Геномные тесты при раке груди: когда нужна химиотерапия

47-летняя бухгалтер, у которой ещё продолжаются менструации, была прооперирована по поводу инвазивного карцинома правой молочной железы размером 1,8 сантиметра. В заключении указаны сильно положительный рецептор эстрогена, положительный рецептор прогестерона, отрицательный HER2, степень 2, а биопсия сторожевого лимфоузла не выявила метастазов. Маммолог назначил геномный тест, который показал индекс рецидива 19. Она приходит на консультацию к онкологу с прямым вопросом: "Это число означает, что мне нужна химиотерапия или нет?". Сцена вымышленная и написана для обучения.

В этом тексте ситуация используется как сценарий клинического рассуждения для студентов и медицинских работников. Вопрос взят из списка доктора Алексея для серии по онкологии: как применять геномные тесты при раке молочной железы с положительным гормональным рецептором и отрицательным HER2, чтобы избежать ненужной химиотерапии и при этом не лечить недостаточно тех, кому она нужна? Опорные исследования — TAILORx, RxPONDER и MINDACT. Текст не заменяет рекомендации вашей страны и протокол вашего учреждения. Если вы играете в случай дня в NEXO, вы узнаете эту задачу: число обретает смысл только вместе с возрастом, менопаузальным статусом и состоянием лимфоузлов.

Главные пункты

• Геномные тесты измеряют экспрессию генов опухоли и оценивают риск рецидива и пользу от химиотерапии.
• TAILORx показал, что при отсутствии поражённых лимфоузлов и возрасте старше 50 лет индекс до 25 не указывает на пользу от химиотерапии.
• У женщин 50 лет и моложе наблюдалась умеренная польза при индексе от 16 до 25, особенно от 21 до 25.
• RxPONDER распространил эту логику на 1–3 лимфоузла и показал пользу у женщин в пременопаузе независимо от индекса.
• MINDACT показал, что при высоком клиническом и низком геномном риске химиотерапия мало добавляет к выживаемости без метастазов.
• Часть пользы у молодых женщин может быть связана с подавлением функции яичников, вызванным химиотерапией, что открывает обсуждение альтернатив.

Почему это сценарий рассуждения

У большинства раков молочной железы, диагностируемых сегодня, положительный гормональный рецептор и отрицательный HER2. Для таких пациенток эндокринная терапия — основа адъювантного лечения, а химиотерапия добавляет пользу лишь части из них. Проблема в том, чтобы определить эту часть. Десятилетиями размер, степень и состояние лимфоузлов были единственными ориентирами, и многие женщины получали химиотерапию из предосторожности.

Геномные тесты появились, чтобы лучше разделять эти группы. Они не заменяют заключение патоморфолога. Они добавляют слой биологической информации, помогающей ответить на два разных вопроса: каков риск возврата болезни и насколько химиотерапия снижает этот риск. Смешивать эти вопросы — одна из самых частых ошибок при интерпретации.

Ситуация бухгалтера объединяет элементы, которые делают решение трудным. Ей меньше 50 лет, она в пременопаузе, у неё нет поражённых лимфоузлов, и она попала в промежуточный диапазон индекса. Это именно та группа, в которой исследования показали менее однозначные результаты. Пост о том, кто определяет последовательность лечения при раке молочной железы, объясняет, как мультидисциплинарная встреча организует такой выбор.

Ошибка, которую должен предотвратить этот сценарий

Самая частая ошибка — читать индекс так, будто он и есть решение. Индекс 19 означает разное для женщины 62 лет и для женщины 47 лет. Другая ошибка — назначать тест, не зная, что будут делать с результатом, или назначать его в ситуациях, когда он не меняет тактику.

Что измеряет геномный тест

Тест на 21 ген, наиболее изученный, измеряет экспрессию генов, связанных с пролиферацией, рецептором эстрогена, HER2 и инвазией, а также референсных генов. Эти группы объединяются в индекс рецидива от 0 до 100 (Zhang и соавторы, 2022). Тест был ретроспективно валидирован в нескольких исследованиях, прежде чем был проверен проспективно в TAILORx и RxPONDER (Zhang и соавторы, 2022).

