Рак ободочной кишки III: оксалиплатин 3 или 6 месяцев

63-летняя бухгалтер перенесла операцию по поводу аденокарциномы поперечной ободочной кишки. В заключении указано: опухоль pT3, поражено 2 из 21 лимфоузлов, без перфорации, с сохранённой системой репарации несоответствий. Это стадия III более низкого риска, pT3N1. Она играет на пианино для удовольствия и, услышав, что химиотерапия оксалиплатином может вызвать покалывание в руках, спрашивает, действительно ли ей нужны шесть месяцев лечения и можно ли принимать таблетки вместо того, чтобы быть привязанной к инфузионному насосу. Сцена вымышленная и написана для обучения.

Этот текст использует клинический случай как сценарий клинического мышления для студентов и медицинских работников. Вопрос взят из списка доктора Алексея для серии по онкологии: какова польза оксалиплатина в адъювантном лечении рака ободочной кишки стадии III и когда достаточно трёх месяцев? Опорные исследования — MOSAIC, которое утвердило FOLFOX в адъювантном режиме, и коллаборация IDEA, сравнившая три и шесть месяцев лечения. Текст не заменяет руководство вашей страны или протокол вашего учреждения. Если вы играете в случай дня в NEXO, вы узнаете эту задачу: взвесить небольшой выигрыш в эффективности против вреда, который может длиться годами.

Ключевые моменты

• На стадии III добавление оксалиплатина к фторпиримидину снизило частоту рецидивов и смерти в исследовании MOSAIC.
• Периферическая сенсорная нейропатия — нежелательное явление, которое больше всего ограничивает применение оксалиплатина, и она зависит от суммарной дозы.
• Коллаборация IDEA объединила 6 исследований и более 12 тысяч пациентов, чтобы сравнить три и шесть месяцев лечения.
• При режиме CAPOX три месяца оказались не хуже шести, особенно в группе более низкого риска, pT1–pT3 и N1.
• При режиме FOLFOX и в группе высокого риска, pT4 или N2, шесть месяцев сохраняли небольшое преимущество в выживаемости без признаков болезни.
• Три месяца лечения существенно снизили частоту нейропатии 2-й степени и выше.

Почему это сценарий клинического мышления

На стадии III рака ободочной кишки имеется поражение регионарных лимфоузлов, и риск рецидива достаточно высок, чтобы адъювантная химиотерапия стала стандартом. Вопрос больше не в том, лечить ли, а в том, чем и как долго. Оксалиплатин добавляет пользу, но также добавляет нейропатию, которая может сохраняться годами и мешать тонким движениям — играть на пианино, застёгивать рубашку или печатать.

У бухгалтера из этого сценария стадия III более низкого риска и конкретная тревога за руки. Она также предпочитает таблетки инфузионному насосу. Эти предпочтения не мелочь: они входят в выбор между CAPOX, где используется пероральный капецитабин, и FOLFOX, где используется 5-фторурацил в непрерывной инфузии, а также в выбор длительности.

Пост о том, почему мультидисциплинарная команда различается при раке ободочной и прямой кишки, показывает, кто участвует в решениях. Пост о химиотерапии на стадии II посвящён группе, где выигрыш меньше.

Ошибка, которую призван предотвратить этот сценарий

Самая частая ошибка — по привычке назначать шесть месяцев FOLFOX при любой стадии III, не классифицируя риск и не учитывая нейропатию. Противоположная ошибка — сокращать лечение тем, у кого опухоль pT4 или N2, не обсудив небольшой проигрыш в эффективности. Ещё одна ошибка — продолжать оксалиплатин, несмотря на нейропатию, которая уже нарушает функцию.

