Грипп: почему вакцина меняется каждый год

Почти все вакцины из календаря прививок остаются неизменными десятилетиями. Вакцина против гриппа меняется каждый сезон, и тем, кто её получает, каждый год говорят, что на следующий год нужно прийти снова. Объяснение кроется в самом вирусе: поверхностные белки постепенно и непрерывно меняются, и антитела прошлого сезона всё хуже распознают новые варианты (ВОЗ, 2022).

Чтобы отслеживать эти изменения, глобальная сеть лабораторий наблюдает за циркулирующими вирусами, а Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) дважды в год рекомендует, какие штаммы войдут в вакцину, по одному разу для каждого полушария. Выбор делается за несколько месяцев до сезона, потому что изготовление вакцины требует времени, и иногда вирус меняется по пути. В результате эффективность меняется от года к году.

В этом тексте рассматриваются биология ежегодной смены, процесс выбора штаммов, причины расхождений, то, что показывают цифры эффективности, и почему обсервационные исследования вакцины требуют внимательного прочтения.

Главное

• Антигенный дрейф, постепенное накопление мутаций в гемагглютинине и нейраминидазе, вынуждает обновлять вакцину и прививаться каждый год (ВОЗ, 2022; Krammer, 2018).
• Состав определяется в феврале для Северного полушария и в сентябре для Южного (Hampson, 2017), примерно за 6–8 месяцев до того, как вакцина поступит в применение (Morris, 2018).
• При несовпадающих штаммах инактивированная вакцина всё же защищала взрослых, но меньше: 52 против 65 из каждых 100 при совпадающих штаммах (Tricco, 2013).
• Мутации вакцинного штамма во время производства в яйцах могут снижать эффективность против H3N2 (Skowronski, 2014; Zost, 2017).
• Старые обсервационные исследования переоценивали эффект вакцины на смертность пожилых из-за смещения здорового вакцинированного (Fireman, 2009).

Содержание

• Почему вакцина меняется каждый год
• Как ВОЗ выбирает штаммы
• Когда выбор ошибочен: расхождение и адаптация к яйцу
• Переменная эффективность: что показывают цифры
• Снижение защиты и повторная вакцинация
• Смещение здорового вакцинированного
• На практике: как ориентировать ежегодную вакцинацию
• Как NEXO помогает тренировать это рассуждение
• Частые вопросы
• Take-home messages

Почему вакцина меняется каждый год

Геном вируса гриппа состоит из РНК, разделённой на восемь сегментов. Иммунный ответ определяют два поверхностных белка: гемагглютинин (HA), который связывает вирус с клеткой, и нейраминидаза (NA), которая высвобождает новые частицы. Антитела, нейтрализующие вирус, нацелены главным образом на головку HA (Krammer, 2018).

Антигенный дрейф

Фермент, копирующий РНК вируса, часто ошибается и не исправляет ошибки. С каждым циклом возникают мутации, и те, что изменяют распознаваемые антителами участки HA, дают вирусу преимущество в популяции, которая уже была инфицирована или вакцинирована. Это постепенное накопление мутаций в HA и NA и есть антигенный дрейф. Одной или нескольких замен рядом с функциональными участками головки HA достаточно, чтобы возник значимый дрейф (Krammer, 2018).

Головка HA эволюционирует быстрее стебля и является иммунодоминантной, то есть сосредоточивает ответ антител (Wu и Wilson, 2020). Это неблагоприятное сочетание: иммунная система фокусируется именно на той части, которая меняется больше всего. Поэтому антитела, выработанные против вируса двух- или трёхлетней давности, теряют сродство к текущему вирусу.

ВОЗ кратко формулирует практическое следствие: все вирусы гриппа подвержены антигенному дрейфу, что требует новых вакцин и ежегодной иммунизации (ВОЗ, 2022).

Дрейф и скачок

Дрейф отличается от антигенного скачка. Скачок — это резкая замена HA, обычно в результате смешения сегментов вирусов разного происхождения, и он связан с пандемиями, потому что почти ни у кого нет антител против нового белка (Krammer, 2018). Сезонная вакцина имеет дело с дрейфом; скачок требует пандемической вакцины.

