Ниволумаб с AVD при распространённой лимфоме Ходжкина

19-летний студент обращается в медицинское учреждение из-за сильного зуда, ночной потливости и плотного лимфоузла на шее, который не проходит уже два месяца. Эксцизионная биопсия подтверждает классическую лимфому Ходжкина, подтип нодулярный склероз. ПЭТ-КТ для стадирования показывает поражение по обе стороны диафрагмы и очаги в селезёнке: IV стадия. На приёме он хочет узнать две вещи: сможет ли он вернуться в университет и сможет ли иметь детей. Команда обсуждает, какую схему предложить. Сцена вымышленная и написана для обучения.

Этот текст использует клинический случай как сценарий клинического рассуждения для студентов и медицинских работников. Тема — терапия первой линии распространённой классической лимфомы Ходжкина после исследования SWOG S1826, в котором сравнивали ниволумаб с AVD против брентуксимаба ведотина с AVD. Вопрос, который доктор Алексей предложил для серии, таков: как выбрать схему, которая излечивает с меньшим поздним повреждением у пациента, которому предстоит жить ещё десятилетия? Текст не заменяет руководство вашей страны или протокол вашего учреждения. Роль промежуточной ПЭТ для выбора лечения описана в посте о промежуточной ПЭТ при лимфоме Ходжкина; здесь в центре внимания выбор схемы. Если вы играете случай дня в NEXO, вы уже знаете, что хорошее решение включает размышление о том, что будет после выписки.

Главные пункты

• Классическая лимфома Ходжкина хорошо излечима, и задача — излечивать с меньшей поздней токсичностью.
• В S1826 ниволумаб с AVD улучшил выживаемость без прогрессирования по сравнению с брентуксимабом с AVD при III и IV стадиях.
• Схема с ниволумабом переносилась лучше, с меньшей нейропатией и меньшим числом перерывов.
• Выигрыш проявился у подростков, у взрослых и у пациентов 60 лет и старше.
• Почти ни одному пациенту в S1826 не потребовалась лучевая терапия.
• Дисфункция щитовидной железы — самый типичный иммунный эффект, и она требует регулярных обследований.

Почему это сценарий рассуждения

Лимфома Ходжкина имеет бимодальное распределение по возрасту и часто диагностируется у людей 20–30 лет. Schimmoeller и соавторы напоминают, что при ABVD и лучевой терапии 5-летняя выживаемость приближается к 95 из 100 пациентов (Schimmoeller и соавторы, 2023). У детей и подростков De Re и соавторы сообщают о 5-летней выживаемости выше 95 из 100 при современных методах лечения (De Re и соавторы, 2022).

Когда излечение — правило, клиническое рассуждение меняет фокус. Вопрос перестаёт быть только тем, какая схема излечивает чаще, и начинает включать то, какая схема излечивает с меньшим повреждением. Молодой человек, излеченный в 19 лет, будет жить с последствиями лечения 50 или 60 лет: в сердце, в лёгких, в фертильности, в риске второго рака. Выбор первой линии — одновременно решение о рецидиве, который хотят избежать, и о токсичности, которую принимают.

Смена подхода в этой области за последние десятилетия показывает эту логику. В детской онкологии De Re и соавторы описывают 20 лет исследований, в ходе которых постепенно отказались от взрослых схем, сократили поля лучевой терапии и стали использовать ранний ответ по ПЭТ, чтобы ограничить лучевую терапию у тех, кто хорошо отвечает, и усилить лечение у тех, кто отвечает плохо (De Re и соавторы, 2022). Приход иммунотерапии в первую линию — самый недавний шаг на этом пути.

Что делает эту ошибку лёгкой

Очень высокие показатели излечения создают впечатление, что подходит любая схема. Но различия между схемами проявляются именно на краях: рецидив, требующий трансплантации, нейропатия, мешающая молодому человеку играть на инструменте, лучевая терапия на средостение, повышающая риск рака молочной железы у молодой женщины. Другая частая ошибка — выбирать схему по привычке учреждения, не пересматривая то, что изменилось за последние годы.

Цена излечения по старым схемам

ABVD (доксорубицин, блеомицин, винбластин и дакарбазин) десятилетиями был стандартом. Schimmoeller и коллеги напоминают о его отдалённых эффектах: кардиотоксичность, зависящая от дозы доксорубицина, лёгочная токсичность от блеомицина, риск бесплодия и индуцированных лечением опухолей спустя десятилетия (Schimmoeller и коллеги, 2023).

