Pembrolizumabe agnóstico: MSI-H, dMMR e TMB alto

Uma professora de 47 anos tem colangiocarcinoma intra-hepático metastático e progrediu depois da quimioterapia de primeira linha. O painel genômico do tumor chega com uma linha destacada: carga mutacional tumoral de 12 mutações por megabase, classificada como alta. O mesmo laudo informa que o tumor é estável para microssatélites. Na consulta, ela pergunta se pode fazer a imunoterapia que leu ser aprovada para qualquer câncer com esse resultado. O residente abre a bula e encontra a indicação. A oncologista pede que ele leia o resto antes de responder. A cena é fictícia e foi escrita para ensino.

O NEXO é um jogo diário de diagnóstico médico: um caso clínico por dia, até seis pistas progressivas e feedback por proximidade na CID-10 em cinco níveis.

Este texto usa o quadro como cenário de raciocínio clínico para estudantes e profissionais de saúde. O tema é o uso do pembrolizumabe guiado por biomarcador, independentemente do órgão de origem, a partir do estudo KEYNOTE-158 e da bula americana, e a pergunta que o Dr. Alexei propôs para a série: quando pesquisar MSI, MMR e carga mutacional tumoral, e por que um biomarcador positivo não significa indicação automática em qualquer cenário? O texto não substitui a diretriz do seu país nem o protocolo do seu serviço. Se você joga o caso do dia no NEXO, vai reconhecer o desafio: uma pista positiva precisa ser lida junto com as outras.

Principais pontos

• A deficiência de reparo de pareamento, chamada dMMR, e a instabilidade de microssatélites alta, chamada MSI-H, foram o primeiro biomarcador com aprovação agnóstica de órgão para imunoterapia.
• Nos estudos usados para a bula, cerca de 33 de cada 100 pacientes com tumores MSI-H ou dMMR responderam ao pembrolizumabe, com grande variação entre tipos de tumor.
• A carga mutacional tumoral alta, a partir de 10 mutações por megabase, levou a aprovação acelerada com resposta em cerca de 29 de cada 100 pacientes.
• A indicação vale para doença irressecável ou metastática que progrediu após tratamento e sem alternativa satisfatória.
• Testes locais e centrais discordaram em parte importante das amostras, e a bula recomenda confirmação com teste autorizado quando possível.
• Em alguns tumores, como os gliomas de alto grau, a atividade foi baixa mesmo com o biomarcador presente.

Por que este é um cenário de raciocínio

Durante décadas, o tratamento do câncer foi escolhido pelo órgão de origem e pela histologia. A aprovação agnóstica inverteu essa lógica para alguns biomarcadores: o que importa é uma característica molecular do tumor, seja ele do intestino, do útero ou do estômago. Uma revisão sobre o desenvolvimento de drogas agnósticas descreve como estudos do tipo cesta permitiram testar a mesma droga em vários tipos de tumor com a mesma alteração (Thein e colaboradores, 2024).

A mudança é real, mas cria uma armadilha de raciocínio. Um laudo positivo parece responder sozinho à pergunta de tratamento. A pergunta do Dr. Alexei pede o contrário: entender quando testar, como confirmar o resultado e quando o biomarcador não basta. O post sobre probabilidade pré-teste ajuda a pensar como o mesmo resultado tem pesos diferentes em contextos diferentes.

Uma pista forte não fecha o caso

No caso da professora, o biomarcador positivo é a carga mutacional alta, e não a instabilidade de microssatélites. Essa diferença importa, como o texto vai mostrar. O post sobre heurísticas no raciocínio clínico descreve o fechamento prematuro, que acontece quando uma pista convincente encerra a investigação antes da hora.

Outros biomarcadores agnósticos

O pembrolizumabe não está sozinho nessa lista. Uma revisão com dados do registro genômico AACR GENIE lista cinco biomarcadores com aprovação agnóstica nos Estados Unidos: deficiência de reparo ou instabilidade alta, carga mutacional alta, fusões de NTRK, fusões de RET e a mutação BRAF V600E fora do câncer colorretal (Gouda e colaboradores, 2023). A mesma revisão registra que a aprovação do pembrolizumabe para dMMR e MSI-H veio em 2017 e a de carga mutacional alta em 2020. A lista mostra que o modelo agnóstico se aplica tanto a imunoterapia quanto a terapias-alvo, mas cada aprovação tem sua própria base de evidência.

