Рак ободочной кишки II: химиотерапия и цтДНК

58-летний профессор был прооперирован по поводу аденокарциномы сигмовидной кишки. В заключении по препарату указано: опухоль pT3, исследовано 18 лимфоузлов, ни один не поражён, без лимфоваскулярной и периневральной инвазии, белки системы репарации неспаренных оснований сохранены. Это стадия II без факторов высокого риска. На первой консультации с онкологом он приходит с готовым вопросом: коллега сдал анализ крови, который ищет ДНК опухоли, и, поскольку результат оказался отрицательным, химиотерапия ему не понадобилась. Он хочет узнать, нужно ли ему сдать такой же анализ и нужна ли ему химиотерапия. Сцена вымышленная и написана для обучения.

Этот текст использует данную ситуацию как сценарий клинического рассуждения для студентов и медицинских работников. Вопрос взят из списка доктора Алексея для серии по онкологии: кому при раке толстой кишки стадии II приносит пользу адъювантная химиотерапия и что циркулирующая опухолевая ДНК добавляет к этому решению? Опорные исследования — QUASAR, объединённые анализы по фторпиримидинам и исследование DYNAMIC, в котором проверяли решение, основанное на циркулирующей опухолевой ДНК. Текст не заменяет рекомендации вашей страны или протокол вашего учреждения. Если вы играете в случай дня в NEXO, вы узнаете эту задачу: решить, когда средняя польза мала, а индивидуальный риск у каждого пациента разный.

Основные положения

• На стадии II одна операция излечивает около 80 из 100 пациентов, что ограничивает возможный выигрыш от химиотерапии.
• Абсолютная польза фторпиримидина по 5-летней выживаемости составила от 1 до 5 пунктов в крупных исследованиях и объединённых анализах.
• Клинические и патоморфологические факторы высокого риска, такие как pT4, обструкция, перфорация и менее 12 лимфоузлов, определяют традиционные показания.
• Опухоли с дефицитом системы репарации неспаренных оснований имеют лучший прогноз и не получают пользы от одного фторпиримидина.
• Положительная циркулирующая опухолевая ДНК после операции указывает на очень высокий риск рецидива.
• DYNAMIC показал, что решение, основанное на циркулирующей опухолевой ДНК, сократило применение химиотерапии без ухудшения 2-летней выживаемости без рецидива.

Почему это сценарий рассуждения

При раке толстой кишки стадии III польза адъювантной химиотерапии хорошо установлена. На стадии II дискуссия продолжается десятилетиями. Большинство пациентов уже излечены операцией, и химиотерапия может помочь только меньшинству, у которого ещё остаётся микроскопическая болезнь. Проблема в том, что до недавнего времени не было способа узнать, кто входит в это меньшинство. Решение опиралось на факторы из заключения, которые повышают средний риск, но не показывают остаточную болезнь у каждого конкретного человека.

У профессора из сценария опухоль низкого риска по классическим критериям. В то же время он приходит с информацией от коллеги и с ожиданиями от нового анализа. Консультация требует разделить три вопроса: каков его риск, насколько химиотерапия снизила бы этот риск и что добавил бы анализ крови. У каждого вопроса свой ответ, и их смешение ведёт к плохим решениям.

Пост о том, почему мультидисциплинарная команда различается при раке ободочной и прямой кишки, показывает, кто участвует в этом решении. Здесь фокус уже: пациент со стадией II, уже прооперированный.

Ошибка, которую хочет предотвратить сценарий

Самая частая ошибка — назначить химиотерапию потому, что у пациента рак, не оценив абсолютную пользу. Другая ошибка — назначить новый анализ, не зная, что делать с каждым результатом. Третья ошибка — игнорировать систему репарации неспаренных оснований, которая меняет прогноз и пользу фторпиримидина.

Размер пользы на стадии II

Обзор по теме напоминает, что одна операция излечивает около 80 из 100 пациентов с раком толстой кишки стадии II (Rebuzzi и соавторы, 2020). Эта отправная точка ограничивает то, что может добавить любое адъювантное лечение. Если рецидив возникает примерно у 20 из 100, а химиотерапия снижает часть этого риска, абсолютная польза будет небольшой.

