Transplante autólogo no mieloma: IFM 2009 e DETERMINATION

Uma enfermeira de 54 anos recebeu o diagnóstico de mieloma múltiplo depois de meses com dor nas costas e anemia. Fez quatro ciclos de tratamento de indução com lenalidomida, bortezomibe e dexametasona e chegou a uma resposta parcial muito boa. Agora a equipe propõe coletar células-tronco do sangue e fazer quimioterapia em dose alta com transplante autólogo. Ela pergunta por que passar por isso se já está respondendo, e se o transplante vai curá-la. A cena é fictícia e foi escrita para ensino.

O NEXO é um jogo diário de diagnóstico médico: um caso clínico por dia, até seis pistas progressivas e feedback por proximidade na CID-10 em cinco níveis.

Este texto usa o quadro como cenário de raciocínio clínico para estudantes e profissionais de saúde. O tema é o transplante autólogo precoce no mieloma múltiplo a partir dos estudos IFM 2009 e DETERMINATION, e a pergunta que o Dr. Alexei propôs para a série: quem é candidato ao transplante e como discutir sua realização precoce, toxicidades e manutenção? O texto não substitui a diretriz do seu país nem o protocolo do seu serviço. Se você joga o caso do dia no NEXO, vai reconhecer o desafio: decidir quando um tratamento mais intenso compensa.

Principais pontos

• Os estudos IFM 2009 e DETERMINATION compararam o mesmo tratamento de indução com ou sem melfalano em dose alta e transplante autólogo precoce.
• Nos dois, o transplante precoce prolongou a sobrevida livre de progressão.
• Em nenhum dos dois houve ganho demonstrado de sobrevida global.
• O transplante aumentou a toxicidade aguda, principalmente neutropenia, infecções e efeitos gastrointestinais.
• A manutenção com lenalidomida depois do transplante prolongou o tempo até a progressão e, no CALGB 100104, também a sobrevida.
• O transplante autólogo não estabelece cura rotineira no mieloma, e a conversa precisa deixar isso claro.

Por que este é um cenário de raciocínio

O mieloma múltiplo é um câncer das células plasmáticas da medula óssea. O estudo Global Burden of Disease estimou que cerca de 138 mil pessoas receberam esse diagnóstico no mundo em 2016, e registrou que o transplante de células-tronco é rotineiro em países de renda alta, mas falta em partes da África e do Oriente Médio (Cowan e colaboradores, 2018). O acesso, portanto, também entra na decisão.

O transplante autólogo é parte do tratamento padrão do paciente elegível há mais de 30 anos, segundo uma revisão sobre o tema (Al Hamed e colaboradores, 2019). Com a chegada de combinações de indução muito eficazes, surgiu uma pergunta legítima: se a indução sozinha já produz respostas profundas, ainda vale fazer o transplante logo no início, ou ele pode ficar para a recaída? O post sobre tomada de decisão clínica ajuda a pensar nesse tipo de escolha.

Desfechos diferentes, conversas diferentes

Os estudos que respondem a essa pergunta mostram ganho em um desfecho, o tempo sem progressão, e ausência de ganho demonstrado em outro, a sobrevida global. Esse padrão exige raciocínio cuidadoso e uma conversa honesta com o paciente. O post sobre incerteza diagnóstica trabalha como decidir quando a evidência não aponta uma resposta única.

O que é o transplante autólogo no mieloma

No transplante autólogo, o paciente é o próprio doador. Depois da indução, células-tronco são mobilizadas para o sangue com fatores de crescimento, às vezes com quimioterapia ou plerixafor, coletadas por aférese e congeladas. Em seguida, o paciente recebe melfalano em dose alta, que destrói células do mieloma e também a medula normal. As células congeladas são então devolvidas pela veia para reconstruir a medula.