Лёгочную токсичность проспективно оценивали Jona и коллеги у 84 пациентов из венгерского центра. Сцинтиграфия лёгких выявляла повреждение чувствительнее, чем диффузия монооксида углерода, а внутривенный блеомицин снижал лёгочный клиренс; лучевая терапия на область вовлечения средостения по современным схемам давала меньше лёгочной токсичности, чем блеомицин (Jona и коллеги, 2021).

Приход брентуксимаба

Брентуксимаб ведотин — конъюгат антитела против CD30 с химиотерапией. Barefah резюмирует, что исследование ECHELON-1 установило превосходство BV-AVD над ABVD при распространённой болезни, с лучшей выживаемостью без прогрессирования и общей выживаемостью (Barefah, 2026). Сама статья S1826 напоминает о другой стороне: BV требует больше поддержки фактором роста, токсичнее ABVD у взрослых, и 53 из 100 педиатрических пациентов всё ещё получали лучевую терапию при схемах на основе BV (Herrera и коллеги, 2024).

Что проверяло исследование S1826

S1826 — исследование фазы 3, проведённое американской группой SWOG совместно с другими кооперативными группами. В нём рандомизировали пациентов от 12 лет с классической лимфомой Ходжкина III или IV стадии, ранее не лечённых, на ниволумаб с AVD (N-AVD) или брентуксимаб ведотин с AVD (BV-AVD). Включили 994 пациента, из которых 970 были подходящими (Herrera и коллеги, 2024). Около четверти были в возрасте от 12 до 17 лет (Castellino и коллеги, 2026).

Дозы в исследовании

Обе схемы вводили внутривенно в дни 1 и 15 циклов длительностью 28 дней, в течение 6 циклов (Herrera и коллеги, 2024):

• ниволумаб 240 мг у взрослых или 3 мг/кг у лиц младше 18 лет, с ограничением 240 мг;
• брентуксимаб ведотин 1,2 мг/кг в группе сравнения, с ограничением массы тела 100 кг;
• доксорубицин 25 мг/м²;
• винбластин 6 мг/м²;
• дакарбазин 375 мг/м².

Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор был обязателен при BV-AVD и необязателен, по усмотрению исследователя, при N-AVD. Дексразоксан разрешался для снижения кардиального риска доксорубицина. Лучевая терапия допускалась только для заранее определённых метаболически активных остаточных очагов. Всегда сверяйтесь с инструкцией к препарату и протоколом вашего учреждения.

Что показало исследование S1826

Во втором запланированном промежуточном анализе при медиане наблюдения 12,1 месяца N-AVD уже перешагнул границу эффективности, с отношением рисков прогрессирования или смерти 0,48. При медиане наблюдения 2,1 года выживаемость без прогрессирования за 2 года составила 92 из 100 при N-AVD против 83 при BV-AVD (Herrera и коллеги, 2024). Лучевую терапию получили лишь 7 пациентов в сумме по обеим группам. Иммунные события были редкими, а BV приводил к большему числу прерываний лечения.

Bock и коллеги резюмируют обновление при наблюдении 3,1 года: выживаемость без прогрессирования за 3 года составила 91 из 100 при N-AVD против 82 при BV-AVD, и схема с ниволумабом вошла в американские рекомендации как стандартный вариант первой линии (Bock и коллеги, 2026). Barefah описывает N-AVD как формирующийся предпочтительный стандарт для большинства подходящих пациентов с распространённой болезнью в области практики, которая всё ещё развивается (Barefah, 2026).