Бремя болезни

Ежегодное обновление оправдано бременем гриппа. ВОЗ оценивает, что в мире происходит около 1 млрд инфекций в год, от 3 до 5 млн тяжёлых случаев и от 290 тыс. до 650 тыс. смертей от респираторных причин. В каждый сезон инфекция поражает примерно 1 из 5 детей и 1 из 10 взрослых без вакцинации (ВОЗ, 2022).

В умеренных регионах эпидемии происходят зимой. В тропиках грипп может циркулировать круглый год, с нерегулярными вспышками (ВОЗ, 2022).

Как ВОЗ выбирает штаммы

Выбор зависит от Глобальной системы эпиднадзора и ответных мер в отношении гриппа (GISRS, аббревиатура на английском). В сентябре 2015 года сеть объединяла 143 национальных центра по гриппу в 113 странах и 6 сотрудничающих центров ВОЗ (Hampson, 2017). Национальные центры собирают образцы от пациентов, выделяют и секвенируют вирусы и отправляют часть в сотрудничающие центры, которые проводят антигенную характеристику.

Две встречи в год

Встречи по составу вакцины проходят в феврале — для зимы Северного полушария, и в сентябре — для зимы Южного полушария. Рекомендации для двух полушарий разделены с 1998 года (Hampson, 2017). ВОЗ проводит пересмотр дважды в год через GISRS (ВОЗ, 2022).

Специалисты сравнивают недавние вирусы со штаммами используемой вакцины. Один из самых распространённых тестов — реакция торможения гемагглютинации (HI): сыворотки хорьков, заражённых штаммом, и вакцинированных людей ставят против новых вирусов. Когда антитела к вакцинному штамму плохо реагируют с распространяющимися вирусами, штамм меняют. В расчёт также входят генетические данные, доля каждой группы вирусов в циркуляции и доступность подходящих вирусов-кандидатов для производства (Hampson, 2017).

Ставка, сделанная заранее

Выбор должен быть сделан рано. Производство обновлённой вакцины занимает не менее 6–8 месяцев, что вынуждает решать почти за год до пика сезона (Morris, 2018). Встречи проходят до окончания текущего сезона, и варианты, появившиеся после них, выпадают из анализа (Hampson, 2017).

Поэтому выбор на практике представляет собой прогноз. Модели эволюционной биологии пытаются предсказать, какие группы вирусов будут преобладать, исходя из мутаций и скорости роста каждой группы. Согласно обзору Morris и соавторов, эти модели перспективны, но пока лишь дополняют решение специалистов (Morris, 2018).

Трёхвалентная или четырёхвалентная

Вакцина обычно содержит два вируса A (H1N1 и H3N2) и один или два вируса B. Линия B/Yamagata перестала обнаруживаться с марта 2020 года, и поэтому, например, в США вакцины на 2024–25 годы снова стали трёхвалентными (Grohskopf, 2024). Та же рекомендация показывает ещё одну деталь: референсные штаммы H1N1 и H3N2 различаются между вакцинами, произведёнными в куриных эмбрионах, и вакцинами, произведёнными в клетках или по рекомбинантной технологии.

Когда выбор ошибается: несовпадение и адаптация к яйцу

Есть две основные причины, по которым вакцина оказывается несоответствующей вирусу. В первом случае вариант появляется или растёт после встречи. Во втором выбранный штамм верен, но меняется во время производства (Hampson, 2017).

Штаммы без соответствия

Мета-анализ объединил 34 рандомизированных клинических испытания, 47 сезонов и 94 821 участника, чтобы сравнить эффективность против соответствующих и несоответствующих штаммов. У взрослых инактивированная трёхвалентная вакцина имела эффективность 52 из 100 (95% ДИ: 37–63) против несоответствующих штаммов и 65 (54–73) против соответствующих. У детей от 6 до 36 месяцев живая аттенуированная вакцина имела 54 против 83 (Tricco, 2013).