Что показали крупные исследования

В том же обзоре суммирован абсолютный прирост от фторпиримидина в общей выживаемости за 5 лет: 2 пункта в анализе IMPACT B2, 5 пунктов в анализе Intergroup, 4 пункта в QUASAR и 1 пункт, с 80 до 81 на каждые 100, в объединённом анализе ACCENT (Rebuzzi и соавторы, 2020). Все исследования показали прирост выживаемости без признаков болезни, от 3 до 4 пунктов за 5 лет (Rebuzzi и соавторы, 2020).

В QUASAR с 3 239 пациентами с колоректальным раком, большинство в стадии II, абсолютный прирост общей выживаемости за 5 лет составил 2,9 пункта при химиотерапии, согласно описанию французского протокола PRODIGE 22 (Karoui и соавторы, 2015). Авторы этого протокола резюмируют, что абсолютную пользу в стадии II обычно оценивают в пределах от 2 до 5 пунктов (Karoui и соавторы, 2015).

Австрийское исследование фазы III с 5-фторурацилом и лейковорином в стадии II не показало значимой разницы в смерти от рака ободочной кишки: 13,1 на каждые 100 в группе химиотерапии против 15,3 на каждые 100 в контрольной группе, при отношении рисков 0,83 и доверительном интервале, пересекающем 1 (Schippinger и соавторы, 2007). Отдельные исследования с малым числом событий редко обладают мощностью, чтобы показать прирост такого порядка.

Что добавляют данные регистров

В общенациональном корейском анализе с 7 880 пациентами, оперированными по поводу рака ободочной кишки стадии II, адъювантная химиотерапия была связана с лучшей выживаемостью как в группе высокого риска, так и в группе низкого риска, в том числе у пациентов старше 70 лет (Kim и соавторы, 2018). Добавление оксалиплатина не показало разницы в выживаемости в этой когорте, при отношении рисков 1,36 и интервале от 0,91 до 2,03 (Kim и соавторы, 2018). Данные регистров подвержены смещению отбора, потому что получающие химиотерапию обычно здоровее, и поэтому они не заменяют рандомизированные исследования.

Практический вывод состоит в том, что для пациента среднего риска химиотерапия даёт немного пунктов прироста. Для преподавателя из сценария, с риском ниже среднего, ожидаемый прирост ещё меньше. Это не значит, что химиотерапию никогда не следует предлагать, а значит, что разговор должен исходить из абсолютного числа.

Факторы высокого риска

Традиционное назначение химиотерапии в стадии II опирается на факторы, повышающие риск рецидива. Обзор 2020 года перечисляет основные (Rebuzzi и соавторы, 2020):

• Опухоль pT4, прорастающая висцеральную брюшину или соседние органы.
• Обструкция или перфорация при поступлении.
• Лимфоваскулярная инвазия.
• Периневральная инвазия.
• Менее 12 исследованных лимфоузлов в препарате.
• Низкодифференцированная опухоль при сохранённой системе репарации несоответствий.

В корейском анализе использовался похожий список, включая поражённый край резекции, и было показано, что риск рос с числом присутствующих факторов у тех, кто не получал химиотерапию (Kim и соавторы, 2018). В этой когорте 27,9 на каждые 100 пациентов имели хотя бы один фактор высокого риска (Kim и соавторы, 2018).

Почему факторов недостаточно

Факторы из заключения указывают на повышенный риск в группе, но не говорят, есть ли у этого пациента остаточная болезнь. Нидерландское исследование затрат и эффективности напоминает, что рецидив у пациентов без опухоли pT4 остаётся значительным, около 12,5 на каждые 100, и что часть пациентов высокого риска, излеченных хирургией, получает ненужное лечение (Kramer и соавторы, 2024). Эта неточность в обе стороны и есть причина поиска лучших маркеров.

Подсчёт лимфоузлов заслуживает особого внимания. Менее 12 лимфоузлов может означать, что поражённый лимфоузел не был исследован, и пациент фактически находится в стадии III. В этом случае фактор риска отражает качество препарата и патологического исследования, а не только биологию опухоли.

