Преэклампсия: соотношение sFlt-1/PlGF в диагностике

Беременная на 31-й неделе приходит на приём с давлением 142 на 92 мм рт. ст., небольшими отёками ног и лёгкой головной болью. Тест-полоска мочи показывает следы белка. Признаков тяжёлого состояния у неё нет, но команда думает, что делать: госпитализировать для наблюдения, отпустить с близким повторным визитом или назначить дополнительные обследования?

Это область подозрения на преэклампсию. Классические критерии — высокое давление и белок в моче — полезны, но неспецифичны, а болезнь может быстро ухудшиться. Несколько лет назад в это решение стал помогать анализ крови: соотношение двух связанных с плацентой белков, sFlt-1 и PlGF.

В этом тексте показано, как этот биомаркер меняет вероятность преэклампсии у беременной с клиническим подозрением, что означают пороговые значения, почему он лучше подходит для исключения, чем для подтверждения, и каковы его ограничения.

Главные пункты

• Клинический диагноз преэклампсии недостаточно точен, чтобы предсказать, у кого будут осложнения.
• Соотношение sFlt-1/PlGF отражает дисбаланс плаценты, предшествующий клинической болезни.
• Низкое значение с высокой надёжностью исключает преэклампсию на следующей неделе.
• Высокое значение повышает вероятность, но само по себе не подтверждает диагноз.
• Тест меняет решения о госпитализации, а нормальный результат не сохраняется навсегда.

Почему клиническое подозрение так неопределённо

Преэклампсия — заболевание беременности, которое проявляется, как правило, после 20 недель гипертензией и признаками поражения органов матери. Обзор 2023 года описывает заболеваемость 2–8 на 100 беременностей и относит её к главным причинам материнской смерти: около 70 тыс. прямых материнских смертей в год в мире (Velegrakis и соавторы, 2023).

Классические критерии и их ограничения

Клинический диагноз опирается на неспецифичные признаки, прежде всего высокое давление и протеинурию (Stepan и соавторы, 2015). Европейский документ консенсуса напоминает, что измерение протеинурии неточно и что осложнения могут появиться раньше, чем протеинурия станет значимой, поэтому недавние руководства стали принимать другие признаки дисфункции органов.

Тот же документ приводит данные, которые резюмируют проблему: диагноз, основанный на давлении и протеинурии, имеет положительную прогностическую ценность около 30 на 100 для предсказания неблагоприятных исходов, связанных с преэклампсией (Stepan и соавторы, 2015). То есть у большинства беременных, соответствующих классическим критериям, не будет осложнений, которых опасаются.

Имитаторы

Хроническая гипертензия, гестационная гипертензия, хроническая болезнь почек и аутоиммунные заболевания, такие как волчанка, могут выглядеть как преэклампсия (Lou и соавторы, 2019). Эти состояния также являются факторами риска болезни, что делает различение ещё труднее.

В этой серой зоне клиническое решение колеблется между двумя ошибками: госпитализировать беременных, которым это не нужно, с нагрузкой и тревогой, или отпустить беременных, которым станет хуже. Здесь и ценится тест, способный изменить вероятность. Чтобы понять как, стоит вспомнить роль предтестовой вероятности в интерпретации любого обследования.

Что измеряют sFlt-1 и PlGF

Преэклампсию всё чаще понимают как состояние дисбаланса факторов, регулирующих образование сосудов в плаценте.

Биология в нескольких строках

PlGF, плацентарный фактор роста, — белок, производимый плацентой, который помогает перестраивать маточные артерии и формировать сосудистую сеть плаценты (Creswell и соавторы, 2023). Обзор 2023 года описывает, что его уровни ниже у беременных с преждевременной преэклампсией и что это снижение предшествует клиническому началу болезни.

sFlt-1 — растворимая форма рецептора, который связывается с PlGF и нейтрализует его. При преэклампсии sFlt-1 растёт, а PlGF падает (Creswell и соавторы, 2023). Соотношение между ними усиливает разницу и работает как термометр страдания плаценты.

Двухстадийная модель

Обзор биомаркера 2023 года возвращается к классической двухстадийной модели (Velegrakis и соавторы, 2023). На первой стадии, ещё без симптомов, плацента плохо имплантируется и страдает от недостатка кислорода. На второй стадии страдающая плацента выделяет факторы в материнский кровоток, и появляются гипертензия и поражение органов.

