Febre tifoide: diagnóstico quando o teste engana

Uma mulher de 27 anos volta de uma viagem de três semanas pela Índia. Há seis dias tem febre que sobe no fim da tarde, dor de cabeça e mal-estar. Antes de procurar atendimento, tomou por conta própria um antibiótico que tinha em casa. No pronto-socorro, a frequência cardíaca parece baixa para a febre, o hemograma não mostra eosinófilos e a reação de Widal vem com título alto. A hemocultura é colhida, mas o resultado só sai em alguns dias. A equipe precisa decidir agora.

Essa é a situação típica da febre tifoide: uma doença comum em muitas regiões, sem sinal clínico que a defina e com exames que erram nas duas direções. O teste mais disponível é o que mais engana, e o teste de referência perde parte dos casos.

Este texto mostra como raciocinar quando o resultado não é confiável: o que a clínica oferece, por que a hemocultura falha, como interpretar a reação de Widal, o que os testes rápidos conseguem e como decidir com incerteza.

Principais pontos

• Nenhum sintoma isolado separa a febre tifoide de outras febres agudas.
• A hemocultura é o padrão de referência, mas perde cerca de quatro em cada dez casos.
• Volume de sangue, uso prévio de antibiótico e tempo de doença reduzem a sensibilidade da cultura.
• A reação de Widal positiva tem valor preditivo baixo onde a doença é pouco frequente.
• Os testes rápidos disponíveis têm acurácia moderada e não substituem a cultura.
• A decisão de tratar combina probabilidade pré-teste, gravidade e resultado dos exames.

Por que a clínica não basta

A febre tifoide é causada por Salmonella enterica sorotipo Typhi, e a febre paratifoide pelos sorotipos Paratyphi. As duas formam a febre entérica. A doença costuma se apresentar como febre prolongada sem foco claro. Um estudo indiano lembra que o diagnóstico clínico esbarra em vários diferenciais, como dengue, malária, mononucleose infecciosa, chikungunya, leptospirose, gastroenterite aguda e riquetsioses, e que isso é especialmente difícil na atenção primária (Saini e Duggal, 2022). Nesse mesmo estudo, a idade média dos pacientes com febre entérica foi de 16,42 anos, o que lembra que crianças e adultos jovens concentram boa parte da doença.

Os sintomas têm sensibilidade baixa e especificidade pior

O maior estudo sobre o valor dos sinais clínicos acompanhou 20 899 pacientes ambulatoriais com febre em Bangladesh, Nepal e Paquistão. Desses, 2116, ou 10,1 a cada 100, tiveram hemocultura positiva para S. Typhi e 297, ou 1,4 a cada 100, para S. Paratyphi A (Aiemjoy e colaboradores, 2020). A característica com maior sensibilidade foi a ausência de tosse, com 65,5 a cada 100, seguida da febre medida na consulta, com 59,0 a cada 100, e de três ou mais dias sem conseguir realizar as atividades habituais, com 51,0 a cada 100 (Aiemjoy e colaboradores, 2020).

Os autores testaram uma definição combinada: três ou mais dias de febre relatada somados a ausência de tosse, febre medida na consulta ou três dias sem conseguir fazer as atividades habituais. Ela teve sensibilidade de 94,6 a cada 100, mas especificidade de apenas 13,6 a cada 100 (Aiemjoy e colaboradores, 2020). Ou seja, quase todos os doentes cumpriam a definição, e quase todos os não doentes também. A conclusão foi direta: as características clínicas não distinguem com precisão a febre entérica confirmada por cultura das outras síndromes febris.

Sinais clássicos: úteis, mas não específicos

A bradicardia relativa, a frequência cardíaca mais baixa do que o esperado para a febre, é um sinal clássico. Um estudo japonês comparou 40 viajantes com febre entérica confirmada por cultura a 120 viajantes com outras febres (Matono e colaboradores, 2017). A bradicardia relativa apareceu em 88 a cada 100 dos casos e em 51 a cada 100 dos controles. A eosinopenia absoluta, contagem de eosinófilos igual a zero, apareceu em 63 a cada 100 dos casos e em 38 a cada 100 dos controles.

