Рак прямой кишки dMMR: dostarlimab и полный ответ

Учительница физкультуры 38 лет имеет аденокарциному прямой кишки в 6 сантиметрах от анального края, стадированную как cT3N1 по данным МРТ, без метастазов. Иммуногистохимия показала потерю экспрессии MLH1 и PMS2, что указывает на дефицит репарации несоответствия. Она прочитала в интернете, что препарат иммунотерапии заставил рак прямой кишки исчезнуть у всех пациентов исследования, и спрашивает, можно ли использовать этот препарат вместо лучевой терапии и операции. Она хочет забеременеть в будущем. Сцена вымышленная и написана для обучения.

Этот текст использует клинический случай как сценарий клинического рассуждения для студентов и медицинских работников. Вопрос взят из списка доктора Алексея для серии по онкологии: что изменила блокада PD-1 достарлимабом при раке прямой кишки с дефицитом репарации несоответствия и что она ещё не доказала? Опорное исследование — фаза 2 Мемориального онкологического центра Слоуна — Кеттеринга, опубликованное в 2022 году, с его наблюдениями и сериями из других центров. Текст не заменяет руководство вашей страны или протокол вашего учреждения. Если вы играете случай дня в NEXO, вы узнаете задачу: интерпретировать исключительный результат, не путая полный ответ с доказанным излечением.

Основные пункты

• Примерно 5–10 из каждых 100 аденокарцином прямой кишки имеют дефицит репарации несоответствия.
• Эти опухоли плохо отвечают на неоадъювантную химиотерапию, но очень хорошо — на блокаду PD-1.
• В исследовании фазы 2 с достарлимабом все первые 12 пациентов имели полный клинический ответ и не нуждались в лучевой терапии или операции.
• Полный клинический ответ — не то же самое, что доказанное излечение, и наблюдение всё ещё слишком короткое для долгосрочных исходов.
• Не у каждого пациента бывает полный ответ, и строгое наблюдение обязательно.
• При каждом раке прямой кишки необходимо оценить репарацию несоответствия до начала лечения.

Почему это сценарий рассуждения

Стандартное лечение местнораспространённого рака прямой кишки сочетает химиотерапию, лучевую терапию и операцию, с эффектами, которые могут длиться всю жизнь: нарушение функции кишечника, мочевыделения и сексуальной функции, бесплодие и, у некоторых пациентов, постоянная стома. Для молодой женщины, желающей забеременеть, лучевая терапия на область таза и операция имеют особое значение.

У учительницы из сценария опухоль с дефицитом репарации несоответствия — подгруппа, в которой блокада PD-1 дала беспрецедентные ответы. В то же время она приходит с восторженным прочтением небольшого исследования. На консультации нужно признать прогресс и честно объяснить, что ещё не определено.

Пост о тотальной неоадъювантной терапии при раке прямой кишки посвящён опухолям с сохранной репарацией. Пост о том, почему мультидисциплинарная команда различается при раке ободочной и прямой кишки показывает, кто участвует в решении.

Ошибка, которую хочет предотвратить сценарий

Самая серьёзная ошибка — начать стандартную тотальную неоадъювантную терапию, не зная статуса репарации несоответствия, упустив шанс на более эффективное и менее калечащее лечение. Противоположная ошибка — представить иммунотерапию как гарантированное излечение. Третья ошибка — отказаться от строгого наблюдения после полного ответа.

Что такое дефицит репарации несоответствия

Белки репарации несоответствия, такие как MLH1, MSH2, MSH6 и PMS2, исправляют ошибки, возникающие при копировании ДНК. Когда одного из них не хватает, ошибки накапливаются, особенно в повторяющихся последовательностях, что вызывает микросателлитную нестабильность. В опухоли появляется множество мутаций и множество аномальных белков, которые иммунная система может распознать.