O transplante, nesse caso, é uma forma de permitir uma dose de quimioterapia que a medula não suportaria sozinha. Não há efeito do enxerto contra o tumor, como no transplante alogênico. O post sobre diagnóstico diferencial lembra a importância de nomear corretamente cada intervenção antes de discutir seus efeitos.

As etapas, em ordem

• Indução com uma combinação de medicamentos, em geral por alguns meses.
• Mobilização e coleta das células-tronco do sangue por aférese.
• Congelamento e armazenamento das células.
• Melfalano em dose alta, seguido da infusão das células alguns dias depois.
• Recuperação da medula, com suporte e prevenção de infecções.
• Consolidação e manutenção, conforme o protocolo.

No DETERMINATION, os pacientes do grupo com transplante retomavam o esquema de consolidação depois da recuperação, por volta do dia 60 após o procedimento (Richardson e colaboradores, 2022). Explicar essa sequência ajuda o paciente a entender por que o processo inteiro leva meses, e não só os dias de internação.

A coleta de células

Algumas combinações de indução podem dificultar a coleta. No estudo CASSIOPEIA, por exemplo, o plerixafor foi usado em cerca de 22 de cada 100 pacientes mobilizados no grupo com daratumumabe, contra cerca de 8 de cada 100 no grupo sem daratumumabe (Hulin e colaboradores, 2021). Planejar a coleta faz parte da estratégia, mesmo quando o transplante não será feito de imediato.

Quem é candidato

A resposta à primeira parte da pergunta do Dr. Alexei começa pelos critérios dos estudos. O DETERMINATION incluiu adultos de 18 a 65 anos com mieloma sintomático recém-diagnosticado e estado funcional de 0 a 2, e excluiu quem tinha função hematológica, hepática, renal ou cardíaca inadequada, além de amiloidose primária ou envolvimento do sistema nervoso central (Richardson e colaboradores, 2022). O IFM 2009 incluiu pacientes de até 65 anos com depuração de creatinina de pelo menos 50 mL por minuto e funções cardíaca e pulmonar normais (Attal e colaboradores, 2017).

Na prática, a elegibilidade é avaliada caso a caso, e não só pela idade. Uma revisão sobre o transplante autólogo lembra que a insuficiência renal, por si só, não contraindica o procedimento, mas aumenta a toxicidade e costuma levar a doses menores de melfalano (Al Hamed e colaboradores, 2019). Pacientes mais velhos e em boa forma física também podem ser candidatos, embora com menos dados randomizados.

O que avaliar antes de indicar

• Idade biológica, estado funcional e fragilidade, além da idade cronológica.
• Função cardíaca e pulmonar.
• Função renal, que influencia a dose de melfalano.
• Função hepática e reserva da medula.
• Infecções ativas e comorbidades.
• Rede de apoio, acesso a um centro de transplante e preferência do paciente.

Fragilidade e idade

Como o mieloma afeta sobretudo pessoas mais velhas, a avaliação de fragilidade ganhou espaço. Uma revisão sistemática de 43 estudos clínicos em mieloma encontrou grande variação na proporção de pacientes considerados frágeis, de cerca de 17 a 74 de cada 100 participantes, e registrou que os pacientes frágeis tiveram, em geral, desfechos piores do que os pacientes em boa forma (Mian e colaboradores, 2023). Ferramentas como o índice de fragilidade do grupo internacional de trabalho em mieloma ajudam a separar idade cronológica de reserva funcional.

A dose de melfalano

Os dois estudos usaram melfalano 200 mg por metro quadrado (Richardson e colaboradores, 2022). A dose de 140 mg por metro quadrado é muito usada em pacientes mais velhos ou com função renal reduzida. Uma análise do registro europeu com quase 2000 transplantes comparou as duas doses e concluiu que o estado de remissão no momento do transplante pode favorecer uma ou outra dose, sem interação clara com idade ou função renal (Auner e colaboradores, 2018).

