Abiraterona no câncer de próstata de alto risco: STAMPEDE

Um motorista de ônibus de 66 anos recebe o resultado da biópsia de próstata: adenocarcinoma com escore de Gleason 9. A ressonância mostra extensão para fora da cápsula, e o antígeno prostático específico está em 48 ng/mL. A tomografia e a cintilografia óssea não mostram metástases. A equipe propõe radioterapia com bloqueio hormonal por três anos e discute acrescentar abiraterona por dois anos. Ele tem pressão alta controlada com dois remédios e diabetes. A filha pergunta se o comprimido extra vale o risco. A cena é fictícia e foi escrita para ensino.

O NEXO é um jogo diário de diagnóstico médico: um caso clínico por dia, até seis pistas progressivas e feedback por proximidade na CID-10 em cinco níveis.

Este texto usa o quadro como cenário de raciocínio clínico para estudantes e profissionais de saúde. O tema é a intensificação do tratamento no câncer de próstata não metastático de alto risco a partir do STAMPEDE, e a pergunta que o Dr. Alexei propôs para a série: quem preenche os critérios para intensificação e quais condições clínicas podem limitar seu uso? O texto não substitui a diretriz do seu país nem o protocolo do seu serviço. Se você joga o caso do dia no NEXO, vai reconhecer o desafio: aplicar critérios de estudo a um paciente com outras doenças.

Principais pontos

• O STAMPEDE testou abiraterona com prednisolona por dois anos somada ao bloqueio hormonal em homens com câncer de próstata não metastático de alto risco.
• Alto risco foi definido como linfonodo positivo ou, com linfonodo negativo, pelo menos dois de três critérios: T3 ou T4, Gleason 8 a 10 e PSA de pelo menos 40 ng/mL.
• Em seis anos, cerca de 82 de cada 100 pacientes com a combinação estavam livres de metástase, contra 69 de cada 100 no controle.
• A sobrevida global também foi maior com a combinação, com razão de risco de 0,60.
• Acrescentar enzalutamida não trouxe ganho e aumentou a toxicidade.
• Hipertensão, hipocalemia, retenção de líquido, alteração hepática e doença cardíaca significativa podem limitar o uso.

Por que este é um cenário de raciocínio

O tratamento padrão para câncer de próstata localizado de alto risco já era intenso antes do STAMPEDE: radioterapia com bloqueio hormonal prolongado. Ainda assim, parte dos homens desenvolvia metástases nos anos seguintes. A pergunta era se acrescentar um bloqueio hormonal mais potente, a abiraterona, logo no início, reduziria esse risco. A resposta do estudo foi positiva, mas trouxe uma segunda pergunta, mais difícil: para quem exatamente vale a pena?

A abiraterona inibe a enzima CYP17, que participa da produção de androgênios nos testículos, nas suprarrenais e no próprio tumor. Esse mecanismo também aumenta os mineralocorticoides, o que explica os efeitos sobre pressão, potássio e retenção de líquido. A prednisolona é dada junto para reduzir esse efeito. O post sobre tomada de decisão clínica ajuda a pensar como benefício e risco se combinam em cada paciente.

O valor de conhecer os critérios exatos

Um erro comum é chamar de alto risco qualquer tumor agressivo e aplicar o resultado do estudo de forma ampla. Os critérios do STAMPEDE eram específicos, e a força da evidência vale para quem se parece com os participantes. O post sobre probabilidade pré-teste trabalha a mesma ideia: o mesmo dado tem peso diferente em populações diferentes.

Um problema que vai crescer

O câncer de próstata é um dos tumores mais comuns em homens, e a Comissão do Lancet sobre câncer de próstata projetou que o número de casos novos por ano no mundo deve passar de 1,4 milhão em 2020 para 2,9 milhões em 2040, principalmente pelo envelhecimento da população (James e colaboradores, 2024). Com mais homens diagnosticados, também cresce o número de pacientes com doença localizada de alto risco que vão discutir intensificação, e muitos deles terão doenças cardiovasculares associadas.