Система репарации несоответствий и сторона опухоли

Дефицит репарации несоответствия встречается примерно в 15 из 100 опухолей толстой кишки II стадии и примерно в 4 раза чаще в правой кишке, чем в левой (Rebuzzi и соавторы, 2020). Без лечения выживаемость пациентов II стадии с дефицитом репарации составила 90 из 100 против 66 из 100 при сохранной репарации в анализе, приведённом в обзоре (Rebuzzi и соавторы, 2020). Тот же обзор сообщает, что в этой группе монотерапия фторпиримидином была связана с худшей общей выживаемостью за 5 лет при отношении рисков 2,95 (Rebuzzi и соавторы, 2020).

Когда высокий риск сочетается с дефицитом репарации

В китайской серии из 262 пациентов со II стадией и дефицитом репарации у 68,3 из 100 был хотя бы один фактор высокого риска (Liao и соавторы, 2024). Трёхлетняя выживаемость без признаков болезни составила 92,6 из 100 при одной операции и 88,1 из 100 при адъювантной химиотерапии, без значимой разницы (Liao и соавторы, 2024). Авторы не нашли пользы химиотерапии с оксалиплатином даже в подгруппах с pT4 или менее чем 12 лимфоузлами и указали на высокий предоперационный РЭА и pT4 как независимые факторы рецидива (Liao и соавторы, 2024).

Норвежская когорта из 544 пациентов показала, что дефицит репарации был связан с тенденцией к лучшей выживаемости без признаков болезни при II стадии, но с худшей выживаемостью при III стадии, при отношении рисков 4,17 (Hestetun и соавторы, 2022). Прогностическое значение маркера зависит от стадии, и это подчёркивает необходимость трактовать результат в контексте.

Сторона опухоли

Китайский анализ 2017 года объединил сторону опухоли с репарацией несоответствия при II стадии (Yang и соавторы, 2017). Опухоли правой кишки имели меньшую выживаемость, и единственной подгруппой, которая, по-видимому, выигрывала от химиотерапии, были опухоли правой кишки с сохранной репарацией (Yang и соавторы, 2017). Это ретроспективные данные, полезные для выдвижения гипотез, но они показывают, насколько велика неоднородность II стадии.

Для преподавателя из сценария опухоль сигмовидной кишки с сохранной репарацией и без факторов риска ставит пациента в группу, где польза химиотерапии наиболее неопределённа. Разговор должен начинаться с его благоприятного прогноза, а не со списка методов лечения.

Циркулирующая опухолевая ДНК как маркер остаточной болезни

После операции фрагменты ДНК с мутациями опухоли могут оставаться в крови, если сохранились опухолевые клетки. Обнаружение такой циркулирующей опухолевой ДНК трактуется как признак молекулярной остаточной болезни. В отличие от факторов из заключения, которые оценивают средний риск, этот анализ ищет саму болезнь.

Исследование, показавшее сигнал

В австралийском проспективном исследовании с участием 230 прооперированных пациентов с раком толстой кишки II стадии циркулирующая опухолевая ДНК была обнаружена после операции у 14 из 178 пациентов, не получавших химиотерапию, то есть у 7,9 из 100 (Tie и соавторы, 2016). Из них у 11, или у 79 из 100, был рецидив за медиану наблюдения 27 месяцев против 9,8 из 100 среди пациентов с отрицательным анализом, при отношении рисков 18 (Tie и соавторы, 2016). В нидерландском протоколе MEDOCC-CrEATE указано, что прогностическое значение анализа в этом исследовании было намного выше, чем у pT4, при отношении рисков 14 против 2,6 в однофакторном анализе (Schraa и соавторы, 2020).

Обзор 2026 года по этой теме сообщает, что на японской платформе CIRCULATE послеоперационная положительность была связана с отношением рисков 11,99 для выживаемости без признаков болезни (Yang и соавторы, 2026). Авторы подчёркивают, что эта связь сохраняется после поправки на известные клинические и патоморфологические факторы (Yang и соавторы, 2026).

Разница между прогнозом и предсказанием

Прогностический маркер указывает, у кого выше риск. Предсказательный маркер указывает, кому помогает лечение. Циркулирующая опухолевая ДНК — сильный прогностический маркер, но это не доказывает, что химиотерапия лучше работает у тех, у кого анализ положителен. Это различие ключевое для трактовки DYNAMIC и для разговора с преподавателем из сценария.