MOSAIC: место оксалиплатина

MOSAIC сравнило схему FOLFOX4, с 5-фторурацилом, лейковорином и оксалиплатином, со схемой 5-фторурацила и лейковорина, обе в течение шести месяцев, у пациентов с раком ободочной кишки стадии II и III, согласно протоколу коллаборации IDEA (André и соавторы, 2013). Среди пациентов со стадией III выживаемость без признаков болезни через 5 лет составила 66,4 из 100 при FOLFOX4 и 58,9 из 100 без оксалиплатина, отношение рисков 0,78 (André и соавторы, 2013). Общая выживаемость через 6 лет составила 72,9 из 100 при FOLFOX4 и 68,7 из 100 в контрольной группе, отношение рисков 0,80 (André и соавторы, 2013).

Эти цифры показывают абсолютный прирост около 4 пунктов в общей выживаемости при III стадии. Это умеренная, но важная польза при заболевании, которое лечат с целью излечения. Исследование NSABP C-07, где оксалиплатин добавляли к 5-фторурацилу в болюсном введении, также показало прирост в соответствии с тем же протоколом (André и соавторы, 2013).

А при II стадии?

При II стадии польза оксалиплатина менее ясна. Post hoc анализ MOSAIC показал, что выиграли от оксалиплатина только пациенты со II стадией высокого риска и послеоперационным CEA выше 2,35 нанограмма на миллилитр (Auclin и соавторы, 2019). Трёхлетняя выживаемость без признаков болезни составила 88,5 на 100 при CEA до этого значения и 78,7 на 100 выше него (Auclin и соавторы, 2019). Это поисковый анализ, полезный для понимания того, что CEA после операции несёт прогностическую информацию.

Нейропатия, которая остаётся

Оксалиплатин вызывает два типа нейротоксичности. Острая форма, провоцируемая холодом, появляется через часы и дни после инфузии и обычно проходит. Хроническая, кумулятивная форма даёт онемение и покалывание в руках и ногах, усиливается с суммарной дозой и может сохраняться после окончания лечения.

Сколько она длится

В MOSAIC через 48 месяцев после окончания химиотерапии периферическая сенсорная нейропатия 1, 2 и 3 степени присутствовала у 11,9, 2,8 и 0,7 на 100 обследованных пациентов соответственно (André и соавторы, 2013). При долгосрочной оценке исследований NSABP C-07 и LTS-01 оксалиплатин удвоил вероятность онемения и покалывания в руках, отношение шансов 2,00, и почти утроил её в ногах — 2,78 (Kidwell и соавторы, 2012). Авторы заключили, что суммарная оценка нейротоксичности не имела клинически значимого увеличения, но онемение и покалывание в руках и ногах оставались более частыми (Kidwell и соавторы, 2012).

Для бухгалтера из сценария, которая играет на пианино, эти данные ключевые. Нейропатия 1 степени может казаться лёгкой по шкале, но мешать занятию, которое ей дорого. Разговор должен переводить степени в повседневные функции.

Признаки, о которых команда должна спрашивать

У хронической нейропатии есть признаки, которые команда может искать на каждом цикле:

• Онемение или покалывание в кончиках пальцев, которое не проходит между циклами.
• Трудности застегнуть одежду, писать или брать мелкие предметы.
• Потеря равновесия или ощущение, будто ступаешь по вате.
• Жгучая боль в руках или ногах.
• Предметы выпадают из рук незаметно.

Когда нейропатия начинает мешать функции, обычная тактика — снизить дозу или отменить оксалиплатин и сохранить фторпиримидин. В ACHIEVE предусматривалась такая замена mFOLFOX6 на 5-фторурацил и лейковорин, а CAPOX на капецитабин отдельно, когда побочные эффекты оксалиплатина затрудняли продолжение (Kotaka и соавторы, 2018).

IDEA: три или шесть месяцев

Поскольку нейропатия зависит от накопленной дозы, сокращение лечения было самым прямым способом её уменьшить. Сотрудничество IDEA объединило 6 рандомизированных исследований, проведённых в Италии, Великобритании и Австралии, во Франции, Японии, Греции и в США и Канаде, чтобы проверить, не уступают ли три месяца шести (André и соавторы, 2013).

