Pré-eclâmpsia: a razão sFlt-1/PlGF no diagnóstico

Uma gestante de 31 semanas vem à consulta com pressão de 142 por 92 mmHg, um pouco de inchaço nas pernas e dor de cabeça leve. A fita de urina mostra traços de proteína. Ela não tem sinais de gravidade, mas a equipe se pergunta o que fazer: internar para observar, liberar com retorno próximo ou pedir mais exames?

Esse é o território da suspeita de pré-eclâmpsia. Os critérios clássicos, pressão alta e proteína na urina, são úteis, mas inespecíficos, e a doença pode piorar rápido. Há alguns anos, um exame de sangue passou a ajudar nessa decisão: a razão entre duas proteínas ligadas à placenta, o sFlt-1 e o PlGF.

Este texto mostra como esse biomarcador muda a probabilidade de pré-eclâmpsia na gestante com suspeita clínica, o que significam os pontos de corte, por que ele é melhor para excluir que para confirmar e quais são seus limites.

Principais pontos

• O diagnóstico clínico de pré-eclâmpsia é pouco preciso para prever quem terá complicações.
• A razão sFlt-1/PlGF reflete o desequilíbrio da placenta que antecede a doença clínica.
• Um valor baixo exclui pré-eclâmpsia na semana seguinte com alta segurança.
• Um valor alto aumenta a probabilidade, mas não confirma o diagnóstico sozinho.
• O teste muda decisões de internação, e um resultado normal não dura para sempre.

Por que a suspeita clínica é tão incerta

A pré-eclâmpsia é uma doença da gestação que se manifesta, em geral depois de 20 semanas, com hipertensão e sinais de lesão de órgãos da mãe. Uma revisão de 2023 descreve uma incidência de 2 a 8 a cada 100 gestações e a coloca entre as principais causas de morte materna, com cerca de 70 mil mortes maternas diretas por ano no mundo (Velegrakis e colaboradores, 2023).

Os critérios clássicos e seus limites

O diagnóstico clínico se apoia em sinais pouco específicos, principalmente pressão alta e proteinúria (Stepan e colaboradores, 2015). Um documento de consenso europeu lembra que a medida da proteinúria é imprecisa e que as complicações podem aparecer antes de a proteinúria ficar significativa, o que levou as diretrizes recentes a aceitar outros sinais de disfunção de órgãos.

O mesmo documento traz um dado que resume o problema: o diagnóstico baseado em pressão e proteinúria tem valor preditivo positivo de cerca de 30 a cada 100 para prever desfechos adversos ligados à pré-eclâmpsia (Stepan e colaboradores, 2015). Ou seja, a maioria das gestantes que preenchem os critérios clássicos não terá as complicações que se teme.

Os imitadores

Hipertensão crônica, hipertensão gestacional, doença renal crônica e doenças autoimunes como o lúpus podem se parecer com pré-eclâmpsia (Lou e colaboradores, 2019). Essas condições também são fatores de risco para a doença, o que torna a separação ainda mais difícil.

Nessa zona cinzenta, a decisão clínica oscila entre dois erros: internar gestantes que não precisam, com desgaste e ansiedade, ou liberar gestantes que vão piorar. É aqui que um teste capaz de mudar a probabilidade tem valor. Para entender como, vale lembrar o papel da probabilidade pré-teste na interpretação de qualquer exame.

O que o sFlt-1 e o PlGF medem

A pré-eclâmpsia é cada vez mais entendida como um estado de desequilíbrio dos fatores que regulam a formação de vasos na placenta.

A biologia em poucas linhas

O PlGF, fator de crescimento placentário, é uma proteína produzida pela placenta que ajuda a remodelar as artérias uterinas e a formar a rede de vasos da placenta (Creswell e colaboradores, 2023). Uma revisão de 2023 descreve que seus níveis são mais baixos nas gestantes com pré-eclâmpsia pré-termo e que essa queda antecede o início clínico da doença.

O sFlt-1 é uma forma solúvel de um receptor que se liga ao PlGF e o neutraliza. Na pré-eclâmpsia, o sFlt-1 sobe e o PlGF cai (Creswell e colaboradores, 2023). A razão entre os dois amplifica a diferença e funciona como um termômetro do sofrimento da placenta.

O modelo em dois estágios

A revisão de 2023 sobre o biomarcador retoma o modelo clássico em dois estágios (Velegrakis e colaboradores, 2023). No primeiro, ainda sem sintomas, a placenta se implanta mal e sofre com pouca oxigenação. No segundo, a placenta em sofrimento libera fatores na circulação materna, e surgem a hipertensão e a lesão de órgãos.