No modelo multivariado, o retorno do sul da Ásia teve razão de chances de 21,6, e a bradicardia relativa, de 11,7 (Matono e colaboradores, 2017). As razões de verossimilhança positivas foram de 4,00 para o retorno do sul da Ásia, 1,72 para a bradicardia relativa e 1,63 para a eosinopenia. Os valores preditivos negativos foram altos, entre 83 e 92 a cada 100, mas os positivos ficaram entre 35 e 57 a cada 100.

O que fazer com essa informação

Esses números mostram que a geografia pesa mais que qualquer sinal. Uma razão de verossimilhança de 1,7 muda pouco a probabilidade, enquanto o destino da viagem muda bastante. O sinal clássico ajuda a manter a hipótese, não a confirmá-la.

Essa é a lógica da probabilidade pré-teste. Antes de qualquer exame, a pergunta é quanto a febre tifoide é provável naquela pessoa: onde ela esteve, quanto tempo de febre tem, se há outra explicação, se tomou antibiótico. A resposta define como cada resultado será lido.

O excesso de diagnóstico também é um problema

Onde a doença é comum, o risco se inverte: o diagnóstico clínico vira rotina e passa a ser feito sem confirmação. No Nepal, um estudo com 4309 pacientes com febre aguda em serviços periurbanos e rurais encontrou que 55 a cada 100 dos que receberam um diagnóstico clínico provisório, 1334 de 2412, foram rotulados como febre entérica (Andrews e colaboradores, 2018). Apenas 4,1 a cada 100 desses tiveram infecção confirmada por cultura.

Os autores mostram que as taxas nacionais de diagnóstico eram muito altas, chegando a 18,8 por 1000 entre 2009 e 2014, enquanto nas áreas rurais poucos pacientes tinham doença confirmada (Andrews e colaboradores, 2018). Um rótulo dado com facilidade leva a antibiótico desnecessário e esconde a verdadeira causa da febre.

Hemocultura: o padrão de referência imperfeito

A hemocultura é o exame que confirma a febre tifoide e permite testar a sensibilidade aos antibióticos. Mas ela não é tão sensível quanto se imagina.

Quatro em cada dez casos passam

Uma revisão sistemática com meta-análise comparou a hemocultura com a cultura de medula óssea, considerada o padrão-ouro. A sensibilidade estimada da hemocultura foi de 0,59 (Antillon e colaboradores, 2018). Em termos práticos, cerca de 41 a cada 100 pessoas com febre tifoide confirmada pela medula teriam hemocultura negativa.

Isso significa que uma hemocultura negativa reduz a probabilidade, mas não exclui a doença. Quando a suspeita clínica e epidemiológica é alta, o resultado negativo precisa ser lido com cautela.

Volume, antibiótico e tempo de doença

A mesma meta-análise mostrou que a sensibilidade subiu de 0,51 com 2 mL de sangue para 0,65 com 10 mL (Antillon e colaboradores, 2018). O volume colhido é um fator que a equipe controla e que muda o desempenho do exame.

Dois fatores do paciente também pesaram. A sensibilidade foi 34 a cada 100 menor em quem já tinha usado antibiótico e 31 a cada 100 menor depois da primeira semana de sintomas (Antillon e colaboradores, 2018). A paciente da cena inicial tinha os dois: antibiótico por conta própria e seis dias de febre. Uma hemocultura negativa nela vale menos do que em alguém no terceiro dia, sem antibiótico.

Por que a cultura não chega a tempo

Mesmo quando positiva, a hemocultura leva dias. O estudo multicêntrico na Ásia lembra que a cultura não está amplamente disponível em áreas endêmicas e que o resultado pode levar até 5 dias (Aiemjoy e colaboradores, 2020). Nesse intervalo, a decisão de tratar é tomada sem a confirmação, e é aí que os testes rápidos e a reação de Widal entram, com todos os seus limites.

Reação de Widal: o teste que mais engana

A reação de Widal detecta anticorpos aglutinantes contra os antígenos O e H de Salmonella. É barata, rápida e amplamente usada em países com poucos recursos. É também o exemplo clássico de teste que parece responder e não responde.