Как часто это встречается при раке прямой кишки

По данным статьи об исследовании достарлимаба, примерно у 5–10 из каждых 100 пациентов с аденокарциномой прямой кишки имеется дефицит репарации несоответствий (Cercek и соавторы, 2022). В обзоре 2025 года приводится около 10 из каждых 100 (Loufopoulos и соавторы, 2025). В китайской когорте из 854 пациентов с местнораспространённым раком прямой кишки дефицит был выявлен у 63, то есть у 7,4 из каждых 100 (Wu и соавторы, 2022). По данным комментария 2022 года, на синдром Линча приходится 3–5 из каждых 100 при колоректальном раке с микросателлитной нестабильностью (Mi и соавторы, 2022).

Как проводится оценка

Оценку можно проводить двумя взаимодополняющими способами:

• Иммуногистохимическое исследование MLH1, MSH2, MSH6 и PMS2 в биоптате, которое показывает потерю одного или нескольких белков.
• Молекулярный тест на микросателлитную нестабильность методом полимеразной цепной реакции или секвенирования.
• Исследование метилирования промотора MLH1 или мутации BRAF при потере MLH1, чтобы отличить спорадические случаи от возможного синдрома Линча.
• Генетическое консультирование и герминативный тест, если подозрение на синдром Линча сохраняется.

Почему химиотерапия работает хуже

В статье об исследовании достарлимаба отмечается, что опухоли прямой кишки с дефицитом репарации плохо отвечают на стандартные схемы химиотерапии, включая неоадъювантную химиотерапию (Cercek и соавторы, 2022). В китайской когорте доля пациентов с регрессией опухоли степени 0–1 составила 28,6 из каждых 100 при дефиците репарации и 43,7 из каждых 100 при сохранной репарации (Wu и соавторы, 2022). Среди пациентов, получавших только химиотерапию, после псевдоподбора по шкале предрасположенности разница составила 9,1 против 30,3 из каждых 100 (Wu и соавторы, 2022).

Прогноз остаётся благоприятным

Та же когорта показала, что, несмотря на худший ответ, дефицит репарации был связан с более высокой безрецидивной выживаемостью при отношении рисков 0,38 (Wu и соавторы, 2022). Другая китайская когорта из 269 пациентов, получавших неоадъювантную химиолучевую терапию, показала лучшую общую выживаемость в группе с дефицитом репарации даже после псевдоподбора (Chen и соавторы, 2022). Сочетание плохого ответа на химиотерапию и хорошего ответа на иммунотерапию объясняет, почему эту подгруппу стали лечить иначе.

Исследование достарлимаба

В исследовании фазы 2 Cercek и соавторов участвовали пациенты с местнораспространённым раком прямой кишки и дефицитом репарации несоответствий, ранее не получавшие лечения (Cercek и соавторы, 2022). Достарлимаб, антитело против PD-1, вводили внутривенно в дозе 500 мг каждые 3 недели в течение 6 месяцев, или 9 циклов (Cercek и соавторы, 2022). Протокол предусматривал последующую химиолучевую терапию в дозе 5 040 сГр в 28 фракциях и капецитабин с последующей тотальной мезоректумэктомией, но пациенты с полным клиническим ответом продолжали лечение без этих методов (Cercek и соавторы, 2022).

Что показало исследование

У всех 12 пациентов, завершивших лечение и имевших не менее 6 месяцев наблюдения, был полный клинический ответ при доверительном интервале от 74 до 100 из каждых 100 (Cercek и соавторы, 2022). Ответ определяли по отсутствию опухоли при магнитно-резонансной томографии, позитронно-эмиссионной томографии, эндоскопии, пальцевом ректальном исследовании и биопсии (Cercek и соавторы, 2022). Ни один пациент не получал химиолучевую терапию или хирургическое лечение, ни у кого не было прогрессирования или рецидива за период наблюдения от 6 до 25 месяцев, и не было нежелательных явлений 3 степени или выше (Cercek и соавторы, 2022). Авторы заключили, что для оценки длительности ответа необходимо более длительное наблюдение (Cercek и соавторы, 2022).