A razão sFlt-1/PlGF capta o primeiro estágio antes que o segundo fique evidente. Isso explica por que ela pode mudar no sangue semanas antes de a doença ficar clara na pressão e na urina.

A razão separa doenças parecidas

Um estudo chinês retrospectivo com 118 gestantes com suspeita ou diagnóstico de pré-eclâmpsia comparou a razão em várias condições (Lou e colaboradores, 2019). A razão foi maior na pré-eclâmpsia que nas gestantes com doença autoimune e nas com proteinúria isolada, e na pré-eclâmpsia precoce foi maior que na hipertensão gestacional e na crônica.

Na pré-eclâmpsia tardia, porém, a razão foi semelhante à da hipertensão gestacional (Lou e colaboradores, 2019). Esse detalhe já sugere um limite importante: o teste discrimina melhor a doença precoce.

Os pontos de corte e o que cada um quer dizer

A razão não é lida como um número contínuo na prática. Ela é interpretada por faixas, e cada faixa responde a uma pergunta diferente.

Excluir, suspeitar, confirmar

O documento de consenso europeu organiza as faixas (Stepan e colaboradores, 2015). Abaixo de 38, a pré-eclâmpsia fica excluída por pelo menos 1 semana, em qualquer idade gestacional. Acima de 85, entre 20 e 33 semanas e 6 dias, ou acima de 110, de 34 semanas em diante, a pré-eclâmpsia ou outra forma de insuficiência placentária é muito provável.

Entre 38 e esses cortes altos fica uma zona intermediária, em que o risco de desenvolver a doença nas semanas seguintes está aumentado (Stepan e colaboradores, 2015). Essas gestantes precisam de seguimento mais próximo, mas não têm o diagnóstico feito pelo teste.

Faixa da razão sFlt-1/PlGF	Pergunta que responde	Leitura prática
Abaixo de 38	A pré-eclâmpsia vai aparecer na próxima semana?	Muito improvável; seguimento de rotina pode ser suficiente
Entre 38 e o corte alto	O risco nas próximas semanas está aumentado?	Sim; seguimento mais próximo e reavaliação
Acima de 85 (antes de 34 semanas)	A pré-eclâmpsia é provável agora?	Muito provável; conduzir segundo o protocolo local
Acima de 110 (34 semanas em diante)	A pré-eclâmpsia é provável agora?	Muito provável; conduzir segundo o protocolo local

Fonte da tabela: Stepan e colaboradores, 2015.

Por que cortes diferentes por idade gestacional

A razão sobe naturalmente no fim da gestação. Por isso, um mesmo valor tem significado diferente às 28 e às 36 semanas, e os cortes de diagnóstico são mais altos depois de 34 semanas (Stepan e colaboradores, 2016). Um estudo espanhol com gestantes de risco mostrou como a razão mediana muda ao longo das semanas nas que não desenvolveram a doença (Perales e colaboradores, 2017).

Outros cortes na literatura

Alguns estudos propõem cortes próprios. O estudo chinês sugeriu um valor abaixo de 21,5 para excluir e acima de 97,2 para confirmar (Lou e colaboradores, 2019). Um estudo iraniano pequeno encontrou o melhor corte em 24,96 (Nikuei e colaboradores, 2020). Essa variação lembra que o corte depende do ensaio, da população e da pergunta, e que o laudo deve ser lido com o ensaio usado pelo laboratório em mente.

O que os estudos de acurácia mostram

Excluir é mais forte que confirmar

O ponto central para o raciocínio é que o teste é muito melhor para excluir que para confirmar. Esse padrão aparece em vários estudos.

O valor preditivo negativo

Um estudo multicêntrico asiático incluiu gestantes com suspeita de pré-eclâmpsia entre 20 e 36 semanas e avaliou 700 delas (Bian e colaboradores, 2019). A prevalência de pré-eclâmpsia foi de 14,4 a cada 100. Uma razão de até 38 teve valor preditivo negativo de 98,6 a cada 100 para excluir a doença na semana seguinte, com sensibilidade de 76,5 a cada 100 e especificidade de 82,1 a cada 100.

Uma subanálise japonesa do mesmo estudo lembra que o estudo europeu original encontrou valor preditivo negativo de 99,3 a cada 100 (Ohkuchi e colaboradores, 2021). No subgrupo japonês, com 180 gestantes avaliáveis, o valor preditivo negativo chegou a 100 a cada 100.