Тест на 70 генах, использованный в MINDACT, относит опухоль к высокому или низкому геномному риску, без промежуточной категории. Анализ экспрессии генов проводится в большом масштабе, и самому MINDACT пришлось контролировать техническую вариацию между тысячами микрочипов, чтобы гарантировать надёжные результаты (Jacob и соавторы, 2020).

Для чего служит каждый результат

• Оценить риск отдалённого рецидива при изолированной эндокринной терапии.
• Оценить, сколько химиотерапия добавляет к этой терапии.
• Избежать химиотерапии у тех, у кого низкий риск, даже при тревожных клинических факторах.
• Выявить тех, у кого высокий риск, даже при небольшой опухоли.
• Поддержать разговор с пациенткой числом, которое она сможет понять.

Чего тест не делает

Тест не заменяет оценку рецепторов и HER2 методами патоморфологии. В подысследовании MINDACT обнаружилось расхождение между центральной иммуногистохимией и измерением рецепторов и HER2 по экспрессии генов, прежде всего в низких диапазонах экспрессии (Viale и соавторы, 2016). Тест также не разрабатывался для трижды негативного и HER2-положительного рака, у которых свои решения.

TAILORx: без поражения лимфоузлов

В TAILORx вошли 9 719 пациенток с раком молочной железы с положительными рецепторами к эстрогену, HER2-негативным и без поражения лимфоузлов (Beltran-Bless и Ng, 2022). Пациентки с баллом до 10 получали только эндокринную терапию, пациентки с баллом 26 или выше получали химиотерапию и эндокринную терапию, а пациентки с баллом от 11 до 25 были рандомизированы между двумя подходами (Beltran-Bless и Ng, 2022).

Основной результат

В рандомизированной группе изолированная эндокринная терапия не уступала комбинированной терапии у пациенток с баллом от 11 до 25, за исключением женщин 50 лет или моложе с баллом от 16 до 25 (Park и соавторы, 2025). Иными словами, большинство женщин старше 50 лет с баллом до 25 могут отказаться от химиотерапии без потери выживаемости без инвазивного заболевания (Freeman и соавторы, 2025).

Женщины 50 лет или моложе

Среди женщин 50 лет или моложе наблюдалась скромная польза при балле от 21 до 25 или от 16 до 20 при более высоком клиническом риске (Freeman и соавторы, 2025). Последующий анализ показал, что эта польза сосредоточена у женщин от 46 до 50 лет в пременопаузе, именно в группе, наиболее склонной к наступлению менопаузы из-за химиотерапии (Zhang и соавторы, 2022). В TAILORx только 13 из 100 женщин в пременопаузе с промежуточным баллом получали подавление функции яичников (Zhang и соавторы, 2022).

Высокий балл

При балле 26 или выше химиотерапия в дополнение к эндокринной терапии остаётся показанной, и 12-летнее наблюдение в TAILORx подтвердило пользу в этой группе (Ünal и соавторы, 2023). Для ситуации бухгалтера, с баллом 19 и в 47 лет, решение требует оценки клинического риска и обсуждения подавления функции яичников как альтернативы или дополнения.

Исследование	Популяция	Тест	Ключевая находка	Источник
TAILORx	Без поражения лимфоузлов, 9 719 пациенток	21 ген	Балл от 11 до 25 без пользы от химиотерапии после 50 лет	Beltran-Bless и Ng, 2022
RxPONDER	1–3 лимфоузла, балл до 25	21 ген	Без пользы в постменопаузе, польза до 5 баллов в пременопаузе	Freeman и соавторы, 2025
MINDACT	Высокий клинический и низкий геномный риск	70 генов	Выживаемость без метастазов через 5 лет 95,9 с химиотерапией и 94,4 без неё, на каждые 100	Steyerberg и соавторы, 2021

Как объяснить результат пациентке

Пациентка часто воспринимает "промежуточный балл" как "средний риск умереть". Балл нужно перевести в тот вопрос, который она задала: поможет химиотерапия или нет? Для женщины старше 50 лет без поражения лимфоузлов и с баллом до 25 ответ, основанный на TAILORx, таков: ожидаемая польза нулевая или очень мала (Freeman и соавторы, 2025). Для бухгалтера 47 лет с баллом 19 честный ответ таков: у женщин её возраста есть скромная польза, и часть этой пользы можно получить с помощью подавления функции яичников (Zhang и соавторы, 2022).

