Стронгилоидоз: гипер-инфекция при иммуносупрессии

Женщина 58 лет, родившаяся в глубинке Баии и десятилетиями живущая в Сан-Паулу, госпитализирована с тяжёлой пневмонией. Несколько недель она получает кортикостероиды по поводу ревматологического заболевания. Через несколько дней появляются боль в животе, диарея и бактериемия, вызванная кишечной бактерией. В анализе крови эозинофилии нет. Команда лечит сепсис, но никто не спрашивает, где она провела детство, и никто не думает о гельминте.

Это самая опасная форма стронгилоидоза. Strongyloides stercoralis может десятилетиями жить в кишечнике человека, почти ничего не вызывая. Когда иммунитет падает, прежде всего из-за кортикостероидов, нагрузка личинками резко возрастает, и инфекция может распространиться по телу, увлекая за собой кишечные бактерии. Без лечения исход обычно летальный.

Этот текст выстраивает ход рассуждения: чем паразит отличается от других, кто в группе риска, как распознать гиперннфекцию, когда классические признаки отсутствуют, какие обследования помогают и почему лучшая стратегия — профилактика до начала иммуносупрессии.

Главное

• Strongyloides способен размножаться внутри хозяина и сохраняться десятилетиями без симптомов.
• Кортикостероиды — самый частый триггер гиперннфекции, даже при коротких курсах.
• Эозинофилия часто отсутствует именно в тяжёлых случаях.
• Сепсис или менингит, вызванный кишечной бактерией у пациента с иммуносупрессией, должны насторожить.
• Паразитологические исследования и серология дополняют друг друга, и ни одно из них не идеально.
• Скрининг или лечение у людей с риском заражения до начала иммуносупрессии — главная мера.

Чем этот гельминт отличается

Паразит, который размножается внутри хозяина

Большинство гельминтов не размножаются внутри человеческого тела: чтобы нагрузка выросла, человеку нужно заразиться повторно. Strongyloides избегает этого правила. Часть личинок созревает ещё в кишечнике, проникает через кишечную стенку или кожу перианальной области и запускает цикл заново — процесс, называемый аутоинфекцией (Czeresnia e Weiss, 2022). Поэтому инфекция может длиться всю жизнь, даже после того, как человек покинул эндемичный район.

У большинства людей с нормальным иммунитетом хроническая инфекция протекает бессимптомно или вызывает нечёткие жалобы, такие как дискомфорт в животе, перемежающаяся диарея и зуд. Более типичный признак — larva currens, линейное мигрирующее поражение кожи, которое быстро продвигается (Czeresnia e Weiss, 2022). Эти признаки малозаметны, и их легко приписать чему-то другому.

Сколько людей носят паразита

Оценки сильно изменились за последнее десятилетие. Обзор 2013 года объединил 354 исследования из 78 стран и показал, что заболевание гораздо более распространено, чем считалось, с большими различиями между регионами (Schär e colaboradores, 2013). В 2020 году глобальное моделирование оценило распространённость в 8,1 на 100, что соответствует 613,9 млн инфицированных, причём 76,1 из каждых 100 из них сосредоточены в Юго-Восточной Азии, Африке и Западной части Тихого океана (Buonfrate e colaboradores, 2020). Другой обзор говорит о более чем 600 млн инфицированных (Czeresnia e Weiss, 2022).

Даже эти цифры могут быть ниже реальности. Авторы оценки 2020 года напоминают, что многие включённые исследования использовали обследования с низкой чувствительностью, что ведёт к недооценке распространённости, и что заболевание связано с уровнем санитарии в каждой стране (Buonfrate e colaboradores, 2020).

Бразилия заметно выделяется на этой карте. В обзоре 2013 года Бразилия и Таиланд были странами с наибольшим числом опубликованных исследований — настолько, что их показывали на графиках отдельно (Schär e colaboradores, 2013). Это отражает как присутствие паразита, так и традицию исследований по теме, и напоминает, что здесь стронгилоидоз — не болезнь путешественника, а местная инфекция.