Что значит неуступающая эффективность

Исследование неуступающей эффективности не спрашивает, лучше ли более короткое лечение. Оно спрашивает, хуже ли оно сверх границы, принятой до начала исследования. В IDEA эта граница была задана для отношения рисков выживаемости без признаков болезни, и результат зависит от того, где окажется верхняя граница доверительного интервала (Grothey и соавторы, 2018). Поэтому результат может не подтвердить неуступающую эффективность в общей популяции и одновременно показать небольшие абсолютные различия. Клиническое прочтение требует смотреть на абсолютные цифры, подгруппы риска и побочные эффекты, которых избегает более короткое лечение. Протоколы шести групп также различались по разрешённой схеме и доле пациентов высокого риска, что делает объединённый анализ богаче и труднее для интерпретации (André и соавторы, 2013).

Основной результат

В анализе 2018 года с участием 12 834 пациентов неуступающая эффективность трёх месяцев не была подтверждена в общей популяции: отношение рисков 1,07, интервал от 1,00 до 1,15 (Grothey и соавторы, 2018). При схеме CAPOX три месяца были неуступающими, отношение рисков 0,95, а при FOLFOX — нет, отношение рисков 1,16 (Grothey и соавторы, 2018).

В исследовательском анализе по риску у пациентов с опухолями pT1–pT3 и N1 трёхлетняя выживаемость без признаков болезни составила 83,1 на 100 при трёх месяцах и 83,3 на 100 при шести месяцах (Grothey и соавторы, 2018). У пациентов с pT4, N2 или обоими признаками шесть месяцев были лучше: 64,4 против 62,7 на 100 (Grothey и соавторы, 2018).

Группа в IDEA	Три месяца	Шесть месяцев
Более низкий риск, pT1–pT3 и N1, выживаемость без признаков болезни за 3 года	83,1 на 100	83,3 на 100
Высокий риск, pT4 или N2, выживаемость без признаков болезни за 3 года	62,7 на 100	64,4 на 100
Нейропатия 2-й степени или выше при FOLFOX	16,6 на 100	47,7 на 100
Нейропатия 2-й степени или выше при CAPOX	14,2 на 100	44,9 на 100

Источник данных таблицы: Grothey и соавторы, 2018 (Grothey и соавторы, 2018).

Общая выживаемость

В финальном анализе IDEA при медиане наблюдения 72 месяца пятилетняя общая выживаемость составила 82,4 на 100 при трёх месяцах и 82,8 на 100 при шести месяцах (André и соавторы, 2020). При CAPOX она составила 82,1 против 81,2 на 100, а при FOLFOX — 82,6 против 83,8 на 100 (André и соавторы, 2020). Авторы заключили, что абсолютную разницу в 0,4 пункта нужно рассматривать в контексте и что данные поддерживают три месяца CAPOX для подавляющего большинства пациентов со стадией III (André и соавторы, 2020). В группе высокого риска, получавшей CAPOX, разница в общей выживаемости составила около 1 пункта, незначимая, в пользу шести месяцев (André и соавторы, 2020).

Нейропатия при трёх месяцах

В IDEA нейротоксичность 2-й степени или выше во время лечения снизилась с 47,7 до 16,6 на 100 при FOLFOX и с 44,9 до 14,2 на 100 при CAPOX при сокращении до трёх месяцев (Grothey и соавторы, 2018). В британском исследовании SCOT нейропатия 2-й степени или выше возникла у 58 на 100 пациентов группы шести месяцев и у 25 на 100 в группе трёх месяцев в подгруппе с данными о безопасности, была стойкой и связанной с худшим качеством жизни (Iveson и соавторы, 2018). В японском ACHIEVE нейропатия, сохранявшаяся через 3 года, составила 9,7 на 100 при трёх месяцах и 24,3 на 100 при шести месяцах (Yoshino и соавторы, 2019).