У находки два прочтения. Защита снижается при плохом соответствии. Но вакцина остаётся полезной, потому что антитела перекрёстно реагируют с похожими вирусами (Tricco, 2013). Год несовпадения уменьшает пользу, но не обнуляет её.

Мутация внутри яйца

Большинство инактивированных вакцин до сих пор производят в куриных эмбрионах. Чтобы хорошо расти в яйце, вирус может накапливать мутации, которые адаптируют его к этой среде, и некоторые из них приходятся как раз на участки, распознаваемые антителами.

Сезон 2012-13 в Канаде проиллюстрировал проблему. Эффективность составила 50 из 100 (95% ДИ: 33–63) в целом и 41 против H3N2. Генетический анализ показал, что циркулирующие вирусы оставались похожими на выбранный штамм. Проблема была в вакцинном штамме, адаптированном к яйцу, с мутациями в антигенных участках B (H156Q и G186V) и D (S219Y), которые снизили титр HI против циркулирующих вирусов в 16 раз (Skowronski, 2014).

В 2016-17 механизм был другим. Вирусы H3N2 группы 3C.2a приобрели в 2014-15 участок гликозилирования в антигенном участке B. Вакцинный штамм, адаптированный к яйцу, потерял этот участок во время производства, и антитела хорьков и вакцинированных людей плохо нейтрализовали циркулирующие вирусы (Zost, 2017).

Это одна из причин интереса к вакцинам, произведённым в клеточной культуре и рекомбинантным, которые обходятся без яйца и используют собственные референсные штаммы (Grohskopf, 2024). ВОЗ включает адаптацию к яйцу в число факторов, от которых зависит эффективность (ВОЗ, 2022).

Переменная эффективность: что показывают цифры

Эффективность вакцины (efficacy) — это эффект, измеренный в рандомизированном клиническом испытании; эффективность в реальных условиях (effectiveness) — эффект, измеренный в реальном мире, в обсервационных исследованиях. Для гриппа обе варьируют в зависимости от сезона, популяции, доминирующего подтипа, соответствия между вакциной и вирусом и адаптации к яйцу (ВОЗ, 2022).

По подтипам

ВОЗ собрала оценки за несколько сезонов. У взрослых 18–65 лет объединённая эффективность трёхвалентной вакцины за 12 сезонов составила 59 из 100 (95% ДИ: 51–67). По подтипам эффективность составила 38 (31–44) против H3N2, 65 против H1N1pdm09 и 63 против вируса B (ВОЗ, 2022). H3N2 — самый сложный подтип: он быстрее меняется, сильнее страдает от адаптации к яйцу и преобладает в более тяжёлых для пожилых сезонах.

Что показывают клинические испытания

Кокрейновский обзор у здоровых взрослых обнаружил, что инактивированная вакцина снизила подтверждённый грипп с 2,3 до 0,9 на 100 человек (RR 0,41). Чтобы предотвратить один случай гриппа, нужно было бы вакцинировать 71 взрослого. Гриппоподобный синдром снизился с 21,5 до 18,1 на 100, при 29 вакцинированных для предотвращения одного эпизода. Влияние на госпитализацию было небольшим и неопределённым (14,7 против 14,1 на тысячу; RR 0,96; 95% ДИ: 0,85–1,08; низкая достоверность), а на потерянные рабочие дни — почти нулевым (Demicheli, 2018a).

У пожилых та же команда обнаружила снижение гриппа с 6 до 2,4 на 100 (RR 0,42), при 30 вакцинированных для предотвращения одного эпизода, и гриппоподобного синдрома с 6 до 3,5 на 100, но с низкой достоверностью. Авторы отмечают, что обсервационные исследования у пожилых исторически были низкого качества и что три десятилетия не хватает подходящих испытаний в этой возрастной группе (Demicheli, 2018b).

Эти цифры помогают откалибровать разговор. Вакцина снижает риск гриппа, но абсолютная польза зависит от базового риска: у здорового взрослого вероятность заболеть гриппом за сезон и так невысока. Это та же логика, что и базовая частота в диагностике. В группах с большим числом осложнений, таких как пожилые, беременные и люди с хроническими заболеваниями, каждый предотвращённый эпизод ценнее.