Миграция уносит паразита далеко от эндемичных районов. Проспективное исследование в Каталонии, Испания, в 2003–2012 годах выявило 70 пациентов со стронгилоидозом; 59 из 100 были признаны завезёнными из Южной Америки и Карибского бассейна, 26 — из стран Африки южнее Сахары, 13 — из Юго-Восточной Азии, и лишь 3 из 100 были приобретены на месте (Czeresnia e Weiss, 2022). Для европейского врача бразильский пациент входит в группы риска.

Эти цифры важны и для бразильского врача. Паразит передаётся при контакте кожи с заражённой почвой, и тропические и субтропические регионы, включая сельские районы Бразилии, входят в карту риска. Вопрос о том, где человек родился, где жил и ходил ли он босиком в детстве, остаётся первым шагом обследования.

От бессимптомного носительства до гиперінфекции

Гиперинфекция — это ускорение цикла аутоинфекции с огромным ростом нагрузки личинками в лёгких и кишечнике. Диссеминированная болезнь — это миграция личинок в органы за пределами этой оси, такие как центральная нервная система, печень и кожа (Czeresnia e Weiss, 2022). На практике оба термина перекрываются, и тактику меняет признание того, что инфекция вышла из-под контроля.

Ключевой момент в том, что личинки, проходя через стенку кишечника, несут с собой бактерии флоры. Поэтому гиперинфекция часто проявляется как бактериемия, вызванная энтеробактериями, или менингит, вызванный кишечными микробами, а не как очевидное паразитарное заболевание (Czeresnia e Weiss, 2022). Без лечения описанная летальность достигает 85–100 из 100.

Кто в группе риска

Кортикостероиды — самый частый триггер

Фактор, наиболее часто связанный с гиперинфекцией, — системные кортикостероиды. В обзоре 244 сообщений о гиперинфекции и диссеминированной болезни 67 из 100 пациентов получали кортикостероиды, почти всегда по поводу другого заболевания, которое уже снижало иммунитет (Buonfrate e colaboradores, 2013). В другом обзоре описана гиперинфекция после коротких курсов и в низких дозах, а также приведены сообщения о пациентах, получавших кортикостероиды при COVID-19 (Czeresnia e Weiss, 2022).

Вывод неутешителен: известной безопасной дозы не существует. Кортикостероид, назначенный при обострении астмы, при кризе аутоиммунного заболевания или при тяжёлом респираторном состоянии, может стать триггером. Чем шире применение, тем больше людей подвергается этому риску.

HTLV-1 и трансплантация

HTLV-1 — второй наиболее признанный фактор наряду с кортикостероидами (Siegel e Simon, 2012). На Окинаве, эндемичном районе для обоих агентов, у 36 из 40 обследованных пациентов с диссеминированной болезнью был HTLV-1, то есть у 90,0 из 100 (Mukaigawara e colaboradores, 2020). Поэтому серология на HTLV-1 — естественный вопрос при тяжёлом стронгилоидозе, и наоборот.

Трансплантация сочетает несколько рисков: интенсивную иммуносупрессию, кортикостероиды и иногда передачу с самим органом. В бразильском исследовании с участием 46 реципиентов почечного трансплантата с тяжёлым стронгилоидозом и 92 контрольных случаев инфекция появилась в медиане через 117 дней после трансплантации (Miglioli-Galvão e colaboradores, 2020). Связанными факторами были донор с установленной смертью мозга, с отношением шансов 6,16, предшествующая бактериальная инфекция, с 3,04, и кумулятивная доза кортикостероидов, с 1,005 на единицу.

ВИЧ, алкоголизм и другие факторы

Связь с ВИЧ менее прямая, чем считалось. В обзоре 2013 года отношение шансов инфекции Strongyloides составило 2,17 у людей с ВИЧ и 6,69 у людей с алкоголизмом (Schär e colaboradores, 2013). Одно из предложенных объяснений состоит в том, что ВИЧ в первую очередь подавляет ответ Th1, тогда как ответ Th2, более важный против гельминта, может относительно сохраняться (Siegel e Simon, 2012).

Авторы напоминают, что при запущенном СПИДе наблюдается глубокая утрата активности Th1, но изменения в цитокинах ответа Th2, таких как интерлейкины 4, 5 и 13, могут быть незначительными (Siegel e Simon, 2012). Вывод авторов состоит в том, что ВИЧ и кортикостероид, хотя и воспринимаются как похожие иммуносупрессоры, действуют совершенно по-разному. В исследованиях с участием пациентов после трансплантации, астматиков, людей с хронической болезнью лёгких и аутоиммунными заболеваниями кортикостероид был общим знаменателем тяжёлых форм (Siegel e Simon, 2012).

