Рак прямой кишки: тотальная неоадъювантная терапия

Водитель автобуса 52 лет обратился с кровотечением при дефекации. Колоноскопия выявила аденокарциному в 5 сантиметрах от анального края. МРТ малого таза классифицировала опухоль как cT3, с экстрамуральной венозной инвазией и 4 подозрительными лимфоузлами в мезоректуме, а КТ не показала метастазов. Репарация несоответствий сохранена. На консультации он хочет узнать, понадобится ли ему колостома и правда ли, что некоторым пациентам не нужна операция. Сцена вымышленная и написана для обучения.

Этот текст использует клинический случай как сценарий клинического рассуждения для студентов и медицинских работников. Вопрос взят из списка доктора Алексея для серии по онкологии: что меняется, когда вся химиотерапия проводится до операции при местно-распространённом раке прямой кишки, и когда сохранение органа является вариантом? Ключевые исследования — RAPIDO, PRODIGE 23 и OPRA. Текст не заменяет рекомендации вашей страны или протокол вашего учреждения. Если вы играете случай дня в NEXO, вы узнаете задачу: последовательность лечения меняет то, что можно предложить потом.

Ключевые моменты

• Тотальная неоадъювантная терапия ставит системную химиотерапию и лучевую терапию до операции.
• RAPIDO, с коротким курсом лучевой терапии с последующей химиотерапией, снизил частоту связанных с заболеванием неудач и отдалённых метастазов за 3 года.
• PRODIGE 23, с FOLFIRINOX до химиолучевой терапии, улучшил выживаемость без признаков болезни за 3 года.
• Оба исследования примерно вдвое увеличили частоту полного патологического ответа.
• При последующем наблюдении в RAPIDO локорегионарный рецидив был выше в экспериментальной группе.
• OPRA показал сохранение прямой кишки примерно у половины пациентов, причём сохранение было чаще, когда химиотерапия идёт после химиолучевой терапии.

Почему это сценарий клинического рассуждения

Долгие годы стандартом лечения местно-распространённого рака прямой кишки была химиолучевая терапия с фторпиримидином, тотальная мезоректумэктомия и адъювантная химиотерапия. Эта последовательность хорошо контролирует болезнь в малом тазу, но химиотерапия после операции часто откладывается, сокращается или отменяется, а отдалённые метастазы остаются главной причиной смерти. Тотальная неоадъювантная терапия появилась, чтобы дать химиотерапию тогда, когда пациент в лучшем состоянии её перенести.

У водителя из сценария опухоль высокого риска по данным МРТ, с экстрамуральной венозной инвазией и несколькими подозрительными лимфоузлами. У него также есть конкретная тревога по поводу колостомы, которая может повлиять на работу. Эти две вещи связаны: лечение, дающее больше полных ответов, открывает возможность сохранить прямую кишку, но у этой возможности свои правила.

Пост о том, почему мультидисциплинарная команда различается при раке ободочной и прямой кишки, показывает, что радиолог и радиационный онколог играют центральную роль при раке прямой кишки. Здесь внимание сосредоточено на последовательности и на том, что она позволяет.

Ошибка, которую хочет предотвратить сценарий

Самая частая ошибка — считать тотальную неоадъювантную терапию единым протоколом, тогда как в исследованиях использовались разные схемы, последовательности и популяции. Другая ошибка — обещать пациенту, что операции не будет, до того как известен ответ. Третья ошибка — назначать стратегию наблюдения и ожидания без строгой программы последующего наблюдения.

Что такое тотальная неоадъювантная терапия

Тотальная неоадъювантная терапия — это название стратегий, при которых вся или почти вся системная химиотерапия проводится до операции вместе с лучевой терапией. Руководство для хирургов 2023 года резюмирует, что она обещает лучший контроль системной болезни, лучшую приверженность лечению и меньше времени со стомой (Johnson и соавторы, 2023). То же руководство напоминает, что это название охватывает разные варианты по порядку химиотерапии, препаратам и фракционированию лучевой терапии (Johnson и соавторы, 2023).