Пример из Южного полушария

Одно исследование объединило данные восьми стран Южного полушария — в Океании, Юго-Восточной Азии и Южной Америке — и проанализировало 31 368 госпитализаций по поводу тяжёлой острой респираторной инфекции в 2023 году. Объединённая эффективность против госпитализации по поводу гриппа составила 51,9 из 100 (95% ДИ: 37,2–66,7), с большими различиями между странами. В сети Южной Америки оценка составила 43,9. Авторы также отмечают, что в 2023 году циркуляция в Новой Зеландии и Таиланде вышла за пределы обычного пика Южного полушария с мая по июль (Gharpure, 2025).

Эти исследования используют дизайн «случай-контроль с отрицательным тестом», где случаи — пациенты с положительным тестом на грипп, а контроли — пациенты с той же клинической картиной и отрицательным тестом. Этот дизайн и его ловушки станут темой следующего текста серии.

Снижение защиты и повторная вакцинация

Защита, которая убывает в течение сезона

Защита также снижается в течение самого сезона. В исследовании Kaiser Permanente в Калифорнии с данными за 2010–2017 годы вероятность гриппа возрастала примерно на 16 из 100 каждые 28 дней после вакцинации. У тех, кто был вакцинирован за 42–69 дней до этого, вероятность была в 1,32 раза выше, чем у тех, кто был вакцинирован за 14–41 день до этого (Ray, 2019).

Это важно при выборе даты кампании. Слишком ранняя вакцинация может оставить человека с меньшей защитой на пике сезона; слишком поздняя упускает первые недели циркуляции. ВОЗ рекомендует вакцинировать ежегодно до начала сезона. В тропических и субтропических районах с несколькими пиками или круглогодичной циркуляцией вакцину следует вводить до основного периода роста активности, исходя из местного надзора и последней рекомендации ВОЗ по составу, независимо от полушария, в котором находится страна (ВОЗ, 2022).

Мешает ли ежегодная вакцинация?

Частый вопрос — снижает ли повторная вакцинация ответ. Мета-анализ Ramsay и соавторов объединил 20 исследований. По сравнению с отсутствием вакцины вакцинация в текущем сезоне повысила защиту на 62 из 100 против H1N1, на 45 против H3N2 и на 64 против B. У тех, кто также был вакцинирован в предыдущем сезоне, защита против H3N2 и B была несколько ниже, чем у вакцинированных только в текущем, без различий для H1N1 (Ramsay, 2019).

Вывод авторов практичен: вакцинация в текущем сезоне лучше, чем отказ от вакцинации, независимо от истории. ВОЗ приходит к тому же выводу на основе данных о повторной вакцинации (ВОЗ, 2022). Это явление интересно для исследований дизайна вакцин, но далеко не повод пропускать год.

Смещение здорового вакцинированного

Значительная часть данных о вакцине против гриппа у пожилых происходит из наблюдательных исследований, сравнивающих вакцинированных с невакцинированными. Эти две группы различаются гораздо большим, чем вакцина, и это может создавать кажущийся эффект больше реального.

Проверка вне сезона

Исследование Fireman и соавторов ясно показало проблему. Авторы наблюдали людей 65 лет и старше в Kaiser Permanente Северной Калифорнии с 1996 по 2005 год, с 115 823 смертями. Если вакцина действует через защиту от гриппа, она может снижать смертность только когда вирус циркулирует. Тем не менее вне недель гриппа вакцинированные умирали заметно реже: отношение шансов составило 0,34 в начале ноября, до сезона, и выросло до 0,56 в январе, 0,67 в апреле и 0,76 в августе (Fireman, 2009).

Этот "эффект" вне сезона может быть только смещением. Очень хрупкие люди, близкие к концу жизни, перестают вакцинироваться, и поэтому группа без вакцины концентрирует больше смертей от любой причины. После поправки на это смещение чистый эффект вакцины на общую смертность составил 4,6 из 100 (95% ДИ: 0,7–8,3), намного ниже оценок около 50, которые ходили в то время (Fireman, 2009).