Обновление данных

В обзоре 2025 года описано обновление данных тех же авторов: 41 пациент завершил 6 месяцев лечения достарлимабом, у всех был полный клинический ответ, дополнительного лечения не проводилось, рецидивов и метастазов не было (Loufopoulos и соавторы, 2025). Из них у 20 сохранялся стойкий полный ответ при медиане наблюдения 28,9 месяца с начала лечения (Loufopoulos и соавторы, 2025).

Серия	Пациенты	Лечение	Основной результат
Cercek и соавторы, 2022	12 с местно-распространённым раком прямой кишки	Достарлимаб в течение 6 месяцев	12 из 12 с полным клиническим ответом
STAR(t)-IT-RE, 2024	17 с местно-распространённым раком прямой кишки	Ингибитор контрольных точек в течение 6 месяцев	16 из 17 с полным клиническим ответом
Китайская серия, 2025	26 с местно-распространённым колоректальным раком	Иммунотерапия с последующей операцией	24 из 26 с полным патологическим ответом

Источник данных таблицы: Cercek и соавторы, 2022, Tosi и соавторы, 2024, и Luo и соавторы, 2025 (Cercek и соавторы, 2022) (Tosi и соавторы, 2024) (Luo и соавторы, 2025).

Что показывают другие серии

В итальянском исследовании STAR(t)-IT-RE у 16 из 17 пациентов, подлежащих оценке, был полный клинический ответ, 94,1 на 100 в анализе по намерению лечить (Tosi и соавторы, 2024). Трое пациентов прервали лечение до 6 месяцев из-за иммунного пневмонита, социальных причин или неонкологической кишечной непроходимости, и было два нежелательных явления 3 степени (Tosi и соавторы, 2024). Медиана наблюдения составила всего 9,5 месяца (Tosi и соавторы, 2024).

Когда выполняется операция

В китайской серии из 26 пациентов, оперированных после неоадъювантной иммунотерапии, полный патологический ответ составил 92,3 на 100, а иммунные нежелательные явления возникли у 30,8 на 100 (Luo и соавторы, 2025). В другой серии, из Сычуани, у 15 из 19 оперированных пациентов был полный патологический ответ (Deng и соавторы, 2024). В исследовании NICHE, с ипилимумабом и ниволумабом перед операцией при раке ободочной кишки, все 20 опухолей с дефицитом репарации дали патологический ответ (Zhang и соавторы, 2022).

Когда ответ неполный

В STAR(t)-IT-RE один пациент с почти полным ответом был оперирован, и в препарате обнаружили минимальную остаточную внутрислизистую опухоль (Tosi и соавторы, 2024). У другого пациента были возможные метастазы в лёгкие, пока не подтверждённые (Tosi и соавторы, 2024). Эти находки показывают, что ответ не универсален вне небольшого отобранного исследования.

Короткие схемы и только операция

В сообщении 2021 года описан мужчина 33 лет с синдромом Линча и местно-распространённым раком прямой кишки, отказавшийся от химиолучевой терапии из-за риска сексуальной дисфункции (Trojan и соавторы, 2021). Он получил ипилимумаб 1 мг/кг в день 1 и ниволумаб 3 мг/кг в дни 1 и 15, у него был полный клинический ответ на день 21 и полный патологический ответ при тотальной мезоректальной эксцизии, выполненной на день 30 (Trojan и соавторы, 2021). Единичное сообщение не определяет тактику, но показывает, как развивается тема.

Для тех, у кого нет доступа к иммунотерапии, китайский многоцентровой анализ 2025 года с 119 пациентами с дефицитом репарации сравнил только операцию, операцию с химиотерапией и операцию с химиолучевой терапией (Wang и соавторы, 2025). Только операция дала лучшую общую выживаемость, выживаемость без прогрессирования и местный контроль, чем операция с химиолучевой терапией, и авторы предполагают, что она может быть вариантом, когда иммунотерапию применить нельзя (Wang и соавторы, 2025).