Группа	Пациенты	N-AVD	BV-AVD
Все, 2 года	970 подходящих	92 из 100 без прогрессирования	83 из 100 без прогрессирования
Подростки 12–17 лет, 3 года	240	93 из 100 без прогрессирования	82 из 100 без прогрессирования
60 лет и старше, 2 года	99 подходящих	89 из 100 без прогрессирования	64 из 100 без прогрессирования
EBV-положительные, 3 года	Подгруппа с известным статусом EBV	91 из 100 без прогрессирования	70 из 100 без прогрессирования
Гистология без нодулярного склероза, 3 года	102	86 из 100 без прогрессирования	63 из 100 без прогрессирования

Подгруппы худшего прогноза

Лимфома Ходжкина, связанная с вирусом Эпштейна — Барр, и различные подтипы нодулярного склероза обычно имеют худшее течение. В предварительно заданном анализе S1826 N-AVD улучшил 3-летнюю выживаемость без прогрессирования у EBV-положительных пациентов — 91 против 70 на каждые 100, — а при подтипах без нодулярного склероза — 86 против 63 (Ahmed и соавторы, 2026). Гистология без нодулярного склероза осталась независимым фактором худшего течения, но N-AVD сохранил преимущество внутри этой группы риска.

Подростки и пожилые

Обе крайние возрастные группы анализировали отдельно, и обе клинически важны.

Подростки

Среди 240 пациентов от 12 до 17 лет 3-летняя выживаемость без прогрессирования составила 93 на каждые 100 при N-AVD против 82 при BV-AVD, отношение рисков 0,37 (Castellino и соавторы, 2026). Лучевую терапию на остаточный очаг получили только 1 пациент в группе N-AVD и 2 в группе BV-AVD. Фебрильная нейтропения и сепсис были редки в обеих группах. Дисфункция щитовидной железы возникла у 7 из каждых 100 при N-AVD, а сенсорная нейропатия 2-й степени или выше чаще встречалась при BV-AVD — 14 против 7 на каждые 100.

Это важно, потому что детская онкология 20 лет пыталась сократить лучевую терапию. В европейском исследовании EuroNet-PHL-C1 с участием 2 102 детей и подростков у 40 из каждых 100 пациентов с промежуточной или распространённой стадией был адекватный ответ, и они перестали получать лучевую терапию (Mauz-Körholz и соавторы, 2022). В S1826 лучевая терапия почти исчезла.

То же европейское исследование сравнило две консолидации. Замена прокарбазина на дакарбазин в схеме COPDAC может быть несколько менее эффективной, но гораздо менее токсична для гонад у мальчиков и девочек (Mauz-Körholz и соавторы, 2022). Авторы заключают, что отказ от лучевой терапии у тех, кто хорошо отвечает, как правило снижает поздние эффекты, такие как вторые опухоли. Это тот фон, который объясняет, почему результат S1826 у подростков привлёк столько внимания.

Пациенты 60 лет и старше

Пожилые пациенты с лимфомой Ходжкина имеют выживаемость ниже, чем молодые. Среди 99 подходящих пациентов 60 лет и старше 2-летняя выживаемость без прогрессирования составила 89 на каждые 100 при N-AVD против 64 при BV-AVD, а 2-летняя общая выживаемость — 96 против 85 (Rutherford и соавторы, 2025). Все 6 циклов были проведены без снижения дозы у 69 из каждых 100 при N-AVD и у 26 при BV-AVD. Смертность без рецидива составила 16 на каждые 100 при BV-AVD и 6 при N-AVD. Авторы заключают, что N-AVD — новый стандарт для пожилых пациентов, способных получать антрациклин.

Перед первым циклом

Выбор схемы — лишь часть первой консультации. То, что делается перед первым циклом, защищает пациента во время и после лечения. S1826 допускал дексразоксан для защиты сердца и определил чёткие правила поддержки колониестимулирующим фактором (Herrera и соавторы, 2024). При ниволумабе возрастает значение исходных обследований, которые позволяют позже распознать иммунное событие, например функции щитовидной железы и печёночных ферментов (Guerrero, 2026).

• Адекватная биопсия с пересмотром гематопатологом.
• ПЭТ-КТ для стадирования.
• Исходные показатели функции щитовидной железы и печёночных ферментов.
• Оценка сердца перед доксорубицином.
• Разговор о сохранении фертильности.
• План связи при лихорадке и новых симптомах.

Почему рецидив по-прежнему важен

De Re и соавторы напоминают, что большинство рецидивов классической лимфомы Ходжкина происходит в первые 3 года, а рецидивы после 5 лет редки (De Re и соавторы, 2022). Те же авторы утверждают, что исход у пациентов с рецидивом или рефрактерным заболеванием по-прежнему неудовлетворителен. Это объясняет, почему прирост в 9–10 пунктов выживаемости без прогрессирования за 2 или 3 года так ценен: каждый предотвращённый рецидив избавляет пациента от спасения высокодозной химиотерапией и трансплантацией.