O desenho do STAMPEDE

O STAMPEDE é um estudo de plataforma, com vários braços experimentais comparados a um mesmo grupo controle e com possibilidade de abrir e fechar braços ao longo do tempo. Os autores que descreveram a metodologia explicam que esse desenho permite avaliar vários tratamentos ao mesmo tempo, com respostas mais rápidas e potencialmente mais baratas do que uma série de estudos tradicionais (Sydes e colaboradores, 2009). A plataforma já tinha mostrado, por exemplo, ganho de sobrevida com docetaxel e ausência de benefício com ácido zoledrônico em homens iniciando bloqueio hormonal prolongado (James e colaboradores, 2016).

A análise de homens sem metástase reuniu dois estudos randomizados da plataforma, feitos em 113 centros do Reino Unido e da Suíça entre 2011 e 2016 (Attard e colaboradores, 2022). No primeiro, 459 homens receberam abiraterona com prednisolona e 455 ficaram no controle. No segundo, 527 receberam abiraterona, prednisolona e enzalutamida, e 533 ficaram no controle. Os dados foram combinados por metanálise, com sobrevida livre de metástase como desfecho principal.

O tratamento comparado

O grupo controle recebeu bloqueio hormonal por três anos, e a radioterapia local era obrigatória para quem tinha linfonodo negativo, salvo contraindicação, e incentivada para quem tinha linfonodo positivo (Attard e colaboradores, 2022). O grupo experimental recebeu, além disso, abiraterona 1000 mg com prednisolona 5 mg uma vez ao dia, por dois anos ou até progressão. Quando a radioterapia não era feita, a combinação podia continuar até a progressão.

Quem entrou no estudo

A resposta à primeira parte da pergunta do Dr. Alexei está na seção de métodos. Eram elegíveis homens sem limite de idade com câncer de próstata não metastático de alto risco, com estado funcional de 0 a 2 pela escala da Organização Mundial da Saúde (Attard e colaboradores, 2022). Também entraram homens com recaída após tratamento local que tinham características de alto risco.

Os critérios de alto risco

• Linfonodo pélvico positivo, independentemente dos outros critérios.
• Ou, com linfonodo negativo, pelo menos dois de três: estádio T3 ou T4, escore de Gleason de 8 a 10 e PSA de pelo menos 40 ng/mL.
• Ou recaída após tratamento local com características de alto risco, como PSA de pelo menos 20 ng/mL, recaída em linfonodo ou tempo de duplicação do PSA menor que seis meses com PSA de pelo menos 4 ng/mL.
• Ausência de metástases à distância nos exames de imagem convencionais.
• Estado funcional de 0 a 2.

Os participantes tinham idade mediana de 68 anos e PSA mediano de 34 ng/mL, cerca de 39 de cada 100 tinham linfonodo positivo e cerca de 85 de cada 100 tinham radioterapia planejada (Attard e colaboradores, 2022). A maioria tinha Gleason de 8 a 10 e tumor T3 ou T4. Os exames de estadiamento eram convencionais, sem PET-PSMA, o que tem implicações discutidas mais adiante.

O que o estudo mostrou

Com seguimento mediano de 72 meses, houve 180 eventos de metástase ou morte nos grupos com combinação e 306 nos grupos controle (Attard e colaboradores, 2022). A razão de risco para sobrevida livre de metástase foi de 0,53. Em seis anos, cerca de 82 de cada 100 homens do grupo com combinação estavam vivos e sem metástase, contra 69 de cada 100 no controle.

A sobrevida global também foi maior com a combinação, com razão de risco de 0,60, assim como a sobrevida específica por câncer de próstata, com razão de risco de 0,49 (Attard e colaboradores, 2022). Os autores concluíram que a abiraterona com prednisolona deve ser considerada um novo padrão para essa população.

Desfecho	Razão de risco	Leitura prática
Sobrevida livre de metástase	0,53	Em seis anos, 82 de cada 100 contra 69 de cada 100
Sobrevida global	0,60	Menos mortes com a combinação
Sobrevida específica por câncer	0,49	Menos mortes pelo câncer de próstata
Sobrevida livre de falha bioquímica	0,39	Menos subida do PSA
Enzalutamida somada à abiraterona	1,02 na interação	Sem ganho adicional

Fonte dos números da tabela: Attard e colaboradores, 2022.