Основные варианты

Стратегии, изученные в исследованиях, группируются в несколько вариантов:

• Короткий курс лучевой терапии, 5 фракций по 5 Гр, с последующей консолидирующей химиотерапией, как в RAPIDO.
• Индукционная химиотерапия с последующей длительной химиолучевой терапией, как в PRODIGE 23.
• Длительная химиолучевая терапия с последующей консолидирующей химиотерапией, как в одной из групп OPRA.
• Индукционная химиотерапия с последующей химиолучевой терапией, как в другой группе OPRA.

У каждого варианта есть преимущества. Короткий курс быстрее и дешевле. Индукция рано воздействует на системное заболевание. Консолидация дает больше времени между лучевой терапией и оценкой ответа, что способствует полным ответам.

RAPIDO: короткий курс и химиотерапия

В RAPIDO включали только пациентов высокого риска, имевших хотя бы один из этих признаков: T4, экстрамуральная венозная инвазия, N2, поражение мезоректальной фасции или увеличенные латеральные лимфоузлы (Johnson и соавторы, 2023). Экспериментальная группа получала лучевую терапию 5 по 5 Гр за 8 дней, затем 6 циклов CAPOX или 9 циклов FOLFOX до операции (Johnson и соавторы, 2023). В протоколе CAPOX применяли капецитабин 1.000 мг на квадратный метр два раза в день с 1-го по 14-й день и оксалиплатин 130 мг на квадратный метр каждые 3 недели, начиная через 11–18 дней после лучевой терапии (Nilsson и соавторы, 2013).

Что показало исследование

За 3 года тотальная неоадъювантная терапия снизила связанную с заболеванием неудачу лечения, отношение рисков 0,75, и отдаленные метастазы, отношение рисков 0,69 (Johnson и соавторы, 2023). Полный патоморфологический ответ составил 28,4 на 100 при экспериментальной стратегии и 14,3 на 100 при стандартном лечении (Johnson и соавторы, 2023). Завершили химиотерапию 85 из 100 пациентов экспериментальной группы и 67 из 100 в стандартной группе (Johnson и соавторы, 2023).

Предупреждение о локальном рецидиве

При медиане наблюдения 5,6 года локорегионарный рецидив выявили у 10 из 100 оперированных пациентов экспериментальной группы, 44 из 431, и у 6 из 100 в стандартной группе, 26 из 428 (Dijkstra и соавторы, 2023). Среди рецидивов разрыв мезоректума во время операции чаще встречался в экспериментальной группе (Dijkstra и соавторы, 2023). Авторы заключили, что снижение отдаленных метастазов сохранилось, но стратегию нужно доработать (Dijkstra и соавторы, 2023).

Эти данные показывают, что тотальная неоадъювантная терапия не только выигрыш. Замена длительной химиолучевой терапии на короткий курс с последующей химиотерапией может обойтись некоторым пациентам в плане локального контроля.

PRODIGE 23: FOLFIRINOX перед химиолучевой терапией

PRODIGE 23 начинался с 6 циклов FOLFIRINOX, комбинации лейковорина, 5-фторурацила, иринотекана и оксалиплатина, с последующей длительной химиолучевой терапией 50 Гр за 5 недель (Johnson и соавторы, 2023). Популяция включала пациентов с T3 или T4, шире, чем в RAPIDO, а первичной конечной точкой была выживаемость без признаков болезни (Johnson и соавторы, 2023).

Что показало исследование

Выживаемость без признаков болезни за 3 года была выше при тотальной неоадъювантной терапии, отношение рисков 0,69 (Johnson и соавторы, 2023). Полный патоморфологический ответ составил 27,8 на 100 при FOLFIRINOX перед химиолучевой терапией и 12,1 на 100 при стандартном лечении (Johnson и соавторы, 2023). Завершили химиотерапию 81 из 100 пациентов экспериментальной группы (Johnson и соавторы, 2023).