Um estudo francês em um centro de referência acompanhou 67 gestantes de alto risco (Caillon e colaboradores, 2018). Das 53 com razão abaixo de 38, nenhuma desenvolveu pré-eclâmpsia na semana seguinte.

O valor preditivo positivo

O outro lado é bem mais modesto. No estudo asiático, uma razão acima de 38 teve valor preditivo positivo de 30,3 a cada 100 para pré-eclâmpsia nas 4 semanas seguintes (Bian e colaboradores, 2019). No subgrupo japonês, foi de 32,4 a cada 100 (Ohkuchi e colaboradores, 2021).

No estudo francês, o valor preditivo positivo foi de 21 a cada 100 em 1 semana e de 18 a cada 100 em 4 semanas (Caillon e colaboradores, 2018). Em outras palavras, de cada 10 gestantes com razão acima de 38, a maioria não terá a doença no período estudado.

Como ler essa assimetria

A assimetria tem uma explicação simples. O valor preditivo depende da taxa básica da doença no grupo testado. Quando a prevalência é baixa, um teste com boa especificidade ainda gera muitos falsos positivos, e o valor preditivo negativo fica alto quase por definição.

Na prática, isso significa que um valor baixo permite tranquilizar a gestante e a equipe com segurança por cerca de uma semana. Um valor alto pede atenção, mas não autoriza decisões drásticas sem o quadro clínico.

Diagnóstico em quem já tem a doença

Uma pergunta diferente é se a razão separa gestantes com pré-eclâmpsia confirmada das que não têm. Aqui os números são melhores, porque o contraste é mais nítido.

Estudo de casos e controles

Um estudo europeu comparou 178 mulheres com pré-eclâmpsia ou síndrome HELLP confirmadas com 391 controles de gestação normal (Stepan e colaboradores, 2016). A razão teve sensibilidade de 94,0 a cada 100 e especificidade de 99,4 a cada 100 na doença precoce, e sensibilidade de 89,5 a cada 100 e especificidade de 95,4 a cada 100 na tardia.

O mesmo estudo comparou a razão com a dosagem isolada de PlGF, que teve especificidade bem menor na doença tardia (Stepan e colaboradores, 2016). A razão combina as duas informações e por isso ganha em especificidade.

Cuidado com o desenho do estudo

Estudos de casos e controles, que comparam doentes claros com gestantes saudáveis, tendem a superestimar a acurácia. Um estudo iraniano com 38 gestantes com pré-eclâmpsia e 20 controles encontrou área sob a curva de 0,90, sensibilidade de 84,2 a cada 100 e especificidade de 85,0 a cada 100 (Nikuei e colaboradores, 2020).

Na vida real, o teste é pedido justamente nas gestantes em que a dúvida existe, e não nas de diagnóstico óbvio. Por isso, os estudos prospectivos com gestantes com suspeita, como os descritos na seção anterior, são os que melhor representam o uso clínico. Essa diferença entre estudo e prática é uma forma de evitar o sobrediagnóstico.

Impacto na prática e limites do teste

O teste muda decisões

Um biomarcador só vale a pena se mudar o que a equipe faz. Alguns estudos olharam diretamente para isso.

Decisão de internar

Um estudo europeu prospectivo pediu aos médicos que registrassem a conduta pretendida antes de saber o resultado da razão e depois a confirmassem ou mudassem (Klein e colaboradores, 2016). Em 20 de 118 gestantes, 16,9 a cada 100, a decisão de internar mudou depois do resultado.

Em 11,0 a cada 100, a decisão inicial de internar virou não internar, e em 5,9 a cada 100 aconteceu o contrário (Klein e colaboradores, 2016). Um painel independente considerou adequadas todas as decisões revisadas.

Tempo de internação

Uma análise alemã de dados do mundo real comparou um hospital que usava a razão para decidir com a coorte de um estudo em que o resultado era ocultado (Dathan-Stumpf e colaboradores, 2022). As internações por pré-eclâmpsia confirmada foram mais curtas no hospital que usava o teste, com mediana de 1 dia contra 4 dias.

Os autores citam que, na coorte alemã do estudo original, usar o corte de 38 para excluir a doença poderia reduzir as internações de gestantes com suspeita de 44,6 para 24,0 a cada 100 (Dathan-Stumpf e colaboradores, 2022). Os ganhos dependem, claro, de o serviço ter acesso ao exame e de a equipe confiar no resultado.