Два смещения в противоположных направлениях

Систематический обзор оценил 23 наблюдательных исследования эффективности и классифицировал 19 из них, 83 из 100, как имеющие высокий риск смещения. Два смещения действуют одновременно. Смещение здорового вакцинированного завышает эффективность, потому что вакцинирующиеся склонны иметь более здоровые привычки и лучший доступ к помощи. Смещение по показанию тянет в противоположную сторону, потому что больным людям чаще рекомендуют вакцину. В проанализированных исследованиях поправка на факторы смещения повысила оценённую эффективность на 12 пунктов для смертности, 9 для госпитализации и 7 для гриппоподобного синдрома (Remschmidt, 2015).

Урок применим не только к гриппу. Та же логика проявляется при оценке нежелательных явлений после вакцины, где последовательность во времени обманывает, и в том, как ретроспективные смещения искажают суждение. Исходы, на которые вакцина должна влиять, и исходы, на которые она не могла бы влиять никогда, помогают отделить эффект от смещения.

На практике: как ориентировать ежегодную вакцинацию

Таблица обобщает рекомендации ВОЗ и выводы прочитанных источников. Состав вакцины пересматривается ВОЗ каждый сезон, для каждого полушария.

Тема	Что говорят источники	Практическое следствие	Источник
Ежегодное повторение	Дрейф в HA и NA снижает распознавание антителами	Вакцинировать каждый сезон	ВОЗ, 2022
Состав	Рекомендация в феврале (север) и сентябре (юг)	Использовать последнюю рекомендацию ВОЗ для сезона	Hampson, 2017
Плохое соответствие	Меньшая эффективность, с перекрёстной защитой	Вакцинировать даже в год несовпадения	Tricco, 2013
Сроки	До начала сезона; в тропиках — до основного периода активности	Согласовать дату с местным эпиднадзором	ВОЗ, 2022
Снижение в течение сезона	Вероятность гриппа растёт со временем после вакцинации	Избегать вакцинации задолго до циркуляции	Ray, 2019
Предшествующая вакцинация	Вакцинация в текущем сезоне лучше, чем отказ от вакцины	Сохранять вакцинацию независимо от истории прививок	Ramsay, 2019
Безопасность	Инактивированные вакцины с отличным профилем; боль в месте инъекции обычна	Предупредить о боли в месте инъекции	ВОЗ, 2022

Разговор в кабинете

«Я привился в прошлом году и заболел гриппом» — частая фраза. Она смешивает три вещи: респираторные состояния, вызванные другими вирусами, частичную эффективность вакцины и годы несовпадения. Объяснение, что вакцина снижает риск, не устраняя его, и что штамм меняется от года к году, обычно работает лучше, чем обещание полной защиты. Приёмы предполагающей или партнёрской рекомендации и понимание того, откуда берётся сомнение, помогают в этот момент.

Безопасность тоже входит в разговор. Инактивированные вакцины имеют отличный профиль безопасности; боль в месте инъекции возникает у 60–80 из каждых 100 привитых (ВОЗ, 2022). Тем, у кого была тяжёлая аллергическая реакция на предыдущую вакцину, нужна оценка, а текст об анафилаксии после вакцины обобщает, у кого риск выше.

От рекомендации ВОЗ к программам

ВОЗ рекомендует всем странам рассмотреть программы сезонной вакцинации против гриппа. Тем, кто начинает или расширяет программу, она перечисляет группы для рассмотрения, без порядка приоритета: медицинские работники, люди с сопутствующими заболеваниями, пожилые и беременные; дети и другие группы могут войти в зависимости от бремени болезни и возможностей каждой системы (ВОЗ, 2022). Процесс принятия решения, от обзора доказательств к рекомендации, и роль SAGE в глобальных рекомендациях объясняют, почему одни и те же доказательства дают разные схемы. Пожилым вакцину против гриппа обычно предлагают вместе с другими, например против РСВ. Взвешивание пользы и вреда в абсолютных числах помогает объяснить, чего ожидать.