Полный ответ не доказанное излечение

Полный клинический ответ означает, что доступные обследования не находят опухоли. Он не доказывает, что опухолевых клеток не осталось, и не равен полному патологическому ответу, который можно увидеть только в операционном препарате. Комментарий 2022 года напоминает, что в оригинальном исследовании не было данных патологического ответа, что ответ по изображениям, по-видимому, неточно предсказывает патологический ответ и что наблюдение было коротким (Mi и соавторы, 2022).

Какие ограничения имеют вес

Тот же комментарий перечислил ограничения оригинального исследования (Mi и соавторы, 2022):

• Малая выборка из одного центра.
• Отсутствие отдельного анализа между синдромом Линча и спорадическими случаями.
• Отсутствие данных патологического ответа.
• Короткая медиана наблюдения.
• Основной исход — ответ, без данных о выживаемости без болезни в течение 3 лет.

Нужно ли рандомизированное исследование?

В методологическом комментарии 2022 года обсуждалось, позволяет ли столь большой эффект обойтись без рандомизации, на примере аналогии с парашютом (Powell и соавторы, 2022). Авторы напоминают, что рандомизированные исследования уменьшают смещение и необходимы для умеренных эффектов, но могут быть менее важны, когда эффект огромен, и предложили альтернативный дизайн для оценки достарлимаба (Powell и соавторы, 2022). Обсуждение показывает, что сила доказательств зависит не только от размера эффекта, но и от длительности наблюдения.

По мнению преподавателя сценария, честный посыл таков: вероятность полного ответа очень высока и многие пациенты избежали лучевой терапии и операции, но долгосрочные данные ещё накапливаются. Слово «излечение» следует избегать, пока наблюдение не станет достаточно длительным. Также справедливо сказать, что при неполном ответе лучевая терапия и операция остаются доступными, как и предусматривал протокол исходного исследования, который планировал химиолучевую терапию и операцию для тех, у кого не было полного ответа (Cercek и соавторы, 2022).

Как объяснить пациентке

У разговора с преподавателем три задачи: показать, почему её опухоль отличается, представить цифры с их истинным размером и договориться о плане на каждый возможный результат. Первая задача самая простая. Биопсия показала, что у опухоли есть дефект репарации ДНК, из-за чего она полна мутаций и более заметна для иммунной системы.

Цифры с их истинным размером

В исходном исследовании было 12 пациентов, и доверительный интервал частоты ответа составлял от 74 до 100 на каждые 100 (Cercek и соавторы, 2022). Это значит, что даже при 12 ответах из 12 истинная частота может быть ниже наблюдаемой. Методологический комментарий напоминает, что в анализе 822 статей, цитировавших аналогию с парашютом, 35 сравнивали медицинскую практику с парашютом, и 22 из этих практик уже были проверены в рандомизированных исследованиях (Powell и соавторы, 2022). Урок в том, что эффекты, которые кажутся очевидными, не всегда подтверждаются.

Другие исследования блокады PD-1 при раке ободочной и прямой кишки показывают высокие, но не одинаковые ответы. В датском исследовании с пембролизумабом перед операцией у 42 пациентов с раком ободочной кишки и дефицитом репарации полный патологический ответ составил 46 на каждые 100, согласно обзору 2025 года (Loufopoulos и соавторы, 2025). Различия органа, препарата, длительности и критерия ответа объясняют часть этой вариации.

План на каждый результат

В исходном исследовании ответ оценивали с помощью эндоскопии и пальцевого ректального исследования в начале, через 6 недель, 3 месяца и 6 месяцев, а затем каждые 4 месяца, а также с помощью МРТ, позитронно-эмиссионной томографии и томографии грудной клетки, живота и таза (Cercek и соавторы, 2022). Согласование этого графика до начала избавляет пациентку от восприятия каждого обследования как неожиданности. При полном ответе следует наблюдение. При неполном ответе вступают в силу химиолучевая терапия и операция, предусмотренные протоколом (Cercek и соавторы, 2022). При прогрессировании команда решает без промедления.