В основной статье S1826 исследование обосновывается тем же аргументом: даже при достигнутых успехах более половины пациентов детского возраста всё ещё получали консолидирующую лучевую терапию, а рецидив оставался проблемой; блокада PD-1 уже показала эффективность при лимфоме Ходжкина, в том числе в предварительных исследованиях у ранее не леченных пациентов (Herrera и соавторы, 2024).

Токсичность: за чем следить

Ниволумаб — ингибитор иммунных контрольных точек, и его нежелательные эффекты отличаются от эффектов химиотерапии. Guerrero в обзоре, адресованном специалистам продвинутой практики, сообщает, что пневмонит, гастрит, кожная сыпь и колит встречались с сопоставимой частотой в обеих группах, тогда как гипотиреоз и гипертиреоз были чаще при N-AVD — у 7 и 3 из каждых 100 против менее 1 и 0 при BV-AVD (Guerrero, 2026). Фебрильная нейтропения, пневмонит, повышение трансаминаз и колит были сопоставимы.

Вне исследований

Опыт вне клинического исследования помогает откалибровать ожидания. В ретроспективном анализе 327 взрослых, лечившихся в 20 американских центрах в 2023–2025 годах, медианный возраст которых составил 37 лет и 24 из каждых 100 были в возрасте 60 лет и старше, Bock и соавторы сообщают, что ниволумаб был компонентом, который отменяли чаще всего, — у 11 из каждых 100 пациентов, всегда из-за подозреваемого или подтверждённого иммунного события, а всё лечение было прервано из-за токсичности у 4 из каждых 100 (Bock и соавторы, 2026). Наиболее частыми событиями 3-й степени и выше, помимо гематологических, были инфекция у 10, иммунные события у 9 и печёночная токсичность у 3 из каждых 100. Фебрильная нейтропения возникла у 10 из каждых 100, а нейтропения любой степени — у 71 из каждых 100.

• Проверьте функцию щитовидной железы в начале и во время лечения.
• Следите за трансаминазами.
• Спрашивайте о кашле, одышке, диарее и пятнах на коже.
• Проинструктируйте пациента о лихорадке во время нейтропении.
• Спрашивайте об онемении в руках и ногах.

Стоимость

Стоимость влияет на решение в государственных системах. Китайский анализ затрат и эффективности на основе S1826 пришёл к выводу, что с точки зрения китайского плательщика N-AVD превосходил BV-AVD, обеспечивая больше лет жизни с поправкой на качество при меньших общих затратах (Li и соавторы, 2026). Эти результаты зависят от местных цен и не могут быть напрямую перенесены на другую страну.

Лучевая терапия, фертильность и жизнь после

Для студента из этой истории излечение — лишь часть вопроса. Он хочет вернуться в университет и хочет иметь детей.

Лучевая терапия

Лучевая терапия средостения у молодых людей повышает риск болезней сердца и вторых опухолей спустя годы. S1826 показал, что при N-AVD почти ни одному пациенту не потребовалась лучевая терапия, а это конкретное преимущество для тех, у кого впереди десятилетия (Herrera и соавторы, 2024).

Фертильность

Schimmoeller и соавторы напоминают, что многим молодым пациентам необходимо пройти сохранение фертильности до лечения (Schimmoeller и соавторы, 2023). У женщин Ciccarone и соавторы при ABVD наблюдали снижение антимюллерова гормона, числа овариальных фолликулов и толщины эндометрия через 6 месяцев с восстановлением почти до исходных значений через 12 месяцев; более интенсивные схемы могут быть более вредными (Ciccarone и соавторы, 2023). Разговор о сохранении фертильности должен состояться до первого цикла — и для мужчин, и для женщин.

Работа и качество жизни

Magyari и соавторы изучали выживших после лимфомы Ходжкина в крупном венгерском центре и обнаружили меньшее психологическое страдание у тех, кто работал или учился. Поздние эффекты лечения, возраст 30 лет и старше на момент диагноза и более низкий уровень образования были связаны с неактивностью (Magyari и соавторы, 2017). Авторы напоминают, что большинство выживших находятся в начале взрослой жизни и что цель — вернуть их к нормальной жизни после излечения.