CAPOX или FOLFOX

CAPOX сочетает внутривенную оксалиплатину каждые три недели с пероральным капецитабином. В SCOT оксалиплатину вводили в дозе 130 мг на квадратный метр в первый день, а капецитабин — 1 000 мг на квадратный метр два раза в день в первые 14 дней каждого цикла, 4 цикла за три месяца и 8 за шесть месяцев (Iveson и соавторы, 2018). Протокол позволял начинать капецитабин с 75 на 100 дозы у пациентов с клиренсом креатинина от 30 до 50 миллилитров в минуту (Iveson и соавторы, 2018).

В mFOLFOX6 исследования ACHIEVE использовали оксалиплатину 85 мг на квадратный метр за 2 часа, болюс 5-фторурацила 400 мг на квадратный метр, леволейковорин 200 мг на квадратный метр и инфузию 5-фторурацила 2 400 мг на квадратный метр за 46 часов каждые 14 дней (Kotaka и соавторы, 2018). Сверяйте дозы с протоколом вашего учреждения и инструкцией перед назначением.

Как выбрать

При выборе между двумя схемами учитывают несколько факторов:

• Предпочтение пациента между таблетками и инфузией с портативной помпой.
• Необходимость центрального венозного катетера, чаще при FOLFOX.
• Функция почек, требующая коррекции дозы капецитабина.
• Способность справляться с ладонно-подошвенным синдромом и диареей дома.
• Ожидаемая приверженность приёму перорального препарата.
• Планируемая длительность, поскольку три месяца имеют больше поддержки при CAPOX.

В исследовании ACHIEVE у пациентов, получавших CAPOX, при клиренсе креатинина до 50 миллилитров в минуту было больше нежелательных явлений 3-й степени и выше, отношение шансов 1,67 (Kotaka и соавторы, 2018). Нейропатия, сохранявшаяся через 3 года, также была реже при CAPOX, чем при mFOLFOX6, как в группе трёх месяцев, так и в группе шести месяцев (Yoshino и соавторы, 2019).

Турецкое ретроспективное сравнение CAPOX и FOLFOX в адъювантном режиме не выявило различий в общей выживаемости и показало, что пациенты, получавшие CAPOX, были старше (Degirmencioglu и соавторы, 2019). Ретроспективные данные подвержены систематической ошибке отбора и не заменяют рандомизированное сравнение.

Стоимость

Голландская модель затрат и эффективности при раке II стадии высокого риска пришла к выводу, что три месяца CAPOX следует считать стандартом, поскольку они дают то же число смертей, больше лет жизни с поправкой на качество и меньшие затраты (Jongeneel и соавторы, 2020). Для FOLFOX три месяца в модели дали больше смертей от рака ободочной кишки: 393 против 316 на тысячу пациентов (Jongeneel и соавторы, 2020).

Как определить риск при III стадии

В исследовании IDEA III стадия была разделена на две простые группы: более низкий риск, pT1–pT3 при N1, и высокий риск, pT4 или N2 (Grothey и соавторы, 2018). Это деление лежит в основе решения о длительности, но другие находки в заключении также несут информацию.

Лимфоваскулярная и периневральная инвазия

В китайской серии пациентов с III стадией лимфоваскулярная инвазия присутствовала у 35,1 из 100 и была связана с худшей 3-летней выживаемостью без признаков болезни: 76,3 против 86,5 из 100 (Zhang и соавторы, 2023). Среди пациентов с лимфоваскулярной инвазией у завершивших от 6 до 8 циклов 3-летняя выживаемость без признаков болезни составила 80,0 из 100 против 64,9 из 100 при менее чем 6 циклах (Zhang и соавторы, 2023). Это ретроспективные данные, но они позволяют предположить, что лимфоваскулярная инвазия может влиять на решение о длительности у тех, кто относился бы к группе более низкого риска.

Ремонт несоответствия

Статус ремонта несоответствия должен быть известен при любом раке ободочной кишки. При III стадии дефицит ремонта не отменяет химиотерапию с оксалиплатином, но входит в оценку прогноза и направляет обследование на синдром Линча. В посте о принятии клинических решений рассказывается, как выбирать обследования, которые меняют тактику.

