e SWOG S0816, a sobrevida global favoreceu o BV-AVD, com razões de risco de 0,48 e 0,49. Comparações indiretas ajudam a levantar hipóteses, mas têm limites que um estudo randomizado não tem. Quando surgir uma dúvida sobre recaída depois da primeira linha, o post sobre recaída de linfoma trata do resgate.

Como o NEXO ajuda a treinar esse raciocínio

No NEXO, o caso do dia é fictício, com apresentação clínica real e até seis pistas progressivas, e você propõe o diagnóstico buscando o código na CID-10. O linfoma de Hodgkin avançado é um bom exercício porque obriga a pensar em dois horizontes ao mesmo tempo: a cura agora e a vida daqui a 30 anos. O post sobre diagnóstico diferencial mostra como organizar as pistas, e o post sobre tomada de decisão clínica ajuda a pesar benefícios e danos. A organização da equipe de linfomas aparece em linfomas, da hematopatologia à terapia celular.

Três exercícios com casos

Mude a idade. Diga o que muda se o paciente tivesse 68 anos e diabetes.

Mude a tireoide. Diga o que faria se o TSH subisse no terceiro ciclo.

Mude o PET final. Diga o que faria diante de uma lesão residual ativa no mediastino.

O post sobre incerteza diagnóstica ajuda na conversa sobre riscos de longo prazo. Os limites de uso do jogo estão descritos na página de economia do NEXO. Se você pesquisa ensino de raciocínio clínico, a página para pesquisadores explica como entrar em contato. Profissionais que escrevem ou revisam casos encontram informações em curadoria e em criadores, e instituições podem conhecer a proposta na página para parcerias.

Perguntas frequentes

O N-AVD é o novo padrão?

Para a maioria dos pacientes aptos com estádio III ou IV, é o padrão preferido emergente, numa prática ainda em evolução (Barefah, 2026).

Quantos ciclos e com que intervalo?

No S1826, 6 ciclos de 28 dias, com doses nos dias 1 e 15 (Herrera e colaboradores, 2024).

Serve para adolescentes?

Sim, o estudo incluiu pacientes a partir de 12 anos, com ganho semelhante (Castellino e colaboradores, 2026).

E para quem tem mais de 60 anos?

No subgrupo com 60 anos ou mais, o N-AVD teve mais eficácia e menos toxicidade (Rutherford e colaboradores, 2025).

Qual efeito adverso exige mais atenção?

A disfunção da tireoide, que apareceu em cerca de 7 de cada 100 pacientes com N-AVD (Guerrero, 2026).

Checklist final

• Confirmei o diagnóstico por biópsia excisional ou adequada.
• Estadiei com PET-CT.
• Discuti preservação da fertilidade antes do primeiro ciclo.
• Pedi função tireoidiana, hepática e cardíaca de base.
• Discuti N-AVD e as alternativas com o paciente.
• Planejei o uso de fator estimulador de colônias.
• Combinei o monitoramento de eventos imunes.
• Agendei o PET ao fim do tratamento.

Quer praticar o raciocínio com pistas progressivas? Jogue o caso do dia.

Referências

1. Ahmed S, Li H, Herrera AF, et al. Impact of EBV status and histology on patient outcomes with nivolumab-AVD vs BV-AVD in advanced classic Hodgkin lymphoma (S1826). Blood Adv. 2026. PMID 42526889.
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4. Castellino SM, Li H, Herrera AF, et al. Three-Year Follow-Up of Nivolumab-AVD Versus Brentuximab Vedotin-AVD in Adolescents With Advanced-Stage Classic Hodgkin Lymphoma on S1826. J Clin Oncol. 2026. PMID 41512237.
5. Ciccarone M, Cavaceppi P, Tesei C, et al. Effects of ABVD chemotherapy on ovarian function: epidemiology, hormonal dosages and ultrasound morphologic analyses in 270 patients with Hodgkin's disease. Front Oncol. 2023. PMID 37152067.
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