На практике список риска включает любую значимую иммуносупрессию: химиотерапию, гематологические заболевания, биологические препараты и недостаточность питания. Логика всегда одна: у человека с давней экспозицией к паразиту утрачивается часть иммунитета, и это может разбудить забытую инфекцию.

Как проявляется гиперннфекция

Три картины Окинавы

Серия из 70 пациентов с диссеминированным стронгилоидозом, госпитализированных в Окинаве с 1975 по 2017 год, помогла упорядочить клинические картины (Mukaigawara e colaboradores, 2020). Авторы описали три фенотипа: явная диссеминация — 45,7 на 100, скрытая диссеминация с менингитом, вызванным кишечной бактерией, — 17,1, и скрытая диссеминация с гнойным менингитом с отрицательной культурой — 37,1.

Тяжесть сильно различалась между группами. Летальность составила 56,3 на 100 при явной диссеминации, 16,7 при менингите, вызванном кишечной бактерией, и 11,5 при менингите с отрицательной культурой. Сепсис был зарегистрирован в 40,6, 58,3 и 11,5 на 100 соответственно. Всего умерли 23 пациента, или 32,9 на 100.

Самые частые симптомы включали лихорадку — 52,9 на 100, головную боль — 32,9 и изменение психического состояния — 24,3 (Mukaigawara e colaboradores, 2020). Авторы подчёркивают, что распознавание скрытой формы, более лёгкой и с выраженными неврологическими симптомами, спасает жизни.

За четыре десятилетия серии пациентов лечили тиабендазолом до 2003 года и ивермектином после этого (Mukaigawara e colaboradores, 2020). Для клинициста главное послание другое: при менингите у иммуносупрессированного пациента из эндемичного района, даже при отрицательной культуре, диссеминированный стронгилоидоз должен войти в список.

Что проявляется у реципиента трансплантата

В бразильском исследовании с реципиентами почечного трансплантата желудочно-кишечные симптомы присутствовали у 78,3 на 100, респираторные — у 39,1, а лихорадка — у 32,6 (Miglioli-Galvão e colaboradores, 2020). Эозинофилия наблюдалась у 43,5 на 100, то есть отсутствовала у большинства. 30-дневная летальность составила 28,3 на 100, достигая 47, когда инфекция возникала в первые три месяца после трансплантации, против 17,2 в более поздние сроки.

Предикторами смерти были дыхательная недостаточность и бактериемия (Miglioli-Galvão e colaboradores, 2020). Эти данные подкрепляют клинический облик гиперннфекции: лёгочная и абдоминальная картина, часто сопровождающаяся тяжёлой бактериальной инфекцией.

Почему эозинофилия вводит в заблуждение

Эозинофилия — та подсказка, которую многие ждут, но она подводит именно в тяжёлых случаях. Кортикостероид, запускающий гиперннфекцию, также снижает число эозинофилов, поэтому их количество обычно остаётся в норме (Czeresnia e Weiss, 2022). Даже вне гиперннфекции, у мигрантов из Южной Азии, 35 из 115 серопозитивных по Strongyloides не имели эозинофилии (Baker e colaboradores, 2020).

Нормальный анализ крови, таким образом, не исключает болезнь. Тот, кто ждёт эозинофилии, чтобы заподозрить стронгилоидоз, упустит именно тех пациентов, которым диагноз нужнее всего. Предтестовая вероятность вытекает из экспозиции и контекста, а не из одного анализа.

Тревожные признаки

Подозрение должно возникать, когда иммуносупрессированный пациент с возможной экспозицией имеет:

• бактериемию или менингит, вызванный кишечной бактерией, без ясного очага;
• кашель, свистящее дыхание, боль в груди, пневмонию или астму, которая снова обостряется;
• боль в животе, тошноту, рвоту, диарею или кишечную непроходимость;
• larva currens или зуд в области заднего прохода;
• ухудшение состояния вскоре после начала или увеличения дозы кортикостероида.