Также стоит объяснить, что у иммунотерапии есть собственные нежелательные явления, отличные от таковых при химиотерапии, и что они могут возникнуть через месяцы после начала. В китайской серии иммунные нежелательные явления возникли у 30,8 на каждые 100 пациентов (Luo и соавторы, 2025). Пациентка должна знать, о каких симптомах сообщать сразу, например о диарее, одышке, сильной усталости или изменениях кожи.

Как наблюдать за пациенткой

Наблюдение после клинического полного ответа должно быть таким же строгим, как при стратегии наблюдения и выжидания после тотальной неоадъювантной терапии. В обзоре 2025 года описана серия из 24 пациентов под наблюдением после ответа на иммунотерапию, без местного рецидива или метастазов при медиане наблюдения 29,1 месяца (Loufopoulos и соавторы, 2025). Обзор также подчёркивает, что сохранение органа поддерживает функцию кишечника, мочевыделения и половую функцию, что важно для молодых пациентов (Loufopoulos и соавторы, 2025).

Практические шаги

План наблюдения обычно включает:

• Повторная оценка во время лечения, чтобы рано выявить прогрессирование.
• Пальцевое ректальное исследование, эндоскопия и МРТ малого таза через короткие промежутки после ответа.
• КТ грудной клетки и брюшной полости для поиска метастазов.
• Наблюдение за иммунными нежелательными явлениями, такими как тиреоидит, колит и пневмонит.
• Чёткий план лучевой терапии и операции при неполном ответе или повторном росте.

Для пациентки, которая хочет забеременеть, обсуждение с командой вспомогательных репродуктивных технологий должно начаться рано, потому что план может измениться при неполном ответе. Пост о диагностической неопределённости помогает говорить о решениях с коротким наблюдением.

Как NEXO помогает тренировать это рассуждение

В NEXO случай дня вымышленный, с реальной клинической картиной и до шести последовательных подсказок, и вы предлагаете диагноз, ища код в МКБ-10. Рак прямой кишки с дефицитом репарации — хорошее упражнение, потому что решающая подсказка находится в исследовании биопсии, которое нужно назначить до любого лечения. Пост о дифференциальном диагнозе с подсказками показывает, как тренироваться с последовательными подсказками.

Три упражнения со случаями

Измените репарацию. Скажите, что изменится, если иммуногистохимия покажет сохранную экспрессию всех четырёх белков.

Измените ответ. Скажите, что делать, если на третьем месяце достарлимаба МРТ покажет увеличение опухоли.

Измените генетику. Скажите, что исследовать, если потеря касается MSH2 и MSH6, а у пациентки мать с раком эндометрия.

Пост о принятии клинических решений рассказывает об исследованиях, которые меняют тактику. Ограничения использования игры описаны на странице Экономика NEXO. Если вы исследуете обучение клиническому рассуждению, страница для Researcher объясняет, как связаться.

Частые вопросы

Какова доза достарлимаба в исследовании?

500 мг внутривенно каждые 3 недели в течение 6 месяцев, или 9 циклов (Cercek и соавторы, 2022). Сверьтесь с инструкцией и одобрением в вашей стране.

Отвечают ли все пациенты?

В оригинальном исследовании у всех 12 был полный клинический ответ, но в итальянском исследовании полный ответ был у 16 из 17 (Cercek и соавторы, 2022) (Tosi и соавторы, 2024).

Означает ли полный клинический ответ излечение?

Нет. Он означает отсутствие опухоли при обследованиях, а долгосрочные данные пока ограничены (Mi и соавторы, 2022).

Нежелательные явления серьёзны?

В оригинальном исследовании не было событий 3 степени или выше, но в другой серии было прерывание из-за иммунного пневмонита (Cercek и соавторы, 2022) (Tosi и соавторы, 2024).