Соотношение sFlt-1/PlGF улавливает первую стадию до того, как вторая станет очевидной. Это объясняет, почему оно может измениться в крови за недели до того, как болезнь проявится в давлении и моче.

Соотношение различает похожие болезни

Ретроспективное китайское исследование со 118 беременными с подозрением на преэклампсию или с установленным диагнозом сравнило соотношение при различных состояниях (Lou и соавторы, 2019). Соотношение было выше при преэклампсии, чем у беременных с аутоиммунным заболеванием и с изолированной протеинурией, а при ранней преэклампсии — выше, чем при гестационной и хронической гипертензии.

При поздней преэклампсии, однако, соотношение было сходным с гестационной гипертензией (Lou и соавторы, 2019). Эта деталь уже указывает на важное ограничение: тест лучше различает раннюю форму болезни.

Пороговые значения и что каждое из них означает

На практике соотношение читают не как непрерывное число. Его интерпретируют по диапазонам, и каждый диапазон отвечает на свой вопрос.

Исключить, заподозрить, подтвердить

Европейский документ консенсуса упорядочивает диапазоны (Stepan и соавторы, 2015). Ниже 38 преэклампсия исключается как минимум на 1 неделю при любом сроке беременности. Выше 85 между 20 и 33 неделями и 6 днями или выше 110 с 34 недель и далее преэклампсия или другая форма плацентарной недостаточности весьма вероятна.

Между 38 и этими высокими порогами находится промежуточная зона, в которой риск развития болезни в последующие недели повышен (Stepan и соавторы, 2015). Такие беременные нуждаются в более пристальном наблюдении, но тест не ставит им диагноз.

Диапазон соотношения sFlt-1/PlGF	Вопрос, на который он отвечает	Практическая трактовка
Ниже 38	Появится ли преэклампсия на следующей неделе?	Крайне маловероятно; планового наблюдения может быть достаточно
Между 38 и высоким порогом	Повышен ли риск в последующие недели?	Да; более пристальное наблюдение и повторная оценка
Выше 85 (до 34 недель)	Вероятна ли преэклампсия сейчас?	Весьма вероятна; действовать по местному протоколу
Выше 110 (с 34 недель и далее)	Вероятна ли преэклампсия сейчас?	Весьма вероятна; действовать по местному протоколу

Источник таблицы: Stepan и соавторы, 2015.

Почему пороги различаются по сроку беременности

Соотношение естественно растёт к концу беременности. Поэтому одно и то же значение означает разное на 28-й и на 36-й неделе, а диагностические пороги выше после 34 недель (Stepan и соавторы, 2016). Испанское исследование с беременными из группы риска показало, как медианное соотношение меняется по неделям у тех, у кого болезнь не развилась (Perales и соавторы, 2017).

Другие пороги в литературе

Некоторые исследования предлагают собственные пороги. Китайское исследование предложило значение ниже 21,5 для исключения и выше 97,2 для подтверждения (Lou и соавторы, 2019). Небольшое иранское исследование нашло лучший порог на уровне 24,96 (Nikuei и соавторы, 2020). Такое расхождение напоминает, что порог зависит от метода, популяции и вопроса, и что заключение следует читать с учётом метода, используемого лабораторией.

Что показывают исследования точности

Исключить сильнее, чем подтвердить

Ключевой момент для рассуждения в том, что тест гораздо лучше исключает, чем подтверждает. Эта закономерность проявляется в нескольких исследованиях.

Отрицательная прогностическая ценность

Азиатское многоцентровое исследование включило беременных с подозрением на преэклампсию между 20 и 36 неделями и оценило 700 из них (Bian и соавторы, 2019). Распространённость преэклампсии составила 14,4 на 100. Соотношение до 38 имело отрицательную прогностическую ценность 98,6 на 100 для исключения болезни на следующей неделе, при чувствительности 76,5 на 100 и специфичности 82,1 на 100.

Японский субанализ того же исследования напоминает, что исходное европейское исследование обнаружило отрицательную прогностическую ценность 99,3 на 100 (Ohkuchi и соавторы, 2021). В японской подгруппе из 180 оцениваемых беременных отрицательная прогностическая ценность достигла 100 на 100.

Французское исследование в референсном центре наблюдало 67 беременных высокого риска (Caillon и соавторы, 2018). Из 53 с отношением ниже 38 ни у одной не развилась преэклампсия на следующей неделе.