DYNAMIC: решение по циркулирующей опухолевой ДНК

В исследовании DYNAMIC 455 пациентов с раком ободочной кишки II стадии были рандомизированы в соотношении 2 к 1 между решением, основанным на циркулирующей опухолевой ДНК, и стандартным решением по клиническим и патологическим факторам (Tie и соавторы, 2022). В группе с направляемым решением положительный анализ на четвёртой или седьмой неделе после операции вёл к химиотерапии оксалиплатином или фторпиримидином в монотерапии, а те, у кого анализ был отрицательным, лечения не получали (Tie и соавторы, 2022).

Что показало исследование

Адъювантную химиотерапию применяли у 15 из каждых 100 пациентов в группе с направляемым решением и у 28 из каждых 100 в стандартной группе (Tie и соавторы, 2022). Двухлетняя выживаемость без рецидива составила 93,5 из каждых 100 в группе с направляемым решением и 92,4 из каждых 100 в стандартной группе, что соответствовало критерию немалоценности с запасом в 8,5 балла (Tie и соавторы, 2022). Через 3 года выживаемость без рецидива составила 86,4 из каждых 100 среди пациентов с положительным анализом, получавших лечение, и 92,5 из каждых 100 среди пациентов с отрицательным анализом, не получавших лечения (Tie и соавторы, 2022).

Исходы в DYNAMIC	Решение по циркулирующей опухолевой ДНК	Стандартное решение
Рандомизированные пациенты	302	153
Применение адъювантной химиотерапии	15 из каждых 100	28 из каждых 100
Двухлетняя выживаемость без рецидива	93,5 из каждых 100	92,4 из каждых 100
Трёхлетняя выживаемость без рецидива	91,7 из каждых 100	92,4 из каждых 100

Источник данных таблицы: Tie и соавторы, 2022 (Tie и соавторы, 2022).

Как читать результат

Исследование DYNAMIC было построено так, чтобы показать, что направляемая стратегия не хуже, а не что она лучше (Tie и соавторы, 2022). Запас немалоценности в 8,5 балла широк, а трёхлетняя выживаемость без рецидива составила 91,7 из каждых 100 в группе с направляемым решением против 92,4 из каждых 100 в стандартной группе при отношении рисков 0,96 (Tie и соавторы, 2022). Главный выигрыш состоял в том, чтобы избавить от химиотерапии около половины пациентов, которые получили бы её при стандартном решении, без обнаруживаемой потери контроля над болезнью.

В группе с направляемым решением рецидив или смерть наступили у 15 из 246 пациентов с отрицательным анализом и у 8 из 45 с положительным (Tie и соавторы, 2022). Отрицательный анализ, таким образом, не гарантирует излечения: около 7 из каждых 100 пациентов с отрицательным анализом имели рецидив в течение 3 лет (Tie и соавторы, 2022).

Для преподавателя в сценарии информация коллеги соответствует этому результату: при отрицательном анализе коллегу избавили от химиотерапии в рамках проверенной стратегии. Но анализ был доступен не во всех учреждениях, и решение о его назначении должно сопровождаться планом на каждый результат.

На что анализ пока не отвечает

Обзор 2026 года обобщает ограничения, которые по-прежнему тяготеют над применением анализа (Yang и соавторы, 2026):

• Ложноотрицательные результаты, когда остаточная болезнь имеет очень малый объём.
• Различия между платформами, которые используют или не используют мутационный профиль прооперированной опухоли.
• Отсутствие согласия об оптимальном моменте забора после операции.
• Мало доказательств того, что интенсификация лечения у тех, у кого анализ положительный, улучшает исход.
• Вмешательство клонального кроветворения на некоторых платформах.

Авторы напоминают, что при II стадии доля пациентов с положительным анализом невелика и что рецидив может возникнуть у тех, у кого анализ был отрицательным (Yang и соавторы, 2026). Стратегия избавления от лечения имеет больше поддержки, чем стратегия интенсификации (Yang и соавторы, 2026).

Стоимость и доступность

Нидерландская модель стоимости и эффективности сравнила стратегии отбора для химиотерапии при II стадии (Kramer и соавторы, 2024). Использование только анализа циркулирующей опухолевой ДНК было менее эффективным, чем текущее руководство, тогда как сочетание анализа с pT4 и репарацией несоответствия снизило рецидивы, но при стоимости 67 413 евро за год жизни с поправкой на качество, выше нидерландского порога в 50 000 евро (Kramer и соавторы, 2024). Авторы рассчитали, что сочетание стало бы экономически эффективным, если бы тест стоил менее 1 500 евро (Kramer и соавторы, 2024).