Остаётся ли роль у химиотерапии?

Опухоли с дефицитом репарации хуже отвечают на химиотерапию, а лучевая терапия и операция остаются вариантом при неполном ответе на иммунотерапию (Wu и соавторы, 2022) (Cercek и соавторы, 2022).

Итоговый чек-лист

• Я подтвердил состояние репарации несоответствий в биопсии до начала лечения.
• Я исследовал синдром Линча, когда это было показано.
• Я обсудил иммунотерапию с мультидисциплинарной командой.
• Я объяснил разницу между полным ответом и подтверждённым излечением.
• Я запланировал повторные оценки во время и после лечения.
• Я согласовал наблюдение за иммунными нежелательными явлениями.
• Я определил план при неполном ответе или прогрессировании.
• Я направил на сохранение фертильности, когда пациентка этого хочет.

Хотите практиковать рассуждение с последовательными подсказками? Сыграйте в случай дня.

Литература

1. Cercek A, Lumish M, Sinopoli J, et al. PD-1 Blockade in Mismatch Repair-Deficient, Locally Advanced Rectal Cancer. N Engl J Med. 2022. PMID 35660797.
2. Chen L, Yang X, Zhang Y, et al. Survival outcomes analysis according to mismatch repair status in locally advanced rectal cancer patients treated with neoadjuvant chemoradiotherapy. Front Oncol. 2022. PMID 36003789.
3. Deng Z, Luo Y, Chen X, et al. Pathological response following neoadjuvant immunotherapy and imaging characteristics in dMMR/MSI-H locally advanced colorectal cancer. Front Immunol. 2024. PMID 39399495.
4. Loufopoulos P, Perivoliotis K, Chatziathanasiou D, et al. Immunotherapy-Induced Complete Response in dMMR Rectal Cancer-A Surgical Dilemma?. Cancers (Basel). 2025. PMID 41097680.
5. Luo Z, Wang D, Wang Z, et al. Is neoadjuvant immunotherapy feasible for patients with dMMR/MSI-H locally advanced colorectal cancer? a retrospective study. Front Immunol. 2025. PMID 40873558.
6. Mi M, Ye C, Yuan Y. Neoadjuvant PD-1 blockade: a promising nonoperative strategy for mismatch repair-deficient, locally advanced rectal cancer. Signal Transduct Target Ther. 2022. PMID 36216819.
7. Powell K, Olivier T, Prasad V. A novel trial methodology to test interventions with very large effect sizes: the case of dostarlimab in mismatch repair-deficient, locally advanced rectal cancer. Trials. 2022. PMID 36564825.
8. Tosi F, Salvatore L, Tamburini E, et al. Curative immune checkpoint inhibitors therapy in patients with mismatch repair-deficient locally advanced rectal cancer: a real-world observational study. ESMO Open. 2024. PMID 39357124.
9. Trojan J, Stintzing S, Haase O, et al. Complete Pathological Response After Neoadjuvant Short-Course Immunotherapy with Ipilimumab and Nivolumab in Locally Advanced MSI-H/dMMR Rectal Cancer. Oncologist. 2021. PMID 34431576.
10. Wang HH, Yan YY, Zeng HY, et al. The efficacy and safety of neoadjuvant and adjuvant chemo(radio)therapy combined with surgery in patients with locally advanced rectal cancer harboring defective mismatch repair system: a large-scale multicenter propensity score analysis. Front Immunol. 2025. PMID 40692776.
11. Wu Z, Hu H, Wang C, et al. The prognostic and predictive value of mismatch repair status in patients with locally advanced rectal cancer following neoadjuvant therapy. Ann Transl Med. 2022. PMID 35571401.
12. Zhang X, Wu T, Cai X, et al. Neoadjuvant Immunotherapy for MSI-H/dMMR Locally Advanced Colorectal Cancer: New Strategies and Unveiled Opportunities. Front Immunol. 2022. PMID 35371084.