Для бухгалтера из сценария, с pT3N1, без перфорации и без других факторов риска, группа — более низкого риска. Три месяца CAPOX — вариант с прямой поддержкой данными исследования IDEA (Grothey и соавторы, 2018) (André и соавторы, 2020).

Как проводить лечение

Проведение адъювантной химиотерапии при III стадии следует нескольким практическим шагам:

• Начать химиотерапию, предпочтительно, в первые недели после восстановления после операции.
• Оценить функцию почек и способность справляться с приёмом таблетки внутрь.
• Объяснить острую нейротоксичность на холод и рекомендовать избегать холодных напитков и предметов в дни инфузии.
• Спрашивать о нейропатии на каждом цикле, задавая вопросы о конкретных функциях.
• Снизить дозу или отменить оксалиплатин, если нейропатия нарушает функцию.
• Дать рекомендации по диарее, ладонно-подошвенному синдрому и лихорадке, с каналом связи между визитами.

Наблюдение

После окончания химиотерапии наблюдение включает визиты, CEA, компьютерную томографию и колоноскопию через определённые интервалы. О нейропатии следует продолжать спрашивать при наблюдении, потому что она может сохраняться годами (Kidwell и соавторы, 2012) (Yoshino и соавторы, 2019). Пост о диагностической неопределённости помогает говорить о небольших выгодах и рисках, которые сохраняются.

Как NEXO помогает тренировать это рассуждение

В NEXO случай дня вымышленный, с реальной клинической картиной и до шести последовательных подсказок, и вы предлагаете диагноз, ища код в МКБ-10. Адъювантное лечение при III стадии — хорошее упражнение, потому что решающая подсказка может быть в заключении, как N2 или pT4, и в анамнезе, как хобби, требующее работы руками. Пост о дифференциальной диагностике по подсказкам показывает, как тренироваться с последовательными подсказками.

Три упражнения со случаями

Измените заключение. Скажите, что изменится, если опухоль будет pT4 с поражением 5 лимфоузлов.

Измените функцию почек. Скажите, как скорректировать выбор, если клиренс креатинина составляет 40 миллилитров в минуту.

Измените нейропатию. Скажите, что делать, если на третьем цикле CAPOX пациентка сообщает, что роняет предметы из рук.

Ограничения использования игры описаны на странице Экономика NEXO. Если вы исследуете обучение клиническому мышлению, на странице для Researcher объясняется, как связаться.

Частые вопросы

Достаточно ли трёх месяцев CAPOX при стадии III низкого риска?

Для pT1–pT3 с N1 исследование IDEA показало сходную 3-летнюю выживаемость без признаков болезни при трёх и шести месяцах, и финальный анализ подтвердил три месяца CAPOX (Grothey и соавторы, 2018) (André и соавторы, 2020).

А при стадии III высокого риска?

При pT4 или N2 шесть месяцев имели небольшое преимущество в выживаемости без признаков болезни в объединённом анализе (Grothey и соавторы, 2018). При CAPOX разница в общей выживаемости составила около 1 пункта и была незначимой (André и соавторы, 2020).

Проходит ли нейропатия от оксалиплатина?

У многих пациентов она улучшается, но может сохраняться годами. В исследовании ACHIEVE она сохранялась через 3 года у 9,7 из 100 при трёх месяцах и у 24,3 из 100 при шести месяцах (Yoshino и соавторы, 2019).

Какова доза оксалиплатина в режиме CAPOX?

130 мг на квадратный метр в первый день каждого 3-недельного цикла, с капецитабином 1.000 мг на квадратный метр два раза в день с 1-го по 14-й день, как в исследовании SCOT (Iveson и соавторы, 2018). Сверьтесь с инструкцией к препарату и протоколом вашего учреждения.

Можно ли отменить оксалиплатин и продолжить фторпиримидин?

Да. Протоколы IDEA предусматривали такую замену, когда нежелательные эффекты оксалиплатина затрудняли продолжение (Kotaka и соавторы, 2018).