В Бразилии доступ к этому исследованию ограничен и сильно различается между государственными и частными учреждениями. Это не меняет логику решения, но меняет то, что можно предложить. В учреждениях, где исследование недоступно, решение по-прежнему опирается на заключение и на статус репарации несоответствий.

Текущие исследования

MEDOCC-CrEATE, разработанное в рамках нидерландской когорты, включает 1.320 пациентов со стадией II без показаний к химиотерапии по рекомендациям и проверяет, соглашаются ли пациенты с положительным результатом исследования на лечение и снижает ли оно рецидив (Schraa и соавторы, 2020). Исследования такого типа должны ответить, предсказывает ли положительный результат также пользу.

Как разговаривать с пациентом

Консультация профессора из сценария требует разговора, организованного по шагам. Последовательность ниже обобщает один из способов её провести:

• Объяснить его риск рецидива на основе заключения, в абсолютных числах.
• Объяснить, насколько химиотерапия снизила бы этот риск, тоже в абсолютных числах.
• Объяснить, что такое анализ циркулирующей опухолевой ДНК, что означали бы положительный и отрицательный результаты и что было бы сделано в каждом случае.
• Объяснить нежелательные эффекты химиотерапии, включая нейропатию от оксалиплатина, когда его рассматривают.
• Согласовать решение и зафиксировать его предпочтения.

Пост о диагностической неопределённости помогает говорить о небольшой пользе и известных рисках.

Когда обсуждают химиотерапию

Если у пациента есть факторы высокого риска и сохранная репарация, рекомендации обычно предполагают обсуждение химиотерапии фторпиримидином с оксалиплатином или без него. Если опухоль имеет дефицит репарации и нет pT4, прогноз благоприятный, и фторпиримидин в монотерапии применять не следует. Наличие положительного результата исследования, когда оно доступно, добавляется как ещё один элемент риска.

Наблюдение

Каким бы ни было решение, наблюдение после операции следует графику приёмов, CEA, томографии и колоноскопии. Отрицательный результат анализа циркулирующей опухолевой ДНК не отменяет это наблюдение, потому что рецидив всё ещё может произойти (Tie и соавторы, 2022) (Yang и соавторы, 2026).

Как NEXO помогает тренировать это рассуждение

В NEXO случай дня вымышленный, с реальной клинической картиной и до шести последовательных подсказок, и вы предлагаете диагноз, ища код в МКБ-10. Стадия II — хорошее упражнение, потому что решающая подсказка находится в заключении, в статусе репарации несоответствий и в том, чего хочет пациент, и потому что самое новое исследование не всегда первый шаг. Пост о дифференциальном диагнозе с подсказками показывает, как тренироваться с последовательными подсказками.

Три упражнения со случаями

Измените заключение. Скажите, что изменится, если опухоль pT4 с перфорацией и исследовано только 9 лимфоузлов.

Измените статус репарации. Скажите, что изменится, если опухоль в правой ободочной кишке, с дефицитом репарации несоответствий и без pT4.

Измените исследование. Скажите, что делать, если анализ циркулирующей опухолевой ДНК окажется положительным на седьмой неделе после операции.

Пост о принятии клинических решений посвящён выбору исследований, которые меняют тактику. Ограничения использования игры описаны на странице Экономика NEXO. Если вы исследуете преподавание клинического рассуждения, страница для Researcher объясняет, как связаться.

Частые вопросы

Насколько химиотерапия улучшает выживаемость при стадии II?

В крупных исследованиях и объединённых анализах абсолютный прирост общей выживаемости за 5 лет составил от 1 до 5 пунктов (Rebuzzi и соавторы, 2020).

Заменяет ли анализ циркулирующей опухолевой ДНК заключение?

Нет. В DYNAMIC его использовали для решения о химиотерапии, но оценка заключения и статуса репарации несоответствий по-прежнему необходима (Tie и соавторы, 2022).

Означает ли отрицательный результат излечение?