Этот разговор требует времени. Многие пациентки предпочитают получить химиотерапию из страха, даже когда польза мала, а другие отказываются, даже когда она очевидна. Задача врача — представить цифры в понятной форме и уважать осознанный выбор.

RxPONDER: при одном–трёх лимфоузлах

В исследовании RxPONDER тот же вопрос изучали у пациенток с поражением 1–3 лимфоузлов и показателем до 25. В постменопаузе химиотерапия не дала выигрыша при низком или промежуточном геномном риске (Freeman и соавторы, 2025). В пременопаузе химиотерапия дала абсолютное преимущество до 5 пунктов независимо от показателя (Freeman и соавторы, 2025).

Почему менопауза так важна

Авторы и рецензенты предположили, что часть этого выигрыша связана с вызванной химиотерапией недостаточностью яичников, а не с цитотоксическим действием (Freeman и соавторы, 2025). В RxPONDER подавление функции яичников добавили 19 из 100 пациенток в пременопаузе, получавших только эндокринную терапию (Zhang и соавторы, 2022). Исследовательский анализ не показал значимой разницы при подавлении функции яичников, но число пациенток было небольшим, и анализ не был спланирован для такой задачи (Zhang и соавторы, 2022).

Микрометастаз в лимфоузле

Частая ситуация — микрометастаз в лимфоузле. В регистре с 72 068 женщинами младше 50 лет химиотерапия была связана с лучшей общей выживаемостью при 1–3 лимфоузлах с метастазом и показателе ниже 26, но не при наличии только микрометастаза (Bilani и соавторы, 2023). Эти данные наблюдательные, и читать их нужно с осторожностью.

MINDACT: клинический риск против геномного риска

В MINDACT использовали другую логику. Оценивали клинический риск и риск по тесту 70 генов и рандомизировали пациенток, у которых оценки расходились. Самой важной была группа с высоким клиническим и низким геномным риском.

Основной результат

У пациенток с высоким клиническим и низким геномным риском, не получавших химиотерапию, выживаемость без отдалённых метастазов через 5 лет составила 94,7 из 100, и критерий немалоценности был достигнут (Steyerberg и соавторы, 2021). В анализе по намерению лечить этот показатель составил 95,9 из 100 с химиотерапией и 94,4 из 100 без неё — разница 1,5 пункта (Steyerberg и соавторы, 2021). Скорректированное отношение рисков составило 0,78 без статистической значимости (Steyerberg и соавторы, 2021).

Небольшие опухоли

В анализе MINDACT с опухолями до 1 сантиметра без поражения лимфоузлов долгосрочный прогноз у пациенток с высоким геномным риском был сходным с таковым при низком риске, и химиотерапия, по-видимому, не улучшила выживаемость в группе высокого риска (Hilbers и соавторы, 2024). Число рандомизированных пациенток было небольшим, и авторы призывают к осторожности (Hilbers и соавторы, 2024).

Тест меняет мнение специалистов

В опросе 41 специалиста из самого MINDACT информация о низком геномном риске изменила 19 из 100 рекомендаций химиотерапии на отказ от химиотерапии (Lopes Cardozo и соавторы, 2023). То же исследование показало различие между специалистами в оценке риска, что подчёркивает ценность объективной информации (Lopes Cardozo и соавторы, 2023).