Как ответить на два вопроса студента

Насчёт учёбы стоит быть честным: лечение длится около 6 месяцев, сеансы каждые 2 недели, и будут дни усталости и низких показателей. Многие пациенты сохраняют часть активности с поправками, а заявленная цель команды должна быть возвращение к нормальной жизни после излечения, как утверждают Magyari и коллеги (Magyari e colaboradores, 2017). Согласовать с ним даты экзаменов и недели наибольшего риска инфекции — часть плана.

Насчёт детей ответ начинается до первого цикла. Для мужчин криоконсервация спермы проста и должна предлагаться всем; у женщин процесс сложнее и зависит от возраста и располагаемого времени (Ciccarone e colaboradores, 2023). Схемы с меньшим числом алкилирующих агентов и без тазовой лучевой терапии лучше сохраняют фертильность, что ещё один довод в пользу отказа от более интенсивного лечения, чем необходимо.

Третий вопрос обычно приходит потом, иногда от родственника: а если вернётся? Честный ответ: при нынешних схемах рецидив менее вероятен, обычно случается в первые годы и всё ещё есть варианты спасения с шансом на излечение. Знание этого помогает пациенту пройти наблюдение, не воспринимая каждое обследование как приговор.

Другие сравнения

Не все сравнения происходят из исследований лицом к лицу. Kristo и коллеги использовали скорректированное непрямое сравнение, чтобы сопоставить BV-AVD с ABVD под контролем ПЭТ при распространённой болезни (Kristo e colaboradores, 2026). В сравнении с исследованиями RATHL и SWOG S0816 общая выживаемость была в пользу BV-AVD, с отношениями рисков 0,48 и 0,49. Непрямые сравнения помогают выдвигать гипотезы, но у них есть ограничения, которых нет у рандомизированного исследования. Когда возникнет вопрос о рецидиве после первой линии, пост о рецидиве лимфомы рассказывает о спасении.

Как NEXO помогает тренировать это рассуждение

В NEXO случай дня вымышленный, с реальной клинической картиной и до шести постепенных подсказок, и вы предлагаете диагноз, ища код в МКБ-10. Распространённая лимфома Ходжкина — хорошее упражнение, потому что заставляет думать о двух горизонтах одновременно: излечение сейчас и жизнь через 30 лет. Пост о дифференциальном диагнозе показывает, как упорядочить подсказки, а пост о принятии клинического решения помогает взвесить пользу и вред. Организация работы команды по лимфомам описана в лимфомы, от гематопатологии до клеточной терапии.

Три упражнения со случаями

Измените возраст. Скажите, что изменится, если пациенту 68 лет и у него диабет.

Измените щитовидную железу. Скажите, что вы сделаете, если ТТГ повысится на третьем цикле.

Измените финальный ПЭТ. Скажите, что вы сделаете при активном остаточном очаге в средостении.

Пост о диагностической неопределённости помогает в разговоре о долгосрочных рисках. Ограничения использования игры описаны на странице экономики NEXO. Если вы исследуете обучение клиническому рассуждению, страница для Researcher объясняет, как связаться. Специалисты, которые пишут или проверяют случаи, найдут информацию в разделах Curator и Creators, а учреждения могут узнать о предложении на странице для партнёрств.

Частые вопросы

N-AVD — новый стандарт?

Для большинства подходящих пациентов со стадией III или IV это предпочтительный формирующийся стандарт в ещё развивающейся практике (Barefah, 2026).

Сколько циклов и с каким интервалом?

В S1826 — 6 циклов по 28 дней, с введением в дни 1 и 15 (Herrera e colaboradores, 2024).

Подходит ли подросткам?

Да, исследование включало пациентов с 12 лет, с похожим выигрышем (Castellino e colaboradores, 2026).

А тем, кому больше 60 лет?

В подгруппе 60 лет и старше N-AVD был эффективнее и менее токсичен (Rutherford e colaboradores, 2025).

Какое нежелательное явление требует наибольшего внимания?

Дисфункция щитовидной железы, которая возникла примерно у 7 из каждых 100 пациентов на N-AVD (Guerrero, 2026).