Нет. В DYNAMIC примерно у 7 из каждых 100 пациентов с отрицательным результатом был рецидив в течение 3 лет (Tie и соавторы, 2022).

Гарантирует ли положительный результат, что химиотерапия подействует?

Нет. Результат показывает высокий риск, но доказательства пользы интенсификации пока ограничены (Yang и соавторы, 2026).

Нужна ли химиотерапия при опухоли с дефицитом репарации?

Как правило, не только фторпиримидином, потому что прогноз лучше и фторпиримидин не показал преимущества в этой группе (Rebuzzi и соавторы, 2020) (Liao и соавторы, 2024).

Финальный чек-лист

• Я пересмотрел стадию pT и pN и число лимфоузлов.
• Я искал обструкцию, перфорацию, лимфоваскулярную и периневральную инвазию.
• Я подтвердил результат анализа на нарушение репарации несоответствия.
• Я оценил риск рецидива и абсолютную пользу химиотерапии.
• Я определил, что буду делать с каждым результатом, прежде чем назначать анализ циркулирующей опухолевой ДНК.
• Я объяснил ожидаемые нежелательные явления.
• Я зафиксировал решение и предпочтения пациента.
• Я согласовал график наблюдения.

Хотите потренировать рассуждение с подсказками по шагам? Сыграйте в случай дня.

Литература

1. Hestetun KE, Rosenlund NB, Stanisavljević L, et al. Stage-dependent prognostic shift in mismatch repair-deficient tumors: Assessing patient outcomes in stage II and III colon cancer. Front Oncol. 2022. PMID 36110945.
2. Karoui M, Rullier A, Luciani A, et al. Neoadjuvant FOLFOX 4 versus FOLFOX 4 with Cetuximab versus immediate surgery for high-risk stage II and III colon cancers: a multicentre randomised controlled phase II trial--the PRODIGE 22--ECKINOXE trial. BMC Cancer. 2015. PMID 26156156.
3. Kim MK, Won DD, Park SM, et al. Effect of Adjuvant Chemotherapy on Stage II Colon Cancer: Analysis of Korean National Data. Cancer Res Treat. 2018. PMID 29216709.
4. Kramer A, Greuter MJE, Schraa SJ, et al. Early evaluation of the effectiveness and cost-effectiveness of ctDNA-guided selection for adjuvant chemotherapy in stage II colon cancer. Ther Adv Med Oncol. 2024. PMID 39175989.
5. Liao L, Tang J, Hong Z, et al. The effects of oxaliplatin-based adjuvant chemotherapy in high-risk stage II colon cancer with mismatch repair-deficient: a retrospective study. BMC Cancer. 2024. PMID 38302968.
6. Rebuzzi SE, Pesola G, Martelli V, et al. Adjuvant Chemotherapy for Stage II Colon Cancer. Cancers (Basel). 2020. PMID 32927771.
7. Schippinger W, Samonigg H, Schaberl-Moser R, et al. A prospective randomised phase III trial of adjuvant chemotherapy with 5-fluorouracil and leucovorin in patients with stage II colon cancer. Br J Cancer. 2007. PMID 17895886.
8. Schraa SJ, van Rooijen KL, van der Kruijssen DEW, et al. Circulating tumor DNA guided adjuvant chemotherapy in stage II colon cancer (MEDOCC-CrEATE): study protocol for a trial within a cohort study. BMC Cancer. 2020. PMID 32819390.
9. Tie J, Cohen JD, Lahouel K, et al. Circulating Tumor DNA Analysis Guiding Adjuvant Therapy in Stage II Colon Cancer. N Engl J Med. 2022. PMID 35657320.
10. Tie J, Wang Y, Tomasetti C, et al. Circulating tumor DNA analysis detects minimal residual disease and predicts recurrence in patients with stage II colon cancer. Sci Transl Med. 2016. PMID 27384348.
11. Yang E, Wang X, Zhang J, et al. Postoperative circulating tumor DNA in stage II colon cancer: biological rationale, clinical evidence, and unresolved challenges. Front Oncol. 2026. PMID 42798930.
12. Yang L, He W, Yang Q, et al. Combination of primary tumor location and mismatch repair status guides adjuvant chemotherapy in stage II colon cancer. Oncotarget. 2017. PMID 29228759.