O problema do valor preditivo positivo

Na Etiópia, um estudo com 270 pacientes febris com quadro compatível com febre tifoide encontrou prevalência de 4,1 a cada 100 pela hemocultura (Andualem e colaboradores, 2014). A reação de Widal foi sugestiva de infecção recente em 88 pacientes, ou 32,6 a cada 100.

A sensibilidade foi de 71,4 a cada 100, a especificidade de 68,44 a cada 100, o valor preditivo positivo de 5,7 a cada 100 e o negativo de 98,9 a cada 100 (Andualem e colaboradores, 2014). Em outras palavras, de cada 100 pessoas com Widal positivo, cerca de 94 não tinham febre tifoide pela cultura. Os autores concluem que o teste tem baixa sensibilidade, especificidade e valor preditivo positivo, mas bom valor preditivo negativo.

O ponto de corte muda tudo

Na Tanzânia, entre 1680 crianças febris hospitalizadas, apenas 16, ou 1 a cada 100, tiveram febre tifoide confirmada por cultura (Ley e colaboradores, 2010). Um título anti-H de 1:80 ou mais foi o melhor ponto de corte, com sensibilidade de 75 a cada 100, especificidade de 98 a cada 100 e valor preditivo negativo de 100 a cada 100.

Mesmo assim, o valor preditivo positivo foi de apenas 26 a cada 100 (Ley e colaboradores, 2010). Com especificidade alta, o problema continua: quando a doença é rara, a maioria dos positivos é falsa. Os autores concluem que é desejável um teste com valor preditivo positivo melhor e igualmente simples.

Quando o Widal ajuda e quando atrapalha

Um estudo indiano com 180 pacientes febris comparou testes rápidos de antígeno e de anticorpo com a reação de Widal, tendo a hemocultura como referência. A cultura foi positiva em 58, ou 32,22 a cada 100 (Saini e Duggal, 2022). Nos primeiros cinco dias de febre, a acurácia foi parecida entre os três: 45,56, 42,22 e 41,11 a cada 100.

Depois do quinto dia, o teste de antígeno caiu para 15 a cada 100, enquanto o de anticorpo chegou a 61,11 e o Widal a 66,11 a cada 100 (Saini e Duggal, 2022). O momento da doença muda o desempenho de cada teste. Anticorpos precisam de tempo para aparecer, e um exame sorológico feito cedo tende a falhar.

Na revisão pediátrica com modelo bayesiano, somar a reação de Widal a outros testes não melhorou de forma importante o desempenho em relação ao teste isolado (Arora e colaboradores, 2019). O Widal raramente acrescenta o que falta.

Exame	O que a evidência mostra	Como usar o resultado
Hemocultura	Sensibilidade de 0,59, menor com pouco volume, antibiótico prévio e após a primeira semana	Positiva confirma; negativa não exclui quando a suspeita é alta
Reação de Widal	Valor preditivo positivo de 5,7 a 26 a cada 100 em cenários de baixa prevalência	Positiva isolada não confirma; negativa reduz a probabilidade
Testes rápidos de anticorpo	Acurácia moderada, com sensibilidade média entre 69 e 84 a cada 100	Somam informação, mas não substituem a cultura
Sinais clínicos	Sensibilidade alta só às custas de especificidade muito baixa	Mantêm a hipótese viva, não a confirmam

O que os testes rápidos conseguem

Os testes rápidos surgiram para suprir a falta de cultura em áreas endêmicas. A evidência mostra que eles ajudam, mas menos do que o necessário.

A revisão Cochrane

Uma revisão Cochrane reuniu 37 estudos com 5080 participantes, com prevalência de febre entérica entre 1 e 75 a cada 100 (Wijedoru e colaboradores, 2017). As três principais famílias de testes rápidos tiveram sensibilidade média de 78, 69 e 84 a cada 100, e especificidade de 87, 90 e 79 a cada 100.

Os autores traduziram esses números para uma coorte hipotética de 1000 pacientes febris, 300 deles com febre entérica. Os testes deixariam de diagnosticar entre 66 e 93 doentes e dariam diagnóstico falso para entre 70 e 161 dos 700 sem a doença (Wijedoru e colaboradores, 2017). A certeza da evidência foi baixa, e poucos estudos tinham baixo risco de viés.