O que são MSI, dMMR e carga mutacional

O sistema de reparo de pareamento corrige erros que surgem quando o DNA é copiado. Ele depende principalmente de quatro genes, MLH1, MSH2, MSH6 e PMS2, e as proteínas desses genes funcionam em pares (Zhao e colaboradores, 2019). Quando o sistema falha, os erros se acumulam em regiões repetitivas do DNA chamadas microssatélites, e o tumor passa a ter muitas mutações. A falha pode ser herdada, como na síndrome de Lynch, ou surgir só no tumor, por exemplo por silenciamento do MLH1 (Zhao e colaboradores, 2019).

São duas formas de olhar o mesmo fenômeno. A imuno-histoquímica procura a perda das proteínas de reparo, e o resultado é dMMR. A reação em cadeia da polimerase ou o sequenciamento procuram a instabilidade nos microssatélites, e o resultado é MSI-H. A carga mutacional tumoral, por sua vez, conta quantas mutações o tumor tem por megabase de DNA analisado. Tumores com reparo deficiente quase sempre têm carga alta, mas muitos tumores com carga alta têm reparo normal.

Por que o sistema imune passa a enxergar o tumor

Mais mutações significam mais proteínas anormais, e algumas delas viram neoantígenos que os linfócitos reconhecem. O bloqueio de PD-1 tira o freio desses linfócitos. Uma revisão sobre carga mutacional mostra que carga alta seleciona benefício com imunoterapia em vários tumores, mas que os pontos de corte específicos por doença ainda não estão bem estabelecidos para muitos tipos de câncer (Chan e colaboradores, 2019). A mesma revisão pede calibração e harmonização entre plataformas antes de uso mais amplo.

O KEYNOTE-158 e a aprovação agnóstica

A bula americana do pembrolizumabe descreve a base da indicação para tumores MSI-H ou dMMR: 504 pacientes em três estudos não randomizados, o KEYNOTE-164 com câncer colorretal, o KEYNOTE-158 com outros tumores sólidos e o KEYNOTE-051 com crianças (bula do Keytruda). O KEYNOTE-158 incluiu 373 pacientes com tumores não colorretais que progrediram após tratamento prévio. Todos os estudos excluíram pacientes com doença autoimune ou condição que exigisse imunossupressão.

A resposta objetiva no conjunto foi de cerca de 33 em cada 100 pacientes, com resposta completa em cerca de 10 em cada 100 (bula do Keytruda). O dado mais chamativo é a duração: entre quem respondeu, 77 em cada 100 mantiveram a resposta por pelo menos 12 meses, e 39 em cada 100 por pelo menos 36 meses. Respostas que duram anos, em pacientes já tratados, explicam por que a aprovação aconteceu sem estudo randomizado.

O braço colorretal

No KEYNOTE-164, com 124 pacientes com câncer colorretal MSI-H ou dMMR já tratados, a resposta objetiva foi de 33 em cada 100 nas duas coortes, e a duração mediana da resposta não foi alcançada (Le e colaboradores, 2020). A sobrevida livre de progressão mediana, porém, foi curta, de 2,3 e 4,1 meses, o que mostra o outro lado: os pacientes que não respondem progridem rápido.

Tipo de tumor MSI-H ou dMMR	Pacientes	Responderam
Intestino delgado	27	16
Endométrio	94	47
Vias biliares	22	9
Estômago ou junção gastroesofágica	51	20
Colorretal	124	42
Ovário	25	8
Pâncreas	22	4
Mama	13	1
Cérebro	27	1

Fonte dos números da tabela: bula do Keytruda.

A resposta varia conforme o tumor

A tabela da bula é o melhor argumento contra a leitura automática do biomarcador. Com o mesmo resultado molecular, responderam 16 de 27 pacientes com câncer de intestino delgado e 47 de 94 com câncer de endométrio, mas só 4 de 22 com câncer de pâncreas e 1 de 27 com tumores cerebrais (bula do Keytruda). Agnóstico significa que a aprovação não exige um órgão específico, e não que o efeito é igual em todos.