Этот список следует проявлениям, описанным в недавнем обзоре, который включает также поражение таких органов, как печень, поджелудочная железа и почки (Czeresnia e Weiss, 2022). Свистящее дыхание заслуживает особого внимания: пациент, которого лечат от тяжёлой астмы кортикостероидами, может на самом деле ухудшать инфекцию, вызывающую симптомы.

Ни один из этих признаков не специфичен. Ход мысли меняет сочетание иммуносупрессии, истории экспозиции и неожиданной бактериальной инфекции.

Как подтвердить диагноз

Паразитологические исследования

Выделение личинок с калом при хронической инфекции скудное и нерегулярное, поэтому простое исследование кала часто не даёт результата. Обзор 143 исследований методов диагностики показал, что прямая микроскопия малочувствительна (Requena-Méndez e colaboradores, 2013). Специфические методы, такие как метод Бермана и культура на агаровой пластине, дают больше: чувствительность каждого около 60 на 100, а при сочетании достигает 77 (Carnino e colaboradores, 2021).

При гиперннфекции ситуация меняется на противоположную. Нагрузка личинками настолько высока, что их можно увидеть в мокроте, бронхоальвеолярном или желудочном лаваже, моче, крови и даже в биоптатах лёгкого или желудочно-кишечного тракта (Czeresnia e Weiss, 2022). Однако исследование зависит от того, вспомнит ли кто-нибудь его назначить. В обзоре 244 сообщений диагноз был поставлен с помощью микроскопии практически во всех случаях, тогда как серология применялась лишь у 6,5 на 100 (Buonfrate e colaboradores, 2013).

Серология

Серология — наиболее чувствительное исследование при хронической инфекции: по данным обзора, чувствительность 85–90 на 100, ниже у иммуносупрессированных пациентов (Carnino e colaboradores, 2021). Исследование 399 сывороток сравнило пять тестов и выявило чувствительность 94,6 на 100 для одной иммунофлуоресценции и 92,3 для коммерческого иммуноферментного анализа, при специфичности 99,6 для самого специфичного теста (Bisoffi e colaboradores, 2014).

Исследование столкнулось с распространённой в этой области проблемой: поскольку исследование кала малочувствительно, оно служит слабым эталоном. Поэтому авторы также использовали составной эталон, объединив несколько тестов, и отметили, что два коммерческих анализа были очень специфичны выше определённой пороговой точки (Bisoffi e colaboradores, 2014). На практике это означает, что лаборатория и пороговая точка меняют трактовку результата.

У серологии есть ограничения. Возможна перекрёстная реакция с другими гельминтами, а положительный результат не отличает текущую инфекцию от уже излеченной (Requena-Méndez e colaboradores, 2013). Обзор предлагает повторять серологию через 6–12 месяцев после лечения, чтобы отследить ответ.

Сочетание методов

Поскольку ни одно исследование не достаточно само по себе, рекомендуется сочетать прямые и непрямые методы (Carnino e colaboradores, 2021). При скрининге тех, кому предстоит иммуносупрессия, серология — лучший первый шаг; при подозрении на гиперннфекцию поиск личинок в кале и респираторных секретах обычно даёт больше.

Ситуация	Исследование, которое больше всего помогает	Основное ограничение
Скрининг перед иммуносупрессией	Серология	Перекрёстная реакция; не отличает текущую инфекцию от перенесённой
Хроническая инфекция у иммунокомпетентного пациента	Серология и методы концентрации в кале	Скудное и нерегулярное выделение личинок
Подозрение на гиперннфекцию	Поиск личинок в кале, мокроте и лаваже	Требует клинического подозрения, чтобы его назначили
Иммуносупрессированный пациент с отрицательной серологией	Повторные паразитологические методы	Серология менее чувствительна при иммуносупрессии
Наблюдение после лечения	Контрольная серология	Титры снижаются медленно

Профилактика до иммуносупрессии

Скрининг или превентивное лечение

Главная мера против гиперннфекции — выявить и вылечить инфекцию до иммуносупрессии. Обзор рекомендует проводить скрининг и лечение у тех, у кого была экспозиция, перед началом кортикостероидов или других иммуносупрессоров, и лечить эмпирически, когда результат не может быть получен вовремя (Czeresnia e Weiss, 2022). Та же логика прослеживается в алгоритме скрининга, который объединяет историю экспозиции, серологию и паразитологические методы (Carnino e colaboradores, 2021).