Что MINDACT добавляет к рассуждению

Исследование MINDACT показывает, что опухоль, клинически выглядящая как высокорисковая, может иметь биологию низкого риска. Пациентка с опухолью 3 сантиметра, степенью 3 и вплоть до 3 поражённых лимфоузлов может быть отнесена к высокому клиническому риску, а тест 70 генов может показать низкий геномный риск. В такой ситуации разницу в 1,5 балла за 5 лет нужно взвешивать против эффектов химиотерапии (Steyerberg и соавторы, 2021). Модель принятия решений, построенная по данным 6 693 женщин из MINDACT, показала, что польза от теста сильно зависит от минимального выигрыша, который пациентка считает приемлемым (Steyerberg и соавторы, 2021). Исследования предпочтений, на которые ссылаются авторы, показали, что этот минимальный выигрыш сильно различается у женщин — от менее 1 до 7 баллов (Steyerberg и соавторы, 2021). Авторы пришли к выводу, что показания к тесту могут быть более узкими, чем казалось на первый взгляд (Steyerberg и соавторы, 2021). На практике это означает спросить пациентку, какой выигрыш ей нужен, чтобы согласиться на химиотерапию, и только потом решать, изменит ли тест что-либо.

Женщина в пременопаузе

Пременопауза — это точка, в которой геномные тесты меньше всего упрощают решение. У женщин старшего возраста балл хорошо разделяет тех, кому нужна химиотерапия. У более молодых польза проявляется даже при промежуточном балле, и наиболее вероятное объяснение связано с гормональным эффектом химиотерапии.

Балл сохраняет прогностическое значение

В когорте женщин 40 лет и младше балл сохранил прогностическое значение. Шестилетняя выживаемость без отдалённого рецидива составила 96,9 из 100 без поражённых лимфоузлов и 85,2 из 100 с поражёнными лимфоузлами в диапазоне от 11 до 25 (Poorvu и соавторы, 2020). При балле 26 и выше эти показатели снизились до 85,1 и 71,3 из 100 (Poorvu и соавторы, 2020).

Вопросы для разговора с пациенткой

• Действительно ли пациентка в пременопаузе, с регулярными циклами?
• Каков клинический риск с учётом размера, степени и возраста?
• Согласилась бы она на подавление функции яичников в течение нескольких лет как альтернативу?
• Есть ли у неё планы на беременность, которые меняют выбор?
• Какие эффекты химиотерапии беспокоят её больше всего?
• Может ли учреждение обеспечить наблюдение при подавлении функции яичников?

Промежуточный балл у молодой женщины — не ничья. Это приглашение подробнее обсудить варианты. Пост о диагностической неопределённости показывает, как вести решения, когда доказательства не указывают единственный путь.

Что изменилось на практике и что ещё не работает

Геномные тесты уже изменили подход к лечению. В немецком исследовании с 366 пациентками балл изменил рекомендацию по лечению у 33 из 100 пациенток, а уверенность врачей выросла у 45 из 100 (Eiermann и соавторы, 2013). В том же исследовании на 33 из 100 пациенток меньше получили химиотерапию по сравнению с первоначальной рекомендацией (Eiermann и соавторы, 2013).

Изменение пороговых значений тоже дало эффект. В швейцарском центре с 326 пациентками новые диапазоны TAILORx снизили долю низкого балла примерно с 60 до 20 из 100 и удвоили промежуточный диапазон (Chiru и соавторы, 2023). Тем не менее общая рекомендация химиотерапии существенно не изменилась — 19 против 22 из 100 (Chiru и соавторы, 2023). Это показывает, что переклассификация не ведёт автоматически к большей химиотерапии, если команда знает, что диапазон от 11 до 25 по-прежнему не даёт выигрыша для большинства женщин старше 50 лет.

Тенденции после крупных исследований

В базе данных США с 504 937 женщинами применение химиотерапии у женщин в пременопаузе без поражённых лимфоузлов и с промежуточным баллом снизилось с 29,6 из 100 в 2010 году до 11,1 из 100 в 2022 году (Freeman и соавторы, 2025). У женщин в пременопаузе с поражёнными лимфоузлами и низким или промежуточным баллом применение почти удвоилось между 2019 и 2022 годами, что совпало с публикацией RxPONDER (Freeman и соавторы, 2025).