No endométrio, a análise dedicada do KEYNOTE-158 mostrou resposta objetiva em 48 de cada 100 pacientes, com sobrevida livre de progressão mediana de 13,1 meses e sobrevida global mediana não alcançada (O'Malley e colaboradores, 2022). Nos gliomas de alto grau com perda de proteínas de reparo, um estudo observacional com 13 pacientes não encontrou nenhuma resposta objetiva, e os autores concluíram que não houve benefício aparente (Lombardi e colaboradores, 2020).

O caso dos gliomas

Os gliomas mostram outra sutileza. A bula recomenda testar carga mutacional, MSI e MMR na amostra do tumor primário obtida antes da temozolomida, porque alterações subclonais de reparo podem surgir durante esse tratamento (bula do Keytruda). Um resultado positivo depois da quimioterapia pode refletir uma mutação adquirida em parte das células, e não a biologia de todo o tumor.

Carga mutacional alta: uma indicação mais frágil

A indicação para carga mutacional alta veio de uma análise retrospectiva planejada de dez coortes do KEYNOTE-158. Entre 790 pacientes com tecido suficiente, 102 tinham carga de pelo menos 10 mutações por megabase, e a resposta objetiva nesse grupo foi de 29 em cada 100 (bula do Keytruda). A bula informa que a aprovação é acelerada, baseada em taxa e duração de resposta, e que a continuidade pode depender de estudos confirmatórios.

Dois detalhes ajudam no caso da professora. Primeiro, a bula registra que nenhum paciente com carga alta foi identificado na coorte de colangiocarcinoma (bula do Keytruda). Ou seja, não há dado direto do estudo para o tumor dela. Segundo, a bula diz que segurança e eficácia não foram estabelecidas em crianças com tumores do sistema nervoso central com carga alta, o que lembra que o biomarcador não substitui a evidência por contexto.

O que a análise pan-tumoral mostrou

Uma análise retrospectiva de 2234 participantes de vários estudos encontrou resposta de cerca de 31 em cada 100 com carga alta, medida por exoma, contra cerca de 10 em cada 100 com carga baixa (Cristescu e colaboradores, 2022). A associação apareceu independentemente da expressão de PD-L1. Isso reforça o valor do marcador, mas também mostra que a maioria dos pacientes com carga alta não responde.

Quando pesquisar os biomarcadores

A pesquisa de dMMR ou MSI tem dois objetivos. Um é terapêutico, o de identificar quem pode se beneficiar de imunoterapia. O outro é hereditário, o de identificar famílias com síndrome de Lynch, que pode ter implicações de rastreamento para parentes. No câncer colorretal e no de endométrio, o teste é feito de rotina por esses dois motivos. Em outros tumores avançados, ele costuma entrar no painel genômico quando as opções padrão se esgotam ou antes disso, conforme o tumor.

Situações em que o teste costuma ser pedido

• Câncer colorretal e de endométrio, no diagnóstico.
• Tumores sólidos avançados com perspectiva de esgotar as opções padrão.
• Suspeita clínica de síndrome de Lynch pela história pessoal ou familiar.
• Câncer de próstata metastático, em que a biópsia líquida pode ajudar quando o tecido é escasso.
• Gliomas, de preferência na amostra anterior à temozolomida.

Na próstata, um estudo com biópsia líquida em 460 pacientes com doença avançada identificou instabilidade alta em 15, e entre 9 tratados com pembrolizumabe, 4 tiveram queda do antígeno prostático específico de pelo menos metade (Barata e colaboradores, 2020). Os autores defendem testar de forma generalizada, justamente porque o biomarcador é raro mas a resposta pode ser intensa.

Quão raro é o biomarcador

A frequência pesa na decisão de testar. A revisão do GENIE cita estudos que sugerem uma prevalência de deficiência de reparo em torno de 3 de cada 100 tumores no conjunto dos cânceres, com grande concentração em endométrio e intestino (Gouda e colaboradores, 2023). Em tumores em que o biomarcador é raro, a maioria dos testes será negativa, e um resultado positivo isolado merece atenção à qualidade da amostra e da técnica. Em tumores em que o biomarcador é comum, o teste de rotina faz mais sentido e já faz parte de muitas diretrizes.