Авторы этого алгоритма объясняют, что многие предыдущие предложения отражали эпидемиологический контекст, в котором они создавались, и не могли применяться в других местах (Carnino и соавторы, 2021). Их предложение опирается на два вопроса: какой была экспозиция и какой будет интенсивность иммуносупрессии. Оценка экспозиции включает поездки в сельские районы, плохие санитарные условия и привычку ходить босиком — простые вопросы, которые уместны на любом приёме.

Систематический обзор пришёл к выводу, что серология — наиболее эффективный скрининговый тест в популяциях с низкой эндемичностью, а презумптивное лечение ивермектином вероятно экономически эффективно (Agbata и соавторы, 2018). Европейское экономическое исследование с мигрантами, которым предстояла иммуносупрессия, показало, что презумптивное лечение позволило сэкономить средства (Wikman-Jorgensen и соавторы, 2020).

Скрининг, которого не бывает

Проблема в том, что скрининг проводится редко. В обзоре 244 сообщений лишь у 3 из 29 реципиентов трансплантата упоминался серологический скрининг до трансплантации (Buonfrate и соавторы, 2013). Наблюдаемая летальность составила 68,5 на 100 при диссеминированной болезни и 60 при гиперінфекции — цифры, показывающие цену этого упущения.

Эти данные имеют простое практическое прочтение: вопрос об экспозиции должен войти в чек-лист того, кто назначает длительный приём кортикостероидов, химиотерапию, биологические препараты или трансплантацию. Запись решения в медицинской карте помогает команде не забыть.

Когда решение неотложно

Не всегда есть время ждать серологию. Пациент с тяжёлым заболеванием, которому срочно нужен кортикостероид, не может откладывать лечение. В таких случаях обзор предлагает эмпирическое лечение, когда есть экспозиция, а анализ недоступен в нужные сроки (Czeresnia и Weiss, 2022). Взвешивание риска каждого пути — центр принятия клинического решения, и по возможности решение следует принимать вместе с инфекционистом.

Ошибки, которые повторяются

Первая ошибка — ждать эозинофилии. Подсказка подводит как раз у пациента на кортикостероидах, и нормальный анализ крови мало снижает вероятность болезни.

Вторая ошибка — лечить сепсис и не спрашивать, откуда пришла бактерия. Бактериемия или менингит, вызванные кишечной бактерией без ясного очага, у пациента с иммуносупрессией должны вести к поиску личинок.

Третья ошибка — забыть о давней экспозиции. Тот, кто родился в эндемичном сельском районе, может носить паразита десятилетиями, даже давно живя в большом городе.

Четвёртая ошибка — доверять единственному отрицательному анализу кала. При хронической инфекции выделение личинок неравномерно, и диагностическая неопределённость требует сочетать методы или повторять исследование.

Как NEXO помогает тренировать это мышление

В NEXO случай дня вымышленный, с реальной клинической картиной и до шести последовательных подсказок, а вы предлагаете диагноз, ища код в МКБ-10.

Ограничения использования игры описаны на странице экономики NEXO. Если вы исследуете обучение клиническому мышлению, страница для Researcher объясняет, как связаться. Специалисты, которые пишут или рецензируют случаи, найдут информацию в разделах Curator и Creators, а учреждения могут узнать о предложении на странице для партнёрств. Тренировка дифференциальной диагностики по подсказкам и поиск верного кода в МКБ-10 дополняют эту практику.

Частые вопросы

Исключает ли стронгилоидоз анализ крови без эозинофилии?

Нет. Эозинофилия часто отсутствует при гиперінфекции, потому что кортикостероид, который запускает это состояние, также снижает число эозинофилов (Czeresnia и Weiss, 2022). В бразильском исследовании с реципиентами трансплантата она встречалась у 43,5 на 100 (Miglioli-Galvão и соавторы, 2020).

Кого нужно обследовать перед назначением кортикостероидов?

Людей с возможной экспозицией, например тех, кто родился или жил в тропическом сельском районе и кому предстоит приём кортикостероидов или другая иммуносупрессия. Серология — наиболее показательный скрининговый тест (Agbata и соавторы, 2018).