IFM 2009 e DETERMINATION

Os dois estudos tinham desenho parecido. Todos os pacientes receberam lenalidomida, bortezomibe e dexametasona, e depois foram sorteados para continuar só com esse esquema ou para fazer melfalano em dose alta com transplante autólogo, seguido de mais ciclos do esquema. A grande diferença estava na manutenção com lenalidomida: por um ano no IFM 2009 e até a progressão no DETERMINATION.

No IFM 2009, com 700 pacientes, a sobrevida livre de progressão mediana foi de 50 meses com transplante e 36 meses sem ele, com razão de risco de 0,65 (Attal e colaboradores, 2017). O transplante também aumentou a resposta completa e a doença residual mínima negativa. No DETERMINATION, com 722 pacientes e seguimento mediano de 76 meses, a mediana foi de 67,5 meses com transplante e 46,2 meses sem ele (Richardson e colaboradores, 2022).

Resultado	IFM 2009	DETERMINATION
Manutenção com lenalidomida	1 ano	Até progressão
Sobrevida livre de progressão mediana, com transplante	50 meses	67,5 meses
Sobrevida livre de progressão mediana, sem transplante	36 meses	46,2 meses
Sobrevida global	Semelhante, cerca de 81 e 82 de cada 100 em 4 anos	Semelhante, cerca de 81 e 79 de cada 100 em 5 anos
Eventos graves relacionados ao tratamento	Mais com transplante	Cerca de 94 contra 78 de cada 100

Fontes dos números da tabela: Attal e colaboradores, 2017 e Richardson e colaboradores, 2022.

Resposta mais profunda

Além do tempo sem progressão, o transplante aumentou a profundidade da resposta. No IFM 2009, a resposta completa foi de cerca de 59 de cada 100 com transplante e 48 de cada 100 sem ele, e a doença residual mínima negativa foi de cerca de 79 contra 65 de cada 100 entre os avaliados (Attal e colaboradores, 2017). O benefício em sobrevida livre de progressão apareceu em todos os subgrupos analisados, incluindo os definidos pelo estadiamento internacional e pelo risco citogenético.

No DETERMINATION, ao contrário, a proporção de pacientes com resposta parcial ou melhor e com resposta completa ou melhor foi semelhante entre os grupos (Richardson e colaboradores, 2022). Essa diferença entre os estudos lembra que profundidade de resposta e duração do controle não são a mesma coisa, e que a manutenção contínua pode mudar o quadro.

A pergunta da sobrevida global

Este é o ponto que mais exige cuidado. No IFM 2009, a sobrevida em quatro anos foi de cerca de 81 de cada 100 com transplante e 82 de cada 100 sem ele (Attal e colaboradores, 2017). No DETERMINATION, a sobrevida em cinco anos foi de cerca de 81 e 79 de cada 100, com razão de risco para morte de 1,10 e intervalo de confiança amplo (Richardson e colaboradores, 2022). Não houve ganho demonstrado de sobrevida global em nenhum dos dois.

Uma explicação possível é que muitos pacientes do grupo sem transplante receberam o transplante depois, na recaída. No DETERMINATION, 78 dos 279 pacientes do grupo sem transplante que saíram do tratamento do estudo fizeram transplante depois (Richardson e colaboradores, 2022). Os estudos, portanto, comparam mais o momento do transplante do que fazer ou não fazer o procedimento.

O que significa recair cedo

A recaída precoce depois do transplante é um sinal de prognóstico ruim. Um estudo do grupo francês com 2474 pacientes definiu recaída precoce como a que ocorre até 18 meses depois do início do tratamento, o equivalente a cerca de 12 meses depois do transplante, e encontrou essa situação em 343 pacientes, com sobrevida pior independentemente do risco citogenético (Corre e colaboradores, 2020). É mais um motivo para não prometer resultados ao paciente.