Частые ошибки в интерпретации

• Использовать балл 26 как единственный порог для всех возрастов.
• Забывать, что результат определяет химиотерапию, а не эндокринное лечение.
• Применять результат TAILORx к пациенткам с поражёнными лимфоузлами.
• Игнорировать менопаузальный статус или определять его только по возрасту.
• Назначать тест, когда химиотерапия уже решена по другим причинам.

Эти ошибки часто встречаются в разборах случаев и на экзаменах. Каждая из них ведёт к подходу, который на первый взгляд можно защитить, но расходится с тем, что подтверждают исследования. Если читать балл вместе с возрастом и состоянием подмышечных лимфоузлов, большинства из них удаётся избежать.

Барьеры, которые сохраняются

Стоимость теста ограничивает доступ в странах с низким и средним доходом, и многие решения по-прежнему принимаются только на основе клинических и патоморфологических данных (Ünal и соавторы, 2023). В исследовании TAILORx также описаны различия по расе и этнической принадлежности: у чернокожих женщин выживаемость без инвазивного заболевания была хуже даже при похожем балле (Beltran-Bless и Ng, 2022). Эти различия, вероятно, связаны с биологическими и социальными факторами (Beltran-Bless и Ng, 2022).

Как NEXO помогает тренировать это рассуждение

В NEXO случай дня вымышленный, с реальной клинической картиной и до шести последовательных подсказок, а вы предлагаете диагноз, ища код в МКБ-10. Геномный тест — хорошее упражнение, потому что одно и то же число меняет значение в зависимости от возраста, менопаузы и лимфоузлов. В посте о дифференциальном диагнозе с подсказками рассказано, как тренироваться с последовательными подсказками.

Три упражнения со случаями

Измените возраст. Скажите, что изменится, если пациентке из сцены 63 года и она в постменопаузе.

Измените состояние подмышечных лимфоузлов. Скажите, как действовать, если сторожевой лимфоузел показывает метастаз в 2 лимфоузлах при том же балле.

Измените балл. Скажите, что обсуждать, если балл равен 28 и пациентка отказывается от химиотерапии.

В посте о принятии клинического решения рассказано, когда обследование меняет подход. Ограничения использования игры описаны на странице экономики NEXO. Если вы исследуете обучение клиническому рассуждению, на странице для исследователей объяснено, как связаться.

Частые вопросы

Низкий балл рецидива отменяет эндокринную терапию?

Нет. Тест помогает принять решение о химиотерапии. В исследовании MINDACT эндокринная терапия была связана с лучшими результатами даже при небольших опухолях с низким геномным риском (Hilbers и соавторы, 2024).

Стоит ли назначать тест при 4 и более поражённых лимфоузлах?

Крупные исследования теста на 21 гене включали до 3 лимфоузлов (Freeman и соавторы, 2025). При большем числе лимфоузлов химиотерапию обычно назначают из-за клинического риска.

Почему результат отличается у молодых женщин?

Потому что польза от химиотерапии проявлялась даже при промежуточном балле, и часть её может быть связана с подавлением функции яичников, вызванным химиотерапией (Zhang и соавторы, 2022).

Эти два теста равноценны?

В крупных исследованиях их напрямую не сравнивали. Тест на 21 гене даёт непрерывный балл, а тест на 70 генах делит риск на высокий или низкий (Steyerberg и соавторы, 2021).

Подходит ли тест для HER2-положительных опухолей?

Нет. В исследования включали HER2-отрицательные опухоли, а при HER2-положительном статусе есть собственное лечение, о котором рассказано в посте о адъювантном пертузумабе.

Итоговый чек-лист

• Я убедился, что в заключении указаны положительный статус гормональных рецепторов и отрицательный HER2.
• Я определил число поражённых лимфоузлов и есть ли только микрометастаз.
• Я зафиксировал возраст и менопаузальный статус по объективному критерию.
• Я назначал тест только тогда, когда результат может изменить подход.
• Я интерпретировал балл вместе с клиническим риском.
• Я обсудил подавление функции яичников с женщинами в пременопаузе.
• Я объяснил пациентке, что означает это число и чего оно не означает.
• Я спланировал эндокринную терапию независимо от химиотерапии.