Итоговый чек-лист

• Я определил стадию III как риск более низкий или высокий по pT и pN.
• Я проверил лимфоваскулярную, периневральную инвазию и состояние репарации несоответствия.
• Я обсудил CAPOX и FOLFOX с учётом предпочтений пациента.
• Я определил длительность на основе риска и схемы.
• Я оценил функцию почек перед назначением капецитабина.
• Я объяснил острую и хроническую нейротоксичность.
• Я договорился спрашивать о нейропатии на каждом цикле.
• Я спланировал наблюдение после лечения.

Хотите потренировать мышление с постепенными подсказками? Сыграйте в случай дня.

Литература

1. André T, Iveson T, Labianca R, et al. The IDEA (International Duration Evaluation of Adjuvant Chemotherapy) Collaboration: Prospective Combined Analysis of Phase III Trials Investigating Duration of Adjuvant Therapy with the FOLFOX (FOLFOX4 or Modified FOLFOX6) or XELOX (3 versus 6 months) Regimen for Patients with Stage III Colon Cancer: Trial Design and Current Status. Curr Colorectal Cancer Rep. 2013. PMID 24032000.
2. André T, Meyerhardt J, Iveson T, et al. Effect of duration of adjuvant chemotherapy for patients with stage III colon cancer (IDEA collaboration): final results from a prospective, pooled analysis of six randomised, phase 3 trials. Lancet Oncol. 2020. PMID 33271092.
3. Auclin E, André T, Taieb J, et al. Association of post-operative CEA with survival and oxaliplatin benefit in patients with stage II colon cancer: a post hoc analysis of the MOSAIC trial. Br J Cancer. 2019. PMID 31296923.
4. Degirmencioglu S, Tanrıverdi O, Demiray AG, et al. Retrospective comparison of efficacy and safety of CAPOX and FOLFOX regimens as adjuvant treatment in patients with stage III colon cancer. J Int Med Res. 2019. PMID 31099282.
5. Grothey A, Sobrero AF, Shields AF, et al. Duration of Adjuvant Chemotherapy for Stage III Colon Cancer. N Engl J Med. 2018. PMID 29590544.
6. Iveson TJ, Kerr RS, Saunders MP, et al. 3 versus 6 months of adjuvant oxaliplatin-fluoropyrimidine combination therapy for colorectal cancer (SCOT): an international, randomised, phase 3, non-inferiority trial. Lancet Oncol. 2018. PMID 29611518.
7. Jongeneel G, Greuter MJE, van Erning FN, et al. Model-based evaluation of the cost effectiveness of 3 <i>versus</i> 6 months' adjuvant chemotherapy in high-risk stage II colon cancer patients. Ther Adv Gastroenterol. 2020. PMID 32994804.
8. Kidwell KM, Yothers G, Ganz PA, et al. Long-term neurotoxicity effects of oxaliplatin added to fluorouracil and leucovorin as adjuvant therapy for colon cancer: results from National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project trials C-07 and LTS-01. Cancer. 2012. PMID 22569841.
9. Kotaka M, Yamanaka T, Yoshino T, et al. Safety data from the phase III Japanese ACHIEVE trial: part of an international, prospective, planned pooled analysis of six phase III trials comparing 3 versus 6 months of oxaliplatin-based adjuvant chemotherapy for stage III colon cancer. ESMO Open. 2018. PMID 29713499.
10. Yoshino T, Yamanaka T, Oki E, et al. Efficacy and Long-term Peripheral Sensory Neuropathy of 3 vs 6 Months of Oxaliplatin-Based Adjuvant Chemotherapy for Colon Cancer: The ACHIEVE Phase 3 Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2019. PMID 31513248.
11. Zhang L, Deng Y, Liu S, et al. Lymphovascular invasion represents a superior prognostic and predictive pathological factor of the duration of adjuvant chemotherapy for stage III colon cancer patients. BMC Cancer. 2023. PMID 36593480.