As toxicidades

A resposta à segunda parte da pergunta do Dr. Alexei inclui as toxicidades. No IFM 2009, a neutropenia de grau 3 ou 4 ocorreu em cerca de 92 de cada 100 pacientes com transplante, contra 47 de cada 100 sem ele, e os eventos gastrointestinais e as infecções também foram mais frequentes (Attal e colaboradores, 2017). No DETERMINATION, eventos de grau 3 ou maior relacionados ao tratamento ocorreram em cerca de 94 de cada 100 com transplante, contra 78 de cada 100 sem ele (Richardson e colaboradores, 2022).

Um dado do DETERMINATION merece atenção. A leucemia mieloide aguda ou a síndrome mielodisplásica ocorreram em 10 pacientes do grupo com transplante e em nenhum do grupo sem transplante, embora a incidência de segundos cânceres invasivos em geral tenha sido semelhante (Richardson e colaboradores, 2022).

O que diz a bula do melfalano

A bula americana do melfalano injetável descreve náusea, vômito, diarreia, estomatite, colite e sangramento gastrointestinal em doses altas, acima de 100 mg por metro quadrado, e aponta a supressão da medula como o principal efeito tóxico (bula do melfalano). Por isso o transplante é feito em centros com estrutura para suporte transfusional, antibióticos e isolamento quando necessário.

Toxicidades a explicar

• Queda das células do sangue por algumas semanas, com risco de infecção e sangramento.
• Mucosite oral, náusea e diarreia.
• Febre durante a neutropenia, que exige tratamento rápido.
• Cansaço prolongado na recuperação.
• Risco pequeno de leucemia ou mielodisplasia no longo prazo.
• Necessidade de nova vacinação depois do transplante.

Sobre a vacinação, diretrizes internacionais para receptores de transplante de células-tronco recomendam revacinar entre 6 e 24 meses depois do transplante, conforme a recuperação imune (Tomblyn e colaboradores, 2009). As mesmas diretrizes recomendam que familiares e contatos próximos mantenham a vacinação em dia.

A manutenção depois do transplante

A manutenção é parte inseparável da estratégia. No estudo CALGB 100104, 460 pacientes que responderam ao transplante foram sorteados para lenalidomida ou placebo (Holstein e colaboradores, 2017). Com seguimento mediano de 91 meses, o tempo até a progressão foi de 57,3 meses com lenalidomida e 28,9 meses com placebo, e a sobrevida global mediana foi de 113,8 contra 84,1 meses.

O preço foi mais neutropenia e mais segundos cânceres. Neutropenia de grau 3 ou 4 ocorreu em cerca de 50 de cada 100 pacientes com lenalidomida, contra 16 de cada 100 com placebo (Holstein e colaboradores, 2017). A bula americana indica lenalidomida 10 mg uma vez ao dia, continuamente nos dias 1 a 28 de ciclos de 28 dias, como manutenção depois do transplante, e traz alertas em destaque para toxicidade embriofetal, toxicidade hematológica e tromboembolismo venoso e arterial (bula do Revlimid).

Por quanto tempo

O DETERMINATION manteve a lenalidomida até a progressão, e o IFM 2009 por um ano (Richardson e colaboradores, 2022). A diferença de duração ajuda a explicar por que as medianas de sobrevida livre de progressão foram tão diferentes entre os estudos. A duração ideal da manutenção continua em discussão e deve ser decidida com o paciente, pesando controle da doença, efeitos adversos e qualidade de vida.

Como conduzir a conversa

A enfermeira da cena fez duas perguntas: por que fazer o transplante se já está respondendo, e se ele vai curá-la. A resposta honesta para a primeira é que o transplante precoce, nos estudos, prolongou o tempo sem progressão, mas não mostrou aumento da sobrevida global em relação a guardar o transplante para depois. A resposta para a segunda é que o transplante autólogo não estabelece cura rotineira no mieloma, mesmo quando a resposta é profunda.