Os limites do teste

Como todo biomarcador, a razão sFlt-1/PlGF tem limites que precisam entrar no raciocínio.

Um resultado normal tem prazo de validade

A exclusão vale por cerca de uma semana (Stepan e colaboradores, 2015). Uma revisão de 2023 descreve que, em um estudo, 10,9 a cada 100 gestantes com PlGF normal tiveram diagnóstico de pré-eclâmpsia mais tarde na gestação (Creswell e colaboradores, 2023). Em outra série, quase um terço das gestantes com suspeita e resultado inicial normal tiveram resultado anormal ao repetir o teste.

A consequência prática é simples: se os sintomas persistem ou mudam, o teste pode precisar ser repetido. Um resultado antigo não protege contra uma doença nova.

O que o teste não faz

• Não substitui a medida da pressão nem a avaliação de sinais de gravidade.
• Não decide sozinho o momento do parto.
• Não tem o mesmo desempenho em todas as idades gestacionais.
• Não está disponível em todos os serviços, e os cortes dependem do ensaio.

O sinal clínico continua soberano

Uma gestante com pressão muito alta, dor de cabeça intensa, alterações visuais, dor no alto do abdome ou exames de sangue alterados precisa de avaliação imediata, independentemente da razão. O teste ajuda na zona cinzenta, e não na gestante que já tem sinais de gravidade. A tomada de decisão clínica combina os dois tipos de informação.

Rastrear não é diagnosticar

Vale separar duas perguntas que costumam se misturar. Uma é rastrear, no começo da gestação, quem tem mais chance de desenvolver pré-eclâmpsia. A outra é decidir, na gestante que já chegou com uma suspeita, se a doença está ali ou vai aparecer nas próximas semanas. O PlGF entra nas duas conversas, mas com papéis diferentes. No rastreamento entre 11 e 13 semanas, ele compõe um modelo de riscos competitivos que combina o risco a priori da história materna com o índice de pulsatilidade das artérias uterinas, a pressão arterial média e o PlGF, e o resultado é um risco individual, não um diagnóstico (Creswell e colaboradores, 2023). Na gestante com sintomas depois de 20 semanas, os testes baseados no PlGF servem para acelerar o diagnóstico e estimar o tempo até o parto, como mostra a mesma revisão (Creswell e colaboradores, 2023).

Confundir essas duas situações leva a erros previsíveis. Um risco alto no rastreamento do primeiro trimestre não significa que a gestante tem pré-eclâmpsia; significa que ela pertence a um grupo que merece acompanhamento mais próximo. Do mesmo modo, uma razão normal na 30ª semana não diz nada sobre o que foi o rastreamento lá no início. Cada exame responde à pergunta para a qual foi pensado, e o raciocínio clínico começa por saber qual pergunta se está fazendo.

Medidas seriadas em gestantes de risco

Um estudo espanhol multicêntrico acompanhou gestantes com fator de risco para pré-eclâmpsia, como pré-eclâmpsia ou restrição de crescimento em gestação anterior, diabetes prévio ou Doppler uterino alterado, e dosou a razão com 20, 24 e 28 semanas, antes de qualquer sintoma (Perales e colaboradores, 2017). Das 729 mulheres analisadas, 78 desenvolveram pré-eclâmpsia, 24 delas de início precoce (Perales e colaboradores, 2017). Com 28 semanas, a mediana da razão foi de 51,9 nas mulheres que teriam pré-eclâmpsia precoce e de 3,3 nas que não tiveram a doença, enquanto nas formas tardias os valores ficaram próximos aos do grupo sem doença (Perales e colaboradores, 2017). O dado reforça a biologia do modelo em dois estágios: nas formas precoces, o desequilíbrio angiogênico vem antes da hipertensão e da proteinúria.

Mas trajetória não é critério diagnóstico. Os próprios autores construíram um modelo que somou à razão a pressão arterial média, a paridade e a pré-eclâmpsia prévia, e esse modelo foi melhor que a razão sozinha (Perales e colaboradores, 2017). A revisão sobre o PlGF lembra que o valor de repetir o teste ainda precisa ser explorado em estudos prospectivos (Creswell e colaboradores, 2023). Para o estudante, a lição é não transformar um número isolado em diagnóstico de uma doença que ainda não se manifestou.