O desenho dos estudos explica parte dessa incerteza. Apenas três usaram o padrão de referência mais rigoroso, só 11 recrutaram pacientes febris sem seleção prévia, a maioria foi feita na Ásia e cinco vieram da África subsaariana (Wijedoru e colaboradores, 2017). Todos os testes avaliados foram desenhados para detectar apenas S. Typhi, o que deixa a febre paratifoide fora do alcance desses exames.

O estudo multicêntrico mais recente

No Paquistão e no Quênia, um estudo avaliou nove testes rápidos comerciais, incluindo a reação de Widal, em 531 amostras de soro: 264 com hemocultura positiva e 267 com hemocultura negativa (Sapkota e colaboradores, 2022). A sensibilidade variou de 0 a 78,8 a cada 100, e o melhor teste teve sensibilidade de 72,7 e especificidade de 86,5 a cada 100.

Na análise de classes latentes, que corrige o fato de a cultura também errar, a maior sensibilidade foi de 79,1 a cada 100, e o teste mais acurado ficou em 73,8 de sensibilidade e 94,5 de especificidade (Sapkota e colaboradores, 2022). Os autores concluem que todos os testes ficaram abaixo dos níveis necessários para recomendação. As diferenças de desempenho entre as duas regiões endêmicas foram mínimas (Sapkota e colaboradores, 2022), o que sugere que o problema está nos testes, e não no lugar onde são usados.

Crianças e o que um teste ideal precisaria

Em crianças, uma revisão com modelo bayesiano analisou 510 comparações de 196 estudos, 57 deles pediátricos (Arora e colaboradores, 2019). Os testes baseados em IgM superaram os baseados em IgG nas técnicas de ELISA e em um dos testes rápidos. Um teste de fluxo lateral para IgG teve sensibilidade de 92 a cada 100 e especificidade de 94 a cada 100, e os autores destacam que a maior parte dos dados vem do sul da Ásia.

Para orientar o desenvolvimento de novos testes, um grupo de especialistas definiu o que um exame da próxima geração precisaria alcançar: sensibilidade de 90 a cada 100 ou mais e especificidade de 95 a cada 100 ou mais, com resultado em menos de 15 minutos (Mather e colaboradores, 2019). O mesmo trabalho lembra que a febre tifoide teve cerca de 10,9 milhões de casos novos e 116,8 mil mortes em 2017, e que os testes rápidos usados hoje, com sensibilidade e especificidade ruins, contribuem para o uso excessivo de antibióticos e para a disseminação de cepas multirresistentes (Mather e colaboradores, 2019). Os testes disponíveis ainda não chegam ao perfil desejado, e o custo do erro não é só individual.

Na mesma revisão pediátrica, o teste mais sensível para crianças do sul da Ásia foi a hemaglutinação passiva reversa, com sensibilidade de 99 a cada 100, e a combinação de um teste de fluxo lateral para IgG com outro ensaio aumentou a sensibilidade sem perda importante de especificidade (Arora e colaboradores, 2019). Os autores lembram que as evidências de outras regiões importantes ainda são limitadas, o que dificulta generalizar esses números.

Como decidir com um resultado que não é confiável

Se nenhum exame é suficiente sozinho, a decisão precisa combinar informações. Esse é o tipo de situação em que o raciocínio vale mais que o resultado.

Comece pela probabilidade, não pelo teste

O primeiro passo é estimar a probabilidade antes do exame. Retorno do sul da Ásia, febre prolongada sem foco, bradicardia relativa e ausência de eosinófilos aumentam a suspeita (Matono e colaboradores, 2017). Em quem não viajou para área endêmica e tem outra explicação para a febre, a probabilidade é baixa, e um Widal positivo provavelmente é falso.

Com essa estimativa, cada resultado pode ser interpretado. Em um cenário de baixa prevalência, o Widal positivo muda pouco a probabilidade, porque o valor preditivo positivo foi de 5,7 a 26 a cada 100 nos estudos (Andualem e colaboradores, 2014). Um resultado negativo, por outro lado, tem valor preditivo negativo alto.