A história dessa indicação começou com estudos pequenos. A revisão de Zhao e colaboradores descreve o trabalho de Le e colaboradores de 2017, com 86 pacientes com tumores dMMR de 12 tipos diferentes, em que a resposta objetiva ao bloqueio de PD-1 chegou a cerca de 53 de cada 100 (Zhao e colaboradores, 2019). Esses resultados iniciais abriram caminho para os estudos maiores que embasaram a bula, nos quais a taxa de resposta ficou menor, como costuma acontecer quando a população estudada se amplia.

Confirmar o resultado

A bula traz um dado que todo residente deveria conhecer. Em amostras consideradas MSI-H ou dMMR por teste local na coorte K do KEYNOTE-158, um teste central de sequenciamento confirmou MSI-H em 59 de 104, e um painel central de imuno-histoquímica confirmou dMMR em 105 de 169 (bula do Keytruda). Por isso a bula recomenda confirmar com teste autorizado quando possível, e aceita a carga mutacional alta como alternativa quando a confirmação não é viável.

Por que positivo não é indicação automática

A resposta à segunda parte da pergunta do Dr. Alexei reúne o que os dados mostram. O biomarcador positivo indica uma chance maior de resposta, mas a decisão depende do tipo de tumor, da linha de tratamento, das alternativas disponíveis, da qualidade do teste e da condição clínica do paciente. A indicação de bula para os dois biomarcadores é para doença irressecável ou metastática que progrediu após tratamento, e no caso da carga alta, sem alternativa satisfatória.

O que pesar antes de indicar

• Qual é o biomarcador: MSI-H ou dMMR tem dados mais sólidos do que carga mutacional alta isolada.
• Qual é o tumor, e se há dados de resposta nesse tipo específico.
• Se o teste foi feito em plataforma validada e em amostra adequada.
• Se existe alternativa com evidência melhor para aquele tumor e aquela linha.
• Se o paciente tem doença autoimune, transplante ou outra condição excluída dos estudos.
• Se há tempo para esperar a resposta, que pode demorar semanas.

Para a professora da cena, a carga alta abre uma possibilidade, mas com evidência menor do que a instabilidade de microssatélites, sem dados diretos no tumor dela e com outras opções a considerar, como terapias-alvo se o painel mostrar alterações tratáveis. A conversa honesta inclui esses limites. O post sobre incerteza diagnóstica ajuda a estruturar esse tipo de decisão.

Dose e segurança

Para adultos com tumores MSI-H ou dMMR, a bula indica pembrolizumabe 200 mg a cada 3 semanas ou 400 mg a cada 6 semanas, e 2 mg/kg até 200 mg a cada 3 semanas em crianças (bula do Keytruda). Nos estudos de base, o tratamento durou até 24 meses. A bula informa que os eventos adversos nos pacientes com MSI-H ou dMMR foram semelhantes aos de outros tumores sólidos tratados com pembrolizumabe isolado.

Os eventos imunomediados podem atingir pulmão, intestino, fígado, glândulas endócrinas, rim e pele, e exigem reconhecimento precoce. No KEYNOTE-164, eventos graus 3 e 4 relacionados ao tratamento ocorreram em cerca de 13 a 16 de cada 100 pacientes (Le e colaboradores, 2020). A conversa com o paciente precisa incluir esses riscos, mesmo quando a expectativa de resposta é boa.

Na prática, a decisão também envolve logística. A infusão é feita no hospital ou em clínica, a cada três ou seis semanas, e exige exames periódicos de função da tireoide, do fígado e do rim. O paciente precisa saber a quem ligar se surgir diarreia, falta de ar ou cansaço fora do comum, porque o reconhecimento precoce muda o desfecho dos eventos imunomediados.

Erros de raciocínio comuns

• Tratar carga mutacional alta e MSI-H como se tivessem o mesmo peso de evidência.
• Indicar imunoterapia sem confirmar um teste local discordante quando a confirmação é possível.
• Esquecer a investigação de síndrome de Lynch depois de um resultado dMMR.
• Assumir que a resposta será igual em todos os tipos de tumor.
• Usar um teste de glioma feito depois da temozolomida sem considerar alterações adquiridas.