Исследование	Экспериментальная последовательность	Полный патоморфологический ответ	Главный результат
RAPIDO	5 по 5 Гр, затем CAPOX или FOLFOX, затем операция	28,4 против 14,3 на 100	Меньше связанных с заболеванием неудач лечения и меньше метастазов, но больше локальных рецидивов при длительном наблюдении
PRODIGE 23	FOLFIRINOX, затем химиолучевая терапия, затем операция	27,8 против 12,1 на 100	Лучшая выживаемость без признаков болезни за 3 года
OPRA	Химиотерапия и химиолучевая терапия в рандомизированном порядке, затем операция или наблюдение	Не применимо из-за наблюдения	Сохранение прямой кишки примерно у половины

Источник данных таблицы: Johnson и соавторы, 2023, и Verheij и соавторы, 2024 (Johnson и соавторы, 2023) (Verheij и соавторы, 2024).

Почему сравнивать эти два подхода трудно

В руководстве 2023 года напоминают, что порядок химиотерапии, препараты, фракционирование и дозы лучевой терапии различались между двумя исследованиями, и что первичные исходы тоже были разными (Johnson и соавторы, 2023). В RAPIDO использовали связанную с заболеванием неудачу, которая включает местно-регионарный рецидив, отдалённые метастазы, новую первичную опухоль или связанную с лечением смерть (Johnson и соавторы, 2023). Поэтому прямое сравнение между ними невозможно, и выбор зависит от пациента и от учреждения.

Как выбирать последовательность

Без прямого сравнения RAPIDO и PRODIGE 23 при выборе последовательности взвешивают характеристики опухоли, пациента и учреждения. Несколько пунктов помогают организовать обсуждение:

• Поражение мезоректальной фасции или увеличенные латеральные лимфоузлы требуют особого внимания к локальному контролю.
• Экстрамуральная венозная инвазия и N2 указывают на высокий системный риск и говорят в пользу раннего начала химиотерапии.
• Желание сохранить прямую кишку говорит в пользу последовательностей с консолидацией, которые дали больше полных ответов.
• Возраст, сопутствующие заболевания и функция почек влияют на выбор между FOLFIRINOX, FOLFOX и CAPOX.
• Расстояние от дома до учреждения и доступ к транспорту важны при длительном курсе с 5 неделями ежедневной лучевой терапии.

Сетевой метаанализ 2024 года напоминает, что выбор связан с компромиссами: короткий курс с консолидацией увеличил ответ и выживаемость без признаков болезни, но также и местно-регионарный рецидив в течение 5 лет (Turri и соавторы, 2024). Длительное наблюдение в RAPIDO подтвердило этот сигнал: местно-регионарные рецидивы были связаны с увеличенными латеральными лимфоузлами, поражённой циркумференциальной границей, опухолевыми депозитами и положительными лимфоузлами в препарате (Dijkstra и соавторы, 2023). Для водителя из сценария с экстрамуральной венозной инвазией и 4 подозрительными лимфоузлами обсуждение должно включать системный риск и предпочтение избежать колостомы, а команда должна объяснить, почему выбрала одну последовательность, а не другую.

Стоит также напомнить, что меняется в повседневной работе. Тотальная неоадъювантная терапия откладывает операцию на несколько месяцев, и пациент должен понимать, что этот промежуток — часть плана, а не задержка. В этот период консультации служат для контроля токсичности, коррекции доз и поддержания у пациента мотивации завершить лечение.

Что показывают метаанализы

Метаанализ 2020 года с 7 исследованиями и 2 416 пациентами выявил более высокий полный патологический ответ и более высокую выживаемость без признаков болезни при тотальной неоадъювантной терапии, без различий в операции с сохранением сфинктера или в необходимости илеостомы (Kasi и соавторы, 2020). Другой метаанализ 2020 года пришёл к выводу, что эта стратегия улучшает выживаемость без признаков болезни и общую выживаемость в течение 3 лет без существенного роста серьёзных нежелательных явлений (Riesco-Martinez и соавторы, 2020).