Como ler esses números

A diferença absoluta é o que mais ajuda na conversa com o paciente. Em seis anos, a diferença na sobrevida livre de metástase foi de cerca de 13 pontos, de 69 para 82 de cada 100 (Attard e colaboradores, 2022). Dito de outra forma, de cada 100 homens tratados com a combinação, cerca de 13 a mais estavam vivos e sem metástase em seis anos do que seria esperado só com o tratamento padrão. A maioria dos homens no grupo controle também estava bem em seis anos, o que mostra que o tratamento padrão já é eficaz e que a intensificação acrescenta sobre uma base boa.

Por que a enzalutamida não entrou

Não houve diferença na sobrevida livre de metástase quando a enzalutamida foi dada junto com a abiraterona, em comparação com a abiraterona sozinha, e os dados dos dois estudos foram consistentes (Attard e colaboradores, 2022). Como a toxicidade foi maior com os três medicamentos, a recomendação ficou com a abiraterona e prednisolona.

O preço da intensificação

Nos primeiros 24 meses, eventos adversos de grau 3 ou maior ocorreram em cerca de 37 de cada 100 homens com abiraterona e prednisolona, contra cerca de 29 de cada 100 no controle (Attard e colaboradores, 2022). No estudo com enzalutamida, a diferença foi bem maior, cerca de 58 contra 32 de cada 100. Os eventos mais frequentes com a combinação foram hipertensão e aumento das transaminases.

A bula americana da abiraterona descreve hipertensão, hipocalemia e retenção de líquido por excesso de mineralocorticoides, e pede monitorização pelo menos uma vez por mês, com controle da pressão e correção do potássio antes e durante o tratamento (bula do Zytiga). A mesma bula descreve toxicidade hepática grave, incluindo hepatite fulminante, e aumento de transaminases de grau 3 ou 4 em cerca de 6 de cada 100 pacientes nos estudos, em geral nos três primeiros meses.

Insuficiência adrenal e interações

A bula alerta para insuficiência adrenal quando a prednisona é suspensa ou reduzida, ou em situações de estresse como infecção (bula do Zytiga). Também cita hipoglicemia grave em pacientes diabéticos que usam pioglitazona ou repaglinida, e recomenda tomar o comprimido em jejum, sem comida duas horas antes e uma hora depois. A combinação com rádio-223 não é recomendada fora de estudos, por aumento de fraturas e mortalidade.

O que monitorar durante os dois anos

• Pressão arterial, com metas definidas antes do início.
• Potássio no sangue, com correção quando baixo.
• Transaminases, com atenção especial nos três primeiros meses.
• Peso e inchaço nas pernas, como sinais de retenção de líquido.
• Glicemia em diabéticos, pelo corticoide e pelas interações.

A bula recomenda reduzir a dose inicial para 250 mg ao dia na insuficiência hepática moderada, e suspender o medicamento se surgir toxicidade hepática grave (bula do Zytiga). Esses cuidados simples fazem parte do tratamento tanto quanto o próprio comprimido diário.

Condições que limitam o uso

A segunda parte da pergunta do Dr. Alexei pede as condições clínicas que podem limitar a intensificação. O STAMPEDE excluiu pacientes com doença cardiovascular clinicamente significativa, como angina grave, infarto recente ou história de insuficiência cardíaca (Attard e colaboradores, 2022). A bula informa que a segurança em pacientes com fração de ejeção abaixo de 50 de cada 100 ou insuficiência cardíaca de classe funcional II a IV não foi estabelecida, porque eles foram excluídos dos estudos (bula do Zytiga).

Condições que pedem cautela

• Insuficiência cardíaca, infarto recente ou angina grave.
• Hipertensão não controlada, que precisa ser controlada antes de começar.
• Hipocalemia, que precisa ser corrigida antes de começar.
• Doença hepática, com redução da dose inicial na insuficiência moderada, segundo a bula.
• Diabetes, pelo efeito do corticoide e pela interação com alguns antidiabéticos.
• Estado funcional ruim, fora dos critérios do estudo.