Populações diferentes, cortes diferentes

Os cortes mais citados vieram de coortes europeias, e estudos em outras populações testaram se eles se mantêm. Em uma subanálise japonesa com gestantes entre 18 e 36 semanas com suspeita da doença, a razão de 38 ou menos teve valor preditivo negativo de 100 a cada 100 para excluir pré-eclâmpsia em uma semana, com prevalência de 13,3 a cada 100 (Ohkuchi e colaboradores, 2021). No mesmo grupo, a razão acima de 38 teve valor preditivo positivo de 32,4 a cada 100 para a doença em quatro semanas (Ohkuchi e colaboradores, 2021). Ainda assim, a validação local importa, porque a prevalência muda os valores preditivos, como discutido no texto sobre taxa básica. Um teste com o mesmo desempenho técnico tem valores preditivos diferentes em um ambulatório de baixo risco e em uma maternidade de referência.

Montando o raciocínio passo a passo

A suspeita de pré-eclâmpsia pode ser organizada em uma sequência.

1. Medir a pressão de forma correta e procurar proteinúria e outros sinais de lesão de órgãos.
2. Procurar sinais de gravidade, que pedem avaliação imediata sem esperar exames.
3. Sem sinais de gravidade e com dúvida, considerar a razão sFlt-1/PlGF se disponível.
4. Razão abaixo de 38: a doença na semana seguinte é muito improvável; combinar retorno e sinais de alerta.
5. Razão intermediária: seguimento mais próximo e reavaliação.
6. Razão acima do corte alto: pré-eclâmpsia muito provável; conduzir segundo o protocolo local.
7. Repetir a avaliação se os sintomas persistirem ou mudarem.

Voltando à gestante do caso

A gestante de 31 semanas tem pressão discretamente alta, traços de proteína e nenhum sinal de gravidade. A probabilidade pré-teste de pré-eclâmpsia é intermediária. Se a razão vier abaixo de 38, a chance de a doença aparecer na semana seguinte é muito baixa (Bian e colaboradores, 2019), e ela pode ter seguimento ambulatorial próximo, com orientação clara sobre os sinais de alerta.

Se a razão vier acima de 85, a pré-eclâmpsia é muito provável nessa idade gestacional (Stepan e colaboradores, 2015), e a conduta segue o protocolo do serviço. Em qualquer caso, o raciocínio deve ficar registrado no prontuário, com a data do exame e o plano de reavaliação.

Como o NEXO ajuda a treinar esse raciocínio

No NEXO, o caso do dia é fictício, com apresentação clínica real e até seis pistas progressivas, e você propõe o diagnóstico buscando o código na CID-10.

Os limites de uso do jogo estão descritos na página de economia do NEXO. Se você pesquisa ensino de raciocínio clínico, a página para pesquisadores explica como entrar em contato. Profissionais que escrevem ou revisam casos encontram informações em curadoria e em criadores, e instituições podem conhecer a proposta na página para parcerias. Treinar o diagnóstico diferencial com pistas e buscar o código certo na CID-10 completam esse treino.

Perguntas frequentes

A razão sFlt-1/PlGF faz o diagnóstico de pré-eclâmpsia?

Não sozinha. Ela muda a probabilidade, e o diagnóstico continua clínico. O teste é mais forte para excluir que para confirmar (Stepan e colaboradores, 2015).

O que significa uma razão abaixo de 38?

Que a pré-eclâmpsia na semana seguinte é muito improvável, com valor preditivo negativo de 98,6 a cada 100 em um estudo multicêntrico asiático (Bian e colaboradores, 2019).

E uma razão acima de 38?

O risco nas semanas seguintes está aumentado, mas a maioria das gestantes não terá a doença no período. O valor preditivo positivo ficou em torno de 30 a cada 100 (Bian e colaboradores, 2019).

O teste precisa ser repetido?

Pode precisar. Um resultado normal vale por cerca de uma semana, e uma parte das gestantes com resultado normal tem resultado anormal ao repetir (Creswell e colaboradores, 2023).

Por que os cortes mudam com a idade gestacional?

Porque a razão sobe naturalmente no fim da gestação. Por isso o corte de diagnóstico é 85 antes de 34 semanas e 110 depois (Stepan e colaboradores, 2015).

Take-home messages

• Pressão e proteinúria são critérios úteis, mas pouco precisos para prever complicações.
• A razão sFlt-1/PlGF reflete o sofrimento da placenta antes da doença clínica.
• Abaixo de 38, a pré-eclâmpsia na semana seguinte é muito improvável.
• Acima de 38, o risco aumenta, mas a maioria não terá a doença no período.
• O teste muda decisões de internação e pode reduzir internações desnecessárias.
• Sinais de gravidade pedem avaliação imediata, qualquer que seja a razão.

Referências

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