Colha bem e colha cedo

A hemocultura deve ser colhida antes do antibiótico sempre que possível e com volume adequado, porque a sensibilidade depende do volume e cai após o uso de antibiótico (Antillon e colaboradores, 2018). Na prática, isso significa não iniciar antibiótico empírico sem antes colher a cultura, salvo em situação de gravidade que não permita esperar.

Pense no que mais pode ser

A incerteza diagnóstica aqui é real, e ela tem dois lados. Tratar febre tifoide em quem tem malária, dengue ou riquetsiose atrasa o tratamento certo. Não tratar quem tem febre tifoide expõe a complicações. Na viajante que volta da Índia com febre, a malária precisa ser afastada logo, e a lista de diferenciais deve ser revisada a cada novo dado.

Organizar essa lista no prontuário ajuda a equipe a ver por que cada exame foi pedido e o que cada resultado mudou. A decisão final sobre tratar, internar ou esperar segue a lógica da tomada de decisão clínica: o custo de errar em cada direção pesa tanto quanto a probabilidade.

Erros comuns

Tratar o Widal positivo como diagnóstico, sem considerar a prevalência. Descartar a febre tifoide por uma hemocultura negativa em quem já tomou antibiótico. Colher pouco sangue. Interpretar teste rápido de anticorpo feito nos primeiros dias como se fosse definitivo. Rotular toda febre prolongada como febre tifoide em área endêmica, como mostrou o estudo do Nepal (Andrews e colaboradores, 2018).

Como o NEXO ajuda a treinar esse raciocínio

No NEXO, o caso do dia é fictício, com apresentação clínica real e até seis pistas progressivas, e você propõe o diagnóstico buscando o código na CID-10.

Os limites de uso do jogo estão descritos na página de economia do NEXO. Se você pesquisa ensino de raciocínio clínico, a página para pesquisadores explica como entrar em contato. Profissionais que escrevem ou revisam casos encontram informações em curadoria e em criadores, e instituições podem conhecer a proposta na página para parcerias. Treinar o diagnóstico diferencial com pistas e buscar o código certo na CID-10 completam esse treino.

Perguntas frequentes

Widal positivo confirma febre tifoide?

Não. Em cenários de baixa prevalência, o valor preditivo positivo foi de 5,7 a cada 100 na Etiópia (Andualem e colaboradores, 2014) e de 26 a cada 100 na Tanzânia (Ley e colaboradores, 2010).

Hemocultura negativa exclui a doença?

Não. A sensibilidade da hemocultura é de 0,59 e cai com antibiótico prévio e depois da primeira semana (Antillon e colaboradores, 2018).

Os testes rápidos substituem a cultura?

Não. A revisão Cochrane encontrou acurácia moderada e certeza baixa (Wijedoru e colaboradores, 2017), e nenhum dos nove testes avaliados em estudo multicêntrico atingiu o nível necessário para recomendação (Sapkota e colaboradores, 2022).

Existe sinal clínico típico?

A bradicardia relativa e a eosinopenia são mais frequentes na febre entérica, mas não são específicas (Matono e colaboradores, 2017). A ausência de tosse foi a característica mais sensível, ainda assim com 65,5 a cada 100 (Aiemjoy e colaboradores, 2020).

Por que o momento do exame importa?

Porque antígenos e anticorpos aparecem em fases diferentes. Depois do quinto dia de febre, o teste de antígeno teve acurácia de 15 a cada 100, e os de anticorpo, acima de 60 a cada 100 (Saini e Duggal, 2022).

Take-home messages

• A clínica sugere, mas não confirma: sinais clássicos têm especificidade baixa.
• O destino da viagem pesa mais que qualquer sinal isolado.
• Hemocultura positiva confirma; negativa não exclui, principalmente após antibiótico.
• Colha a cultura antes do antibiótico e com volume adequado.
• Widal positivo isolado não é diagnóstico onde a doença é pouco frequente.
• Testes rápidos ajudam pouco e não substituem a cultura.

Referências

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