O risco cardiovascular fora dos estudos

Estudos observacionais compararam abiraterona e enzalutamida em doença metastática e sugerem mais eventos cardiovasculares com abiraterona. Um estudo de Hong Kong com 1015 pacientes encontrou menor risco de eventos cardiovasculares maiores com enzalutamida (Lee e colaboradores, 2024), e uma análise alemã com 2240 pacientes encontrou resultado semelhante (Merseburger e colaboradores, 2025). Uma análise de registros com mais de 17 mil pacientes do sistema Medicare, nos Estados Unidos, por outro lado, não encontrou diferença significativa depois do ajuste para comorbidades (Baser e colaboradores, 2024), e uma análise de dados de prática na Inglaterra encontrou mais eventos cardiovasculares maiores com abiraterona, junto com mais tempo de exposição a corticoide (Bahl e colaboradores, 2025). São dados observacionais, em outro cenário de doença, mas reforçam a avaliação cardiovascular antes de começar.

A era do PET-PSMA

O STAMPEDE usou estadiamento convencional. Hoje, muitos homens fazem PET-PSMA, que encontra lesões pequenas não vistas na tomografia e na cintilografia. Isso cria um problema de tradução: um homem que seria não metastático no estudo pode aparecer com pequenas lesões no PET, e um homem com PET negativo pode ter risco menor do que os participantes. Uma série indiana com 170 homens estadiados por PET-PSMA e tratados com radioterapia intensificada e bloqueio hormonal prolongado mostrou sobrevida livre de metástase em seis anos de cerca de 81 de cada 100 (Murthy e colaboradores, 2025).

Os autores dessa série sugerem que, em pacientes selecionados com estadiamento por PET-PSMA, o tratamento local bem intensificado pode complementar ou substituir a intensificação sistêmica. É uma série retrospectiva de um único centro, sem grupo controle randomizado, e não substitui o STAMPEDE. Mas mostra que a decisão hoje envolve também a qualidade do estadiamento.

Outras formas de intensificação

Há estudos testando a intensificação antes da cirurgia em vez de junto da radioterapia. Um estudo chinês com 137 homens com câncer de próstata de risco muito alto comparou bloqueio hormonal isolado, com docetaxel ou com abiraterona antes da prostatectomia, e encontrou mais respostas patológicas completas ou doença residual mínima com as combinações (Zhuang e colaboradores, 2023). É um estudo menor, com desfechos intermediários, e não muda o padrão estabelecido pelo STAMPEDE, mas mostra que a pergunta sobre quando e como intensificar continua aberta.

Abiraterona ou docetaxel

Uma comparação direta dentro da plataforma, com 566 homens randomizados ao mesmo tempo para docetaxel ou abiraterona, não encontrou diferença clara de sobrevida global, embora a sobrevida livre de falha tenha favorecido a abiraterona (Sydes e colaboradores, 2018). A maioria dos pacientes dessa comparação tinha doença metastática, então os dados para não metastáticos são limitados.

Voltando ao motorista

O motorista da cena tem linfonodo negativo, tumor T3, Gleason 9 e PSA de 48 ng/mL. Ele preenche três de três critérios, então se encaixa claramente na população do STAMPEDE. A hipertensão está controlada, o que não o exclui, mas pede monitorização cuidadosa. O diabetes exige atenção ao efeito da prednisolona e à lista de antidiabéticos.

A conversa com a filha pode ser honesta: há evidência de que acrescentar abiraterona reduz metástases e mortes, com um custo de mais eventos adversos, principalmente pressão alta e alteração do fígado. Antes de começar, a equipe precisa avaliar o coração, corrigir o potássio, conferir as transaminases e revisar os medicamentos. A bula americana lista indicações para doença metastática, então o uso no cenário não metastático se apoia no STAMPEDE e nas diretrizes, e a aprovação local deve ser conferida.