Сетевой метаанализ 2024 года

Сетевой метаанализ с 27 рандомизированными исследованиями и 13 413 пациентами сравнил варианты (Turri и соавторы, 2024). Для полного патологического ответа химиолучевая терапия длительным курсом с последующей консолидацией имела относительный риск 1,96, короткий курс с последующей консолидацией — 1,76, а индукция с последующей химиолучевой терапией — 1,57, все в сравнении со стандартной химиолучевой терапией (Turri и соавторы, 2024). По выживаемости без признаков болезни в течение 3 лет короткий курс с консолидацией и индукция с химиолучевой терапией были лучше, но при коротком курсе с консолидацией был выше местно-регионарный рецидив в течение 5 лет с относительным риском 1,65 (Turri и соавторы, 2024).

Метаанализы подтверждают картину отдельных исследований: больше полных ответов, лучше системный контроль и сигнал о худшем локальном контроле при коротком курсе с последующей консолидацией.

OPRA и сохранение прямой кишки

В OPRA 324 пациента с раком прямой кишки II или III стадии были рандомизированы на индукционную химиотерапию с последующей химиолучевой терапией или на химиолучевую терапию с последующей консолидирующей химиотерапией (Garcia-Aguilar и соавторы, 2022). Обе группы получали 4 месяца FOLFOX или CAPOX и 50–56 Гр лучевой терапии с фторпиримидином (Garcia-Aguilar и соавторы, 2022). Тем, у кого был полный или почти полный ответ, предлагали наблюдение и выжидание, а тех, у кого ответ был неполным, направляли на тотальную мезоректальную эксцизию (Verheij и соавторы, 2024).

Что показало исследование

Через 3 года выживаемость без признаков болезни составила 76 из 100 в обеих группах, что близко к историческому значению 75 из 100 (Garcia-Aguilar и соавторы, 2022). Трёхлетняя выживаемость без выполнения эксцизии мезоректума составила 41 из 100 при индукционном режиме и 53 из 100 при консолидационном (Garcia-Aguilar и соавторы, 2022). В обновлении на 5 лет выживаемость без признаков болезни составила 71 и 69 из 100, а выживаемость без эксцизии мезоректума — 39 и 54 из 100 в пользу консолидации (Verheij и соавторы, 2024).

Когда опухоль снова начинает расти

Среди 81 пациента с повторным ростом опухоли в исследовании OPRA у 94 из 100 опухоль выросла в первые 2 года и у 99 из 100 — в первые 3 года (Verheij и соавторы, 2024). Выживаемость без признаков болезни составила 64 из 100 как у тех, кто был оперирован сразу после повторной оценки, так и у тех, кто был оперирован после повторного роста опухоли (Verheij и соавторы, 2024). Вторичный анализ показал, что вероятность сохранения прямой кишки в течение 3 лет составила 77 из 100 при полном клиническом ответе и 40 из 100 при почти полном ответе (Thompson и соавторы, 2024).

Для водителя из сценария эти цифры показывают, что сохранение прямой кишки возможно, но не гарантировано. В разговоре нужно объяснить, что окончательное решение зависит от ответа, который оценивают по осмотру, эндоскопии и МРТ.

Наблюдать и выжидать безопасно

Стратегия наблюдения и выжидания требует программы наблюдения с пальцевым исследованием, эндоскопией и МРТ через короткие интервалы, особенно в первые 2 года. Это не способ избежать лечения, а способ отложить или не выполнять операцию у тех, у кого был полный ответ.

Что показывают данные когортных исследований

В китайской парной когорте у пациентов под наблюдением местный рецидив возникал чаще — 14,9 против 1,1 из 100, но 85,7 из 100 таких рецидивов удалось излечить спасительной операцией (Wang и соавторы, 2021). Сохранение сфинктера было значительно выше при наблюдении у опухолей на расстоянии до 3 сантиметров от анального края — 89,7 против 41,2 из 100 (Wang и соавторы, 2021). В международной базе наблюдения и выжидания, включавшей 1 010 пациентов, сохранение органа в течение 2 лет было сходным у тех, у кого полный ответ был при первой повторной оценке, — 77,8 из 100, и у тех, у кого полный ответ наступил позже, — 79,3 из 100 (Temmink и соавторы, 2023).