Как NEXO помогает тренировать это рассуждение

В NEXO случай дня вымышленный, с реальной клинической картиной и до шести последовательных подсказок, а вы предлагаете диагноз, ища код в МКБ-10. Распознать гриппоподобный синдром у пожилого человека посреди зимы или заподозрить грипп вне обычного сезона — это тот тип рассуждения, который тренируют подсказки. Знание того, как устроен код МКБ-10, ускоряет поиск.

Ограничения использования игры описаны на странице экономики NEXO. Если вы исследуете преподавание клинического рассуждения, страница для Researcher объясняет, как связаться. Специалисты, которые пишут или проверяют случаи, найдут информацию на странице Curator, а те, кто создаёт контент о здоровье, могут познакомиться со страницей Creators.

Частые вопросы

Почему нужно прививаться от гриппа каждый год?

По двум причинам. Вирус меняется путём антигенного дрейфа, и вакцину обновляют, чтобы следовать за циркулирующими штаммами (ВОЗ, 2022). Кроме того, защита снижается в течение месяцев после вакцинации (Ray, 2019).

Кто выбирает штаммы для вакцины?

ВОЗ на основе данных глобальной сети эпиднадзора (GISRS) на совещаниях в феврале для Северного полушария и в сентябре для Южного (Hampson, 2017).

Если вакцина не угадала штамм, защищает ли она?

Защищает меньше, но защищает. У взрослых эффективность составила 52 из каждых 100 против несовпадающих штаммов и 65 против совпадающих (Tricco, 2013).

Можно ли заболеть гриппом от вакцины?

Инактивированная вакцина содержит инактивированный вирус или его части и не способна вызвать грипп. Боль в месте инъекции обычна (ВОЗ, 2022). Респираторные состояния после вакцинации обычно вызваны другими вирусами, и совпадение по времени вводит в заблуждение.

Снижает ли ежегодная вакцинация её эффект?

В некоторые сезоны у тех, кто прививался оба года, защита против H3N2 и B была немного ниже, чем у тех, кто прививался только в текущем году. Тем не менее вакцинация в текущем сезоне защищает больше, чем отказ от вакцинации (Ramsay, 2019).

Почему старые исследования показывали, что вакцина вдвое снижает смертность пожилых?

Из-за эффекта здорового вакцинированного: более хрупкие пожилые люди вакцинировались реже. Эффект проявлялся даже вне сезона гриппа, что показывает, что это было смещение (Fireman, 2009).

Ключевые выводы

• Антигенный дрейф в HA и NA вынуждает обновлять вакцину и вакцинировать каждый год.
• ВОЗ рекомендует состав в феврале для севера и в сентябре для юга, за несколько месяцев заранее.
• Несоответствие и адаптация к яйцу снижают эффективность, особенно против H3N2, не отменяя защиту.
• Абсолютная польза зависит от базального риска: она выше у тех, у кого больше шансов на осложнение.
• Вакцинация в текущем сезоне превосходит отказ от вакцины, каким бы ни был анамнез.
• Обсервационные исследования требуют внимания к смещению здорового вакцинированного и к конфаундингу по показанию.

Сыграйте случай дня в NEXO.