Como explicar à família

A filha do motorista quer saber se o comprimido vale o risco. Uma forma clara de responder é separar três partes: o que o tratamento padrão já oferece, o que a abiraterona acrescenta em números absolutos e quais exames e cuidados vêm junto. Mostrar que a maioria dos homens se sai bem nos dois grupos evita tanto o otimismo exagerado quanto o medo desnecessário. A decisão final também depende de quanto o paciente valoriza reduzir o risco de metástase em relação a lidar com mais consultas, exames e efeitos adversos.

Erros de raciocínio comuns

• Chamar de alto risco um tumor com só um dos critérios e linfonodo negativo.
• Acrescentar enzalutamida achando que mais bloqueio é sempre melhor.
• Começar a abiraterona com hipertensão descontrolada ou potássio baixo.
• Esquecer o risco de insuficiência adrenal ao suspender a prednisolona.
• Aplicar o resultado sem pensar em como o PET-PSMA muda o estadiamento.

Como o NEXO ajuda a treinar esse raciocínio

No NEXO, o caso do dia é fictício, com apresentação clínica real e até seis pistas progressivas, e você propõe o diagnóstico buscando o código na CID-10. A intensificação no câncer de próstata é um bom exercício porque obriga a juntar critérios de estudo com a realidade clínica do paciente. O post sobre heurísticas no raciocínio clínico ajuda a evitar atalhos, e o post sobre incerteza diagnóstica ajuda a decidir quando a evidência não cobre exatamente o seu paciente.

Três exercícios com casos

Mude os critérios. Diga se um homem com T2, Gleason 9, PSA de 15 ng/mL e linfonodo negativo entraria no STAMPEDE.

Mude o coração. Diga como você pensaria um paciente com insuficiência cardíaca e fração de ejeção de 35 de cada 100.

Mude a imagem. Diga o que fazer se o PET-PSMA mostrar uma lesão óssea de 5 mm não vista na cintilografia.

Os limites de uso do jogo estão descritos na página de economia do NEXO. Se você pesquisa ensino de raciocínio clínico, a página para pesquisadores explica como entrar em contato. Profissionais que escrevem ou revisam casos encontram informações em curadoria e em criadores, e instituições podem conhecer a proposta na página para parcerias.

Perguntas frequentes

Quanto tempo dura o tratamento com abiraterona?

No STAMPEDE, dois anos ou até progressão, junto com três anos de bloqueio hormonal, quando a radioterapia era feita (Attard e colaboradores, 2022).

Qual foi a dose usada?

Abiraterona 1000 mg com prednisolona 5 mg uma vez ao dia, por via oral, segundo o artigo. A bula recomenda tomar a abiraterona em jejum, com o comprimido inteiro e com água.

Houve ganho de sobrevida global?

Sim. A razão de risco para morte foi de 0,60 com a combinação.

Vale acrescentar enzalutamida?

Não. Não houve ganho adicional, e a toxicidade foi maior.

Quem tem doença cardíaca pode usar?

Pacientes com doença cardiovascular clinicamente significativa foram excluídos do estudo, e a bula diz que a segurança em insuficiência cardíaca não foi estabelecida (bula do Zytiga). A decisão exige avaliação individual.

O PET-PSMA muda a indicação?

O STAMPEDE usou estadiamento convencional, então a tradução para pacientes estadiados por PET-PSMA exige julgamento clínico e discussão em equipe.

Checklist final

• Confirmei a ausência de metástases e registrei o método de estadiamento.
• Verifiquei os critérios: linfonodo positivo, ou pelo menos dois entre T3 ou T4, Gleason 8 a 10 e PSA de pelo menos 40 ng/mL.
• Avaliei o coração, a pressão, o potássio e as transaminases antes de começar.
• Revisei os medicamentos, incluindo antidiabéticos.
• Planejei monitorização ao menos mensal no início.
• Orientei sobre não suspender a prednisolona por conta própria.
• Conferi a aprovação local para o uso em doença não metastática.
• Expliquei benefício esperado, riscos e duração do tratamento.

Quer praticar o raciocínio com pistas progressivas? Jogue o caso do dia.

Referências

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