Предпочтения пациента

В обзоре уроков OPRA приводится исследование, в котором 83 из 100 пациентов выбрали бы наблюдение и выжидание при полном ответе, даже при более частом местном повторном росте опухоли (Goffredo и соавторы, 2022). Тот же обзор напоминает, что стратегию нужно обсуждать и с более молодыми пациентами, а не только с пожилыми (Goffredo и соавторы, 2022).

Практические критерии для рассмотрения наблюдения и выжидания включают:

• Полный клинический ответ по данным пальцевого исследования и эндоскопии.
• МРТ без остаточной опухоли и подозрительных лимфоузлов.
• Готовность пациента проходить частые обследования в первые годы.
• Учреждение с опытными специалистами по радиологии, эндоскопии и хирургии в вопросах наблюдения.
• Согласие на то, что операция будет выполнена при повторном росте опухоли.

Пост о диагностической неопределённости помогает обсуждать решения, исход которых зависит от ответа.

А также дефицит репарации

У небольшой части опухолей прямой кишки есть дефицит репарации несоответствия. В этой группе иммунотерапия изменила разговор, как показано в посте о достарлимабе при раке прямой кишки с дефицитом репарации. У водителя из сценария репарация сохранена, и тотальная неоадъювантная терапия остаётся основой.

Как NEXO помогает тренировать это рассуждение

В NEXO случай дня вымышленный, с реальной клинической картиной и до шести последовательных подсказок, а вы предлагаете диагноз, подбирая код в МКБ-10. Рак прямой кишки — хорошее упражнение, потому что решающая подсказка кроется в МРТ, например экстрамуральная венозная инвазия, и в том, чего хочет пациент, например избежать колостомы. Пост о дифференциальном диагнозе с подсказками показывает, как тренироваться с последовательными подсказками.

Три упражнения со случаями

Измените МРТ. Скажите, что изменится, если опухоль затрагивает мезоректальную фасцию.

Измените ответ. Скажите, что делать, если после консолидации эндоскопия покажет плоский рубец, а МРТ — небольшой остаточный сигнал.

Измените репарацию. Скажите, что изменится, если биопсия покажет дефицит репарации несоответствия.

Пост о принятии клинических решений посвящён обследованиям, которые меняют тактику. Ограничения использования игры описаны на странице Экономика NEXO. Если вы исследуете преподавание клинического мышления, страница для Researcher объясняет, как связаться.

Частые вопросы

Улучшает ли тотальная неоадъювантная терапия выживаемость?

Исследования показали лучший системный контроль и лучшую выживаемость без признаков болезни, а метаанализ выявил прирост общей выживаемости в 3 года (Johnson и соавторы, 2023) (Riesco-Martinez и соавторы, 2020).

Безопасен ли короткий курс лучевой терапии для локального контроля?

При длительном наблюдении в RAPIDO локорегиональный рецидив был выше в экспериментальной группе: 10 против 6 на каждые 100 (Dijkstra и соавторы, 2023).

Сколько пациентов сохраняют прямую кишку в OPRA?

Около половины рандомизированных пациентов, при выживаемости без эксцизии мезоректума в 5 лет 54 на каждые 100 в группе консолидации (Verheij и соавторы, 2024).

Ухудшает ли результат операция после повторного роста опухоли?

В OPRA выживаемость без признаков болезни была сходной у тех, кто оперировался после повторной оценки, и у тех, кто оперировался после повторного роста опухоли (Verheij и соавторы, 2024).

Какова доза CAPOX в RAPIDO?

Капецитабин 1.000 мг на квадратный метр два раза в день с 1-го по 14-й день и оксалиплатин 130 мг на квадратный метр каждые 3 недели, 6 циклов (Nilsson и соавторы, 2013). Сверьтесь с протоколом вашего учреждения и инструкцией перед назначением и скорректируйте капецитабин по функции почек.