Финальный чек-лист

• Я подтвердил диагноз эксцизионной или адекватной биопсией.
• Я определил стадию с помощью ПЭТ-КТ.
• Я обсудил сохранение фертильности до первого цикла.
• Я назначил исходные анализы функции щитовидной железы, печени и сердца.
• Я обсудил с пациентом N-AVD и альтернативы.
• Я спланировал применение колониестимулирующего фактора.
• Я согласовал мониторинг иммунных событий.
• Я назначил ПЭТ в конце лечения.

Хотите потренировать рассуждение с постепенными подсказками? Сыграйте случай дня.

Ссылки

1. Ahmed S, Li H, Herrera AF, et al. Impact of EBV status and histology on patient outcomes with nivolumab-AVD vs BV-AVD in advanced classic Hodgkin lymphoma (S1826). Blood Adv. 2026. PMID 42526889.
2. Barefah AS. Advances in First-Line Treatment of Classical Hodgkin Lymphoma in the Era of Novel Agents. J Clin Med. 2026. PMID 42452536.
3. Bock AM, Hao P, Xu Y, et al. Nivolumab in combination with AVD as frontline treatment for patients with classic Hodgkin lymphoma: A real-world analysis from 20 US centers. Hemasphere. 2026. PMID 42038745.
4. Castellino SM, Li H, Herrera AF, et al. Three-Year Follow-Up of Nivolumab-AVD Versus Brentuximab Vedotin-AVD in Adolescents With Advanced-Stage Classic Hodgkin Lymphoma on S1826. J Clin Oncol. 2026. PMID 41512237.
5. Ciccarone M, Cavaceppi P, Tesei C, et al. Effects of ABVD chemotherapy on ovarian function: epidemiology, hormonal dosages and ultrasound morphologic analyses in 270 patients with Hodgkin's disease. Front Oncol. 2023. PMID 37152067.
6. De Re V, Repetto O, Mussolin L, et al. Promising drugs and treatment options for pediatric and adolescent patients with Hodgkin lymphoma. Front Cell Dev Biol. 2022. PMID 36506094.
7. Guerrero MD. Advances in Hodgkin Lymphoma Treatment: Clinical Considerations for Managing Toxicities in Nivolumab-AVD Therapy. J Adv Pract Oncol. 2026. PMID 42170498.
8. Herrera AF, LeBlanc M, Castellino SM, et al. Nivolumab+AVD in Advanced-Stage Classic Hodgkin's Lymphoma. N Engl J Med. 2024. PMID 39413375.
9. Jona A, Miltenyi Z, Pinczes L, et al. Pulmonary Toxicity of Hodgkin Lymphoma Treatment: A Prospective Single-Center Study. J Hematol. 2021. PMID 35059088.
10. Kristo F, Molinari A, Lan Z, et al. Matching-adjusted indirect treatment comparison of A+AVD vs PET-guided ABVD in newly diagnosed advanced Hodgkin lymphoma. Future Oncol. 2026. PMID 41524385.
11. Li B, Yang J, Li J, et al. Nivolumab-AVD versus Brentuximab Vedotin-AVD as First-Line Treatment for Advanced-Stage Classical Hodgkin Lymphoma: A Cost-Effectiveness Analysis. Clinicoecon Outcomes Res. 2026. PMID 42199529.
12. Magyari F, Kósa K, Berecz R, et al. Employment status and health related quality of life among Hodgkin-lymphoma survivors'- results based on data from a major treatment center in Hungary. Health Qual Life Outcomes. 2017. PMID 28927453.
13. Mauz-Körholz C, Landman-Parker J, Balwierz W, et al. Response-adapted omission of radiotherapy and comparison of consolidation chemotherapy in children and adolescents with intermediate-stage and advanced-stage classical Hodgkin lymphoma (EuroNet-PHL-C1): a titration study with an open-label, embedded, multinational, non-inferiority, randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2022. PMID 34895479.
14. Rutherford SC, Li H, Herrera AF, et al. Nivolumab-AVD Versus Brentuximab Vedotin-AVD in Older Patients With Advanced-Stage Classic Hodgkin Lymphoma Enrolled on S1826. J Clin Oncol. 2025. PMID 40523203.
15. Schimmoeller CJ, Bastian C, Fleming J, et al. A Review of Hodgkin Lymphoma in the Era of Checkpoint Inhibitors. Cureus. 2023. PMID 37565112.