Положительная прогностическая ценность

Другая сторона гораздо скромнее. В азиатском исследовании отношение выше 38 имело положительную прогностическую ценность 30,3 на 100 для преэклампсии в следующие 4 недели (Bian и соавторы, 2019). В японской подгруппе она составила 32,4 на 100 (Ohkuchi и соавторы, 2021).

Во французском исследовании положительная прогностическая ценность составила 21 на 100 за 1 неделю и 18 на 100 за 4 недели (Caillon и соавторы, 2018). Иными словами, из каждых 10 беременных с отношением выше 38 у большинства в изученный период болезни не будет.

Как читать эту асимметрию

У асимметрии простое объяснение. Прогностическая ценность зависит от базовой частоты болезни в тестируемой группе. Когда распространённость низкая, тест с хорошей специфичностью всё равно даёт много ложноположительных результатов, и отрицательная прогностическая ценность остаётся высокой почти по определению.

На практике это значит, что низкое значение позволяет с уверенностью успокоить беременную и команду примерно на неделю. Высокое значение требует внимания, но не разрешает резких решений без клинической картины.

Диагностика у тех, у кого болезнь уже есть

Другой вопрос — разделяет ли отношение беременных с подтверждённой преэклампсией и тех, у кого её нет. Здесь цифры лучше, потому что контраст чётче.

Исследование случай-контроль

Европейское исследование сравнило 178 женщин с подтверждённой преэклампсией или HELLP-синдромом с 391 контролем нормальной беременности (Stepan и соавторы, 2016). Отношение имело чувствительность 94,0 на 100 и специфичность 99,4 на 100 при ранней форме болезни, а также чувствительность 89,5 на 100 и специфичность 95,4 на 100 при поздней.

То же исследование сравнило отношение с изолированным определением PlGF, у которого специфичность при поздней форме болезни была заметно ниже (Stepan и соавторы, 2016). Отношение объединяет обе информации и поэтому выигрывает в специфичности.

Осторожно с дизайном исследования

Исследования случай-контроль, которые сравнивают явно больных с здоровыми беременными, склонны завышать точность. Иранское исследование с 38 беременными с преэклампсией и 20 контролями обнаружило площадь под кривой 0,90, чувствительность 84,2 на 100 и специфичность 85,0 на 100 (Nikuei и соавторы, 2020).

В реальной жизни тест назначают именно тем беременным, у кого есть сомнение, а не тем, у кого диагноз очевиден. Поэтому проспективные исследования беременных с подозрением, описанные в предыдущем разделе, лучше всего отражают клиническое применение. Эта разница между исследованием и практикой — способ избежать гипердиагностики.

Влияние на практику и ограничения теста

Тест меняет решения

Биомаркер оправдан, только если он меняет то, что делает команда. Некоторые исследования смотрели прямо на это.

Решение о госпитализации

Европейское проспективное исследование просило врачей записать предполагаемую тактику до того, как они узнают результат отношения, а затем подтвердить или изменить её (Klein и соавторы, 2016). У 20 из 118 беременных, 16,9 на 100, решение о госпитализации изменилось после результата.

В 11,0 на 100 первоначальное решение госпитализировать сменилось на не госпитализировать, а в 5,9 на 100 произошло обратное (Klein и соавторы, 2016). Независимая комиссия признала все пересмотренные решения обоснованными.

Длительность госпитализации

Немецкий анализ данных реальной практики сравнил больницу, где отношение использовали для решения, с когортой исследования, в котором результат скрывали (Dathan-Stumpf и соавторы, 2022). Госпитализации по поводу подтверждённой преэклампсии были короче в больнице, где применяли тест: медиана 1 день против 4 дней.

Авторы упоминают, что в немецкой когорте исходного исследования использование порога 38 для исключения заболевания могло бы снизить число госпитализаций беременных с подозрением с 44,6 до 24,0 на 100 (Dathan-Stumpf и соавторы, 2022). Выгода, разумеется, зависит от того, есть ли у службы доступ к исследованию и доверяет ли команда результату.

Ограничения теста

Как и любой биомаркер, соотношение sFlt-1/PlGF имеет ограничения, которые нужно учитывать в рассуждении.

У нормального результата есть срок годности

Исключение действует около недели (Stepan и соавторы, 2015). Обзор 2023 года описывает, что в одном исследовании у 10,9 из 100 беременных с нормальным PlGF преэклампсия была диагностирована позже в течение беременности (Creswell и соавторы, 2023). В другой серии почти у трети беременных с подозрением и изначально нормальным результатом при повторном тесте результат оказался аномальным.