Финальный чек-лист

• Я проверил МРТ: T, экстрамуральная венозная инвазия, мезоректальная фасция и лимфоузлы.
• Я подтвердил отсутствие метастазов и статус репарации несоответствия.
• Я обсудил с командой варианты тотальной неоадъювантной терапии.
• Я объяснил пациенту шанс полного ответа, не обещая сохранить прямую кишку.
• Я спланировал повторную оценку с пальцевым исследованием, эндоскопией и МРТ.
• Я определил программу наблюдения, если выбран вариант наблюдать и ждать.
• Я зафиксировал предпочтения пациента относительно операции и стомы.

Хотите потренировать мышление с последовательными подсказками? Сыграйте в случай дня.

Литература

1. Dijkstra EA, Nilsson PJ, Nilsson PJ, et al. Locoregional Failure During and After Short-course Radiotherapy Followed by Chemotherapy and Surgery Compared With Long-course Chemoradiotherapy and Surgery: A 5-Year Follow-up of the RAPIDO Trial. Ann Surg. 2023. PMID 36661037.
2. Garcia-Aguilar J, Patil S, Gollub MJ, et al. Organ Preservation in Patients With Rectal Adenocarcinoma Treated With Total Neoadjuvant Therapy. J Clin Oncol. 2022. PMID 35483010.
3. Goffredo P, Quezada-Diaz FF, Garcia-Aguilar J, et al. Non-Operative Management of Patients with Rectal Cancer: Lessons Learnt from the OPRA Trial. Cancers (Basel). 2022. PMID 35804975.
4. Johnson GGRJ, Park J, Helewa RM, et al. Total neoadjuvant therapy for rectal cancer: a guide for surgeons. Can J Surg. 2023. PMID 37085291.
5. Kasi A, Abbasi S, Handa S, et al. Total Neoadjuvant Therapy vs Standard Therapy in Locally Advanced Rectal Cancer: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Netw Open. 2020. PMID 33326026.
6. Nilsson PJ, van Etten B, Hospers GA, et al. Short-course radiotherapy followed by neo-adjuvant chemotherapy in locally advanced rectal cancer--the RAPIDO trial. BMC Cancer. 2013. PMID 23742033.
7. Riesco-Martinez MC, Fernandez-Martos C, Gravalos-Castro C, et al. Impact of Total Neoadjuvant Therapy vs. Standard Chemoradiotherapy in Locally Advanced Rectal Cancer: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Trials. Cancers (Basel). 2020. PMID 33291454.
8. Temmink SJD, Peeters KCMJ, Bahadoer RR, et al. Watch and wait after neoadjuvant treatment in rectal cancer: comparison of outcomes in patients with and without a complete response at first reassessment in the International Watch & Wait Database (IWWD). Br J Surg. 2023. PMID 36972213.
9. Thompson HM, Omer DM, Lin S, et al. Organ Preservation and Survival by Clinical Response Grade in Patients With Rectal Cancer Treated With Total Neoadjuvant Therapy: A Secondary Analysis of the OPRA Randomized Clinical Trial. JAMA Netw Open. 2024. PMID 38194231.
10. Turri G, Ostuzzi G, Vita G, et al. Treatment of Locally Advanced Rectal Cancer in the Era of Total Neoadjuvant Therapy: A Systematic Review and Network Meta-Analysis. JAMA Netw Open. 2024. PMID 38833249.
11. Verheij FS, Omer DM, Williams H, et al. Long-Term Results of Organ Preservation in Patients With Rectal Adenocarcinoma Treated With Total Neoadjuvant Therapy: The Randomized Phase II OPRA Trial. J Clin Oncol. 2024. PMID 37883738.
12. Wang QX, Zhang R, Xiao WW, et al. The watch-and-wait strategy versus surgical resection for rectal cancer patients with a clinical complete response after neoadjuvant chemoradiotherapy. Radiat Oncol. 2021. PMID 33468176.