Хотите потренировать рассуждение с последовательными подсказками? Сыграйте в случай дня.

Источники

1. Beltran-Bless AA, Ng TL. Race, ethnicity, and clinical outcomes in hormone receptor-positive, human epidermal growth factor 2 negative (HER2-), node negative breast cancer in the randomized TAILORx trial: gaps in biologic and social determinants of health. Ann Transl Med. 2022. PMID 36660702.
2. Bilani N, Patel R, Crowley F, et al. Outcomes in Premenopausal Patients with HR+/HER2- Breast Cancer and Lymph Node Micrometastasis Based on the 21-Gene Recurrence Score. Oncologist. 2023. PMID 37682780.
3. Chiru ED, Oseledchyk A, Schoetzau A, et al. Application of a 21-Gene Recurrence Score in a Swiss Single-Center Breast Cancer Population: A Comparative Analysis of Treatment Administration before and after TAILORx. Diagnostics (Basel). 2023. PMID 38201405.
4. Eiermann W, Rezai M, Kümmel S, et al. The 21-gene recurrence score assay impacts adjuvant therapy recommendations for ER-positive, node-negative and node-positive early breast cancer resulting in a risk-adapted change in chemotherapy use. Ann Oncol. 2013. PMID 23136233.
5. Freeman JQ, Saha P, Peiffer DS, et al. Adjuvant Chemotherapy Use for Hormone Receptor-Positive, ERBB2-Negative Breast Cancer After RxPONDER Trial. JAMA Netw Open. 2025. PMID 41632146.
6. Hilbers FS, Poncet C, Tryfonidis K, et al. Benefit of systemic therapy in MINDACT patients with small, ER-positive, HER2-negative breast cancers. NPJ Breast Cancer. 2024. PMID 39488549.
7. Jacob L, Witteveen A, Beumer I, et al. Controlling technical variation amongst 6693 patient microarrays of the randomized MINDACT trial. Commun Biol. 2020. PMID 32719399.
8. Lopes Cardozo JMN, Veira SE, Ait Hassou L, et al. Agreement on risk assessment and chemotherapy recommendations among breast cancer specialists: A survey within the MINDACT cohort. Breast. 2023. PMID 37225592.
9. Park JM, Lee SJ, Ahn JH, et al. Characteristics of premenopausal breast cancer patients with a midrange 21-gene recurrence score. Ann Surg Treat Res. 2025. PMID 40226167.
10. Poorvu PD, Gelber SI, Rosenberg SM, et al. Prognostic Impact of the 21-Gene Recurrence Score Assay Among Young Women With Node-Negative and Node-Positive ER-Positive/HER2-Negative Breast Cancer. J Clin Oncol. 2020. PMID 31809240.
11. Steyerberg EW, de Wreede LC, van Klaveren D, et al. Personalized Decision Making on Genomic Testing in Early Breast Cancer: Expanding the MINDACT Trial with Decision-Analytic Modeling. Med Decis Making. 2021. PMID 33655778.
12. Viale G, Slaets L, de Snoo FA, et al. Discordant assessment of tumor biomarkers by histopathological and molecular assays in the EORTC randomized controlled 10041/BIG 03-04 MINDACT trial breast cancer : Intratumoral heterogeneity and DCIS or normal tissue components are unlikely to be the cause of discordance. Breast Cancer Res Treat. 2016. PMID 26820652.
13. Zhang S, Fitzsimmons KC, Hurvitz SA. Oncotype DX Recurrence Score in premenopausal women. Ther Adv Med Oncol. 2022. PMID 35295864.
14. Ünal Ç, Özmen T, İlgün AS, et al. MCM-2 Levels as a Potential Biomarker for Predicting High-Risk Breast Cancer Patients According to TAILORx Classification. Breast Cancer (Dove Med Press). 2023. PMID 37674872.