Com essas duas informações, a decisão passa a depender de valores. Algumas pessoas preferem enfrentar a toxicidade agora para ter mais tempo sem doença e sem novas linhas de tratamento. Outras preferem adiar, sabendo que o transplante pode ser feito na recaída, desde que as células tenham sido coletadas e a saúde permita. Os dois caminhos são razoáveis, e a escolha precisa ser registrada como decisão compartilhada.

Quando adiar faz sentido

Adiar o transplante pode ser razoável para quem tem resposta profunda, risco citogenético padrão, forte preferência por evitar a toxicidade agora e acesso garantido ao procedimento no futuro. Nessa estratégia, a coleta e o congelamento das células logo depois da indução evitam que a mobilização fique mais difícil com tratamentos futuros. Já para quem tem doença de alto risco, a decisão de adiar exige mais cautela, porque a recaída precoce tem prognóstico ruim.

Em qualquer cenário, vale combinar com o paciente quando a decisão será revista. Uma resposta que se aprofunda, um efeito adverso novo na indução ou uma mudança na vida pessoal podem alterar a escolha, e a equipe deve deixar claro que adiar não significa desistir do transplante.

Erros de raciocínio comuns

• Dizer ao paciente que o transplante cura o mieloma.
• Afirmar que o transplante precoce prolonga a vida, quando o ganho demonstrado foi no tempo sem progressão.
• Excluir o paciente só pela idade cronológica.
• Adiar o transplante sem coletar e guardar as células.
• Esquecer de discutir a manutenção e seus riscos antes de começar.

Adaptar o plano ao risco biológico

A decisão sobre transplante e manutenção não depende só da idade e da função. Depende também da biologia do mieloma, e a definição de alto risco mudou. Em 2025, a International Myeloma Society e o International Myeloma Working Group publicaram um estadiamento genômico de consenso para o mieloma recém-diagnosticado. Maclachlan e colaboradores resumem os critérios de alto risco (Maclachlan e colaboradores, 2026):

• del(17p) presente em mais de 20 em cada 100 células tumorais, ou mutação de TP53;
• translocação de IgH, como t(4;14), t(14;16) ou t(14;20), junto com ganho de 1q ou del(1p32);
• del(1p32) monoalélica junto com ganho de 1q, ou del(1p32) bialélica;
• beta-2-microglobulina de 5,5 mg/L ou mais com creatinina normal, abaixo de 1,2 mg/dL.

Duas mudanças chamam atenção. A t(4;14) isolada e o ganho de 1q isolado deixam de bastar: o que define alto risco é a combinação. E a mutação de TP53, que exige sequenciamento, entra pela primeira vez num escore pensado para uso clínico. Na prática, a maioria dos centros ainda avalia o mieloma por FISH, e não por sequenciamento, e por isso o dado de TP53 muitas vezes não está disponível.

Os mesmos autores aplicaram o novo critério a 503 pacientes tratados com indução quádrupla baseada em daratumumabe. O grupo de alto risco teve sobrevida livre de progressão e sobrevida global menores, mesmo entre os que atingiram DRM negativa depois do transplante. A taxa de DRM negativa precoce, por outro lado, foi parecida entre alto risco e risco padrão. A conclusão deles é que decisões futuras guiadas pela DRM devem considerar também o risco genômico.

Na revisão de Aljumaa e colaboradores, as implicações aparecem em cada fase do tratamento (Aljumaa e colaboradores, 2026). Na indução, o paciente de alto risco deve receber esquema quádruplo, que dá respostas mais profundas e duradouras que triplos ou duplos. O transplante autólogo segue indicado para todos os elegíveis, e com mais razão no alto risco. Na manutenção, a tendência é usar terapia contínua com duas classes diferentes de remédio, como inibidor de proteassoma, imunomodulador ou anticorpo anti-CD38. Os autores lembram também a categoria de mieloma com duplo ou triplo impacto, definida pelo acúmulo de duas ou mais alterações de alto risco, como del(17p), t(4;14), ganho de 1q e mutação de TP53, com risco maior de recaída precoce e extramedular.