Ссылки

1. World Health Organization. Vaccines against influenza: WHO position paper – May 2022. Wkly Epidemiol Rec. 2022;97(19):185-208. Страница ВОЗ.
2. Krammer F, Smith GJD, Fouchier RAM, Peiris M, et al. Influenza. Nat Rev Dis Primers. 2018;4(1):3. PMID 29955068. DOI 10.1038/s41572-018-0002-y.
3. Wu NC, Wilson IA. Influenza Hemagglutinin Structures and Antibody Recognition. Cold Spring Harb Perspect Med. 2020;10(8):a038778. PMID 31871236. DOI 10.1101/cshperspect.a038778.
4. Hampson A, Barr I, Cox N, Donis RO, et al. Improving the selection and development of influenza vaccine viruses - Report of a WHO informal consultation on improving influenza vaccine virus selection, Hong Kong SAR, China, 18-20 November 2015. Vaccine. 2017;35(8):1104-1109. PMID 28131392. DOI 10.1016/j.vaccine.2017.01.018.
5. Morris DH, Gostic KM, Pompei S, Bedford T, et al. Predictive Modeling of Influenza Shows the Promise of Applied Evolutionary Biology. Trends Microbiol. 2018;26(2):102-118. PMID 29097090. DOI 10.1016/j.tim.2017.09.004.
6. Grohskopf LA, Ferdinands JM, Blanton LH, Broder KR, et al. Prevention and Control of Seasonal Influenza with Vaccines: Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices – United States, 2024–25 Influenza Season. MMWR Recomm Rep. 2024;73(5):1-25. PMID 39197095. DOI 10.15585/mmwr.rr7305a1. Оригинальное название с длинным тире, заменённым на среднее тире.
7. Tricco AC, Chit A, Soobiah C, Hallett D, et al. Comparing influenza vaccine efficacy against mismatched and matched strains: a systematic review and meta-analysis. BMC Med. 2013;11:153. PMID 23800265. DOI 10.1186/1741-7015-11-153.
8. Skowronski DM, Janjua NZ, De Serres G, Sabaiduc S, et al. Low 2012-13 influenza vaccine effectiveness associated with mutation in the egg-adapted H3N2 vaccine strain not antigenic drift in circulating viruses. PLoS One. 2014;9(3):e92153. PMID 24667168. DOI 10.1371/journal.pone.0092153.
9. Zost SJ, Parkhouse K, Gumina ME, Kim K, et al. Contemporary H3N2 influenza viruses have a glycosylation site that alters binding of antibodies elicited by egg-adapted vaccine strains. Proc Natl Acad Sci U S A. 2017;114(47):12578-12583. PMID 29109276. DOI 10.1073/pnas.1712377114.
10. Demicheli V, Jefferson T, Ferroni E, Rivetti A, et al. Vaccines for preventing influenza in healthy adults. Cochrane Database Syst Rev. 2018;2(2):CD001269. PMID 29388196. DOI 10.1002/14651858.CD001269.pub6.
11. Demicheli V, Jefferson T, Di Pietrantonj C, Ferroni E, et al. Vaccines for preventing influenza in the elderly. Cochrane Database Syst Rev. 2018;2(2):CD004876. PMID 29388197. DOI 10.1002/14651858.CD004876.pub4.
12. Ray GT, Lewis N, Klein NP, Daley MF, et al. Intraseason Waning of Influenza Vaccine Effectiveness. Clin Infect Dis. 2019;68(10):1623-1630. PMID 30204855. DOI 10.1093/cid/ciy770.
13. Ramsay LC, Buchan SA, Stirling RG, Cowling BJ, et al. The impact of repeated vaccination on influenza vaccine effectiveness: a systematic review and meta-analysis. BMC Med. 2019;17(1):9. PMID 30626399. DOI 10.1186/s12916-018-1239-8.
14. Remschmidt C, Wichmann O, Harder T. Frequency and impact of confounding by indication and healthy vaccinee bias in observational studies assessing influenza vaccine effectiveness: a systematic review. BMC Infect Dis. 2015;15:429. PMID 26474974. DOI 10.1186/s12879-015-1154-y.
15. Fireman B, Lee J, Lewis N, Bembom O, et al. Influenza vaccination and mortality: differentiating vaccine effects from bias. Am J Epidemiol. 2009;170(5):650-656. PMID 19625341. DOI 10.1093/aje/kwp173.
16. Gharpure R, Regan AK, Nogareda F, Cheng AC, et al. Effectiveness of 2023 southern hemisphere influenza vaccines against severe influenza-associated illness: pooled estimates from eight countries using the test-negative design. Lancet Glob Health. 2025;13(2):e203-e211. PMID 39890222. DOI 10.1016/S2214-109X(24)00473-X.