Почему при сепсисе стоит думать о гельминте?

Потому что личинки переносят кишечные бактерии, проходя через стенку кишечника. Бактериемия и менингит, вызванные энтеробактериями, — частые формы проявления гиперінфекции (Czeresnia и Weiss, 2022).

Означает ли положительная серология активную инфекцию?

Не обязательно. Серология не отличает текущую инфекцию от перенесённой и может давать перекрёстную реакцию с другими гельминтами (Requena-Méndez и соавторы, 2013).

Какова связь с HTLV-1?

HTLV-1 — один из наиболее признанных факторов тяжёлых форм (Siegel и Simon, 2012). На Окинаве у 90,0 из 100 обследованных пациентов с диссеминированной болезнью был вирус (Mukaigawara и соавторы, 2020).

Главные выводы

• Strongyloides размножается внутри хозяина и может сохраняться десятилетиями.
• Кортикостероиды — главный триггер гиперинфекции.
• Отсутствие эозинофилии не исключает болезнь, особенно при иммуносупрессии.
• Сепсис или менингит, вызванный кишечной флорой, должен вызвать подозрение.
• Серология для скрининга; поиск личинок при подозрении на гиперинфекцию.
• Скрининг или лечение до иммуносупрессии — мера, которая спасает больше всего жизней.

Литература

1. Agbata EN, Morton RL, Bisoffi Z, et al. Effectiveness of Screening and Treatment Approaches for Schistosomiasis and Strongyloidiasis in Newly-Arrived Migrants from Endemic Countries in the EU/EEA: A Systematic Review. Int J Environ Res Public Health. 2018. PMID 30577567.
2. Baker EC, Ming DK, Choudhury Y, et al. High Prevalence of <i>Strongyloides</i> among South Asian Migrants in Primary Care-Associations with Eosinophilia and Gastrointestinal Symptoms. Pathogens. 2020. PMID 32041352.
3. Bisoffi Z, Buonfrate D, Sequi M, et al. Diagnostic accuracy of five serologic tests for Strongyloides stercoralis infection. PLoS Negl Trop Dis. 2014. PMID 24427320.
4. Buonfrate D, Bisanzio D, Giorli G, et al. The Global Prevalence of <i>Strongyloides stercoralis</i> Infection. Pathogens. 2020. PMID 32545787.
5. Buonfrate D, Requena-Mendez A, Angheben A, et al. Severe strongyloidiasis: a systematic review of case reports. BMC Infect Dis. 2013. PMID 23394259.
6. Carnino L, Schwob JM, Gétaz L, et al. A Practical Approach to Screening for <i>Strongyloides stercoralis</i>. Trop Med Infect Dis. 2021. PMID 34941659.
7. Czeresnia JM, Weiss LM. Strongyloides stercoralis. Lung. 2022. PMID 35396957.
8. Miglioli-Galvão L, Pestana JOM, Santoro-Lopes G, et al. Severe Strongyloides stercoralis infection in kidney transplant recipients: A multicenter case-control study. PLoS Negl Trop Dis. 2020. PMID 32004346.
9. Mukaigawara M, Narita M, Shiiki S, et al. Clinical Characteristics of Disseminated Strongyloidiasis, Japan, 1975-2017. Emerg Infect Dis. 2020. PMID 32091375.
10. Requena-Méndez A, Chiodini P, Bisoffi Z, et al. The laboratory diagnosis and follow up of strongyloidiasis: a systematic review. PLoS Negl Trop Dis. 2013. PMID 23350004.
11. Schär F, Trostdorf U, Giardina F, et al. Strongyloides stercoralis: Global Distribution and Risk Factors. PLoS Negl Trop Dis. 2013. PMID 23875033.
12. Siegel MO, Simon GL. Is human immunodeficiency virus infection a risk factor for Strongyloides stercoralis hyperinfection and dissemination. PLoS Negl Trop Dis. 2012. PMID 22860137.
13. Wikman-Jorgensen PE, Llenas-Garcia J, Shedrawy J, et al. Cost-effectiveness of different strategies for screening and treatment of <i>Strongyloides stercoralis</i> in migrants from endemic countries to the European Union. BMJ Glob Health. 2020. PMID 32461226.