Para o caso deste post, isso significa pedir FISH com del(17p), t(4;14), t(14;16), t(14;20), 1q e 1p antes de fechar o plano, e, se possível, sequenciamento de TP53. O resultado não muda a elegibilidade para o transplante, mas muda a intensidade da indução, a manutenção e a conversa sobre prognóstico.

Como o NEXO ajuda a treinar esse raciocínio

No NEXO, o caso do dia é fictício, com apresentação clínica real e até seis pistas progressivas, e você propõe o diagnóstico buscando o código na CID-10. O transplante no mieloma é um bom exercício porque os desfechos dos estudos não apontam todos na mesma direção. O post sobre heurísticas no raciocínio clínico ajuda a perceber quando um ganho em um desfecho é confundido com ganho em outro, e o post sobre probabilidade pré-teste ajuda a ler números absolutos.

Três exercícios com casos

Mude a idade. Diga como você avaliaria uma paciente de 71 anos, ativa e sem comorbidades importantes.

Mude o rim. Diga o que muda se a depuração de creatinina for de 35 mL por minuto.

Mude a preferência. Diga como você registraria a decisão de uma paciente que prefere adiar o transplante.

Os limites de uso do jogo estão descritos na página de economia do NEXO. Se você pesquisa ensino de raciocínio clínico, a página para pesquisadores explica como entrar em contato. Profissionais que escrevem ou revisam casos encontram informações em curadoria e em criadores, e instituições podem conhecer a proposta na página para parcerias.

Perguntas frequentes

O transplante autólogo cura o mieloma?

Não se deve prometer cura. O transplante prolonga o tempo sem progressão, mas não estabelece cura rotineira.

O transplante precoce aumenta a sobrevida?

Nos estudos IFM 2009 e DETERMINATION, não houve ganho demonstrado de sobrevida global (Richardson e colaboradores, 2022).

Posso fazer o transplante depois?

Sim, em muitos casos, desde que as células sejam coletadas e guardadas e a saúde permita. Nos estudos, parte dos pacientes sem transplante inicial fez o procedimento depois.

A manutenção é obrigatória?

A manutenção com lenalidomida prolongou o tempo até a progressão e, no CALGB 100104, também a sobrevida (Holstein e colaboradores, 2017). A decisão considera tolerância e preferência.

Qual a dose da manutenção?

A bula americana indica lenalidomida 10 mg ao dia nos dias 1 a 28 de ciclos de 28 dias, com ajuste para a função renal (bula do Revlimid).

Doença residual mínima negativa muda a decisão?

No IFM 2009, o transplante aumentou a proporção de pacientes com doença residual mínima negativa, mas usar esse exame para decidir se o transplante pode ser dispensado ainda é tema de estudo, e a decisão deve seguir o protocolo do serviço.

Checklist final

• Avaliei elegibilidade por estado funcional, órgãos e fragilidade, e não só por idade.
• Expliquei que o transplante precoce prolonga o tempo sem progressão.
• Expliquei que não houve ganho demonstrado de sobrevida global.
• Deixei claro que o transplante não estabelece cura rotineira.
• Descrevi as toxicidades agudas e os riscos de longo prazo.
• Planejei a coleta e o armazenamento de células, mesmo se o transplante for adiado.
• Discuti a manutenção, sua duração e seus riscos.
• Registrei a decisão como compartilhada.

Quer praticar o raciocínio com pistas progressivas? Jogue o caso do dia.

Referências

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4. Auner HW, Iacobelli S, Sbianchi G, et al. Melphalan 140 mg/m2 or 200 mg/m2 for autologous transplantation in myeloma: results from the Collaboration to Collect Autologous Transplant Outcomes in Lymphoma and Myeloma (CALM) study. A report by the EBMT Chronic Malignancies Working Party. Haematologica. 2018. PMID 29217776.
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