Como o NEXO ajuda a treinar esse raciocínio

No NEXO, o caso do dia é fictício, com apresentação clínica real e até seis pistas progressivas, e você propõe o diagnóstico buscando o código na CID-10. Os biomarcadores agnósticos são um bom exercício porque o resultado do laudo parece decidir tudo, quando na verdade é uma pista entre várias. O post sobre tomada de decisão clínica ajuda a escolher exames com propósito, e o post sobre diagnóstico diferencial ajuda a organizar pistas.

Três exercícios com casos

Mude o biomarcador. Diga o que muda se o laudo da professora mostrasse MSI-H em vez de carga alta isolada.

Mude o órgão. Diga como você pensaria um glioblastoma com perda de MSH6 detectada depois de temozolomida.

Mude a família. Diga o que fazer se uma paciente de 38 anos com câncer de endométrio dMMR tiver mãe com câncer de intestino.

Os limites de uso do jogo estão descritos na página de economia do NEXO. Se você pesquisa ensino de raciocínio clínico, a página para pesquisadores explica como entrar em contato. Profissionais que escrevem ou revisam casos encontram informações em curadoria e em criadores, e instituições podem conhecer a proposta na página para parcerias.

Perguntas frequentes

O pembrolizumabe é aprovado para qualquer câncer MSI-H?

Nos Estados Unidos, a bula inclui tumores sólidos MSI-H ou dMMR irressecáveis ou metastáticos que progrediram após tratamento, com regras específicas para alguns tumores (bula do Keytruda). Confira a aprovação no seu país.

Qual é a chance de resposta?

No conjunto de 504 pacientes com MSI-H ou dMMR, cerca de 33 de cada 100. Varia muito conforme o tumor, de cerca de metade no endométrio a quase nenhuma em tumores cerebrais.

Carga mutacional alta é suficiente?

É uma indicação aprovada de forma acelerada, com resposta em cerca de 29 de cada 100 pacientes, e com menos dados por tipo de tumor (bula do Keytruda).

Preciso repetir o teste?

A bula recomenda confirmar MSI-H ou dMMR com teste autorizado quando possível, porque houve discordância importante entre testes locais e centrais.

Um resultado dMMR significa síndrome de Lynch?

Não necessariamente. A deficiência pode ser só do tumor, por exemplo por silenciamento do MLH1, e a investigação hereditária segue um caminho próprio (Zhao e colaboradores, 2019).

Quais outros tratamentos agnósticos existem?

Além do pembrolizumabe, há aprovações agnósticas para fusões de NTRK, fusões de RET e mutação BRAF V600E fora do câncer colorretal, além do dostarlimabe para dMMR (Gouda e colaboradores, 2023).

Vale testar se o tumor raramente tem o biomarcador?

Depende do tumor e do momento. Em doença avançada com opções esgotadas, um painel amplo pode encontrar alterações raras e tratáveis, mas o resultado precisa ser interpretado com cuidado.

Checklist final

• Identifiquei qual biomarcador é positivo: MSI-H, dMMR ou carga mutacional alta.
• Verifiquei a plataforma e a amostra do teste, e a necessidade de confirmação.
• Procurei dados de resposta no tipo específico de tumor.
• Confirmei que a doença é irressecável ou metastática e progrediu após tratamento.
• Comparei com alternativas de evidência melhor para aquele tumor.
• Revisei contraindicações como doença autoimune e transplante.
• Considerei investigação de síndrome de Lynch quando indicado.
• Expliquei benefício esperado, riscos imunomediados e tempo até a resposta.

Quer praticar o raciocínio com pistas progressivas? Jogue o caso do dia.

Referências

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3. Cristescu R, Aurora-Garg D, Albright A, et al. Tumor mutational burden predicts the efficacy of pembrolizumab monotherapy: a pan-tumor retrospective analysis of participants with advanced solid tumors. J Immunother Cancer. 2022. PMID 35101941.
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5. Le DT, Kim TW, Van Cutsem E, et al. Phase II Open-Label Study of Pembrolizumab in Treatment-Refractory, Microsatellite Instability-High/Mismatch Repair-Deficient Metastatic Colorectal Cancer: KEYNOTE-164. J Clin Oncol. 2020. PMID 31725351.
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