Практическое следствие простое: если симптомы сохраняются или меняются, тест может потребоваться повторить. Старый результат не защищает от нового заболевания.

Чего тест не делает

• Не заменяет измерение давления и оценку признаков тяжести.
• Не решает сам по себе момент родов.
• Не имеет одинаковой эффективности на всех сроках беременности.
• Доступен не во всех службах, а пороги зависят от метода анализа.

Клинический признак остаётся главным

Беременная с очень высоким давлением, сильной головной болью, нарушениями зрения, болью в верхней части живота или изменёнными анализами крови нуждается в немедленной оценке независимо от соотношения. Тест помогает в серой зоне, а не у беременной, у которой уже есть признаки тяжести. Принятие клинического решения объединяет оба типа информации.

Скрининг — не диагноз

Стоит разделить два вопроса, которые часто смешивают. Один — скрининг в начале беременности: у кого выше шанс развития преэклампсии. Другой — решение у беременной, которая уже пришла с подозрением, есть ли заболевание сейчас или появится в ближайшие недели. PlGF входит в оба разговора, но с разными ролями. При скрининге между 11 и 13 неделями он входит в модель конкурирующих рисков, которая объединяет априорный риск по материнскому анамнезу с индексом пульсации маточных артерий, средним артериальным давлением и PlGF, и результат — индивидуальный риск, а не диагноз (Creswell и соавторы, 2023). У беременной с симптомами после 20 недель тесты на основе PlGF служат для ускорения диагностики и оценки времени до родов, как показывает тот же обзор (Creswell и соавторы, 2023).

Смешение этих двух ситуаций ведёт к предсказуемым ошибкам. Высокий риск при скрининге в первом триместре не означает, что у беременной преэклампсия; он означает, что она относится к группе, которой нужно более пристальное наблюдение. Точно так же нормальное соотношение на 30-й неделе ничего не говорит о том, каким был скрининг в начале. Каждое исследование отвечает на вопрос, для которого оно задумано, и клиническое рассуждение начинается с понимания того, какой вопрос задаётся.

Серийные измерения у беременных из группы риска

Испанское многоцентровое исследование наблюдало беременных с фактором риска преэклампсии, таким как преэклампсия или задержка роста в предыдущей беременности, ранее существовавший диабет или изменённый допплер маточных артерий, и измеряло соотношение на 20, 24 и 28 неделях, до каких-либо симптомов (Perales и соавторы, 2017). Из 729 проанализированных женщин у 78 развилась преэклампсия, у 24 из них ранняя (Perales и соавторы, 2017). На 28 неделях медиана соотношения составила 51,9 у женщин, у которых будет ранняя преэклампсия, и 3,3 у тех, у кого заболевания не было, тогда как при поздних формах значения были близки к группе без заболевания (Perales и соавторы, 2017). Данные подтверждают биологию двухстадийной модели: при ранних формах ангиогенный дисбаланс возникает раньше гипертензии и протеинурии.

Но траектория не является диагностическим критерием. Сами авторы построили модель, которая добавила к отношению среднее артериальное давление, паритет и предшествующую преэклампсию, и эта модель оказалась лучше, чем одно отношение (Perales и соавторы, 2017). Обзор по PlGF напоминает, что ценность повторного теста ещё предстоит изучить в проспективных исследованиях (Creswell и соавторы, 2023). Для студента урок состоит в том, чтобы не превращать отдельное число в диагноз болезни, которая ещё не проявилась.

Разные популяции, разные пороги

Наиболее цитируемые пороги получены в европейских когортах, и исследования в других популяциях проверяли, сохраняются ли они. В японском субанализе с беременными на сроке от 18 до 36 недель с подозрением на болезнь отношение 38 или менее имело отрицательную прогностическую ценность 100 из 100 для исключения преэклампсии в течение недели при распространённости 13,3 из 100 (Ohkuchi и соавторы, 2021). В той же группе отношение выше 38 имело положительную прогностическую ценность 32,4 из 100 для болезни в течение четырёх недель (Ohkuchi и соавторы, 2021). Тем не менее локальная валидация важна, потому что распространённость меняет прогностические ценности, как обсуждается в тексте о базовой частоте. Тест с одинаковыми техническими характеристиками имеет разные прогностические ценности в амбулатории низкого риска и в референсном родильном доме.

Выстраиваем рассуждение шаг за шагом

Подозрение на преэклампсию можно организовать в последовательность.

1. Измерить давление правильно и искать протеинурию и другие признаки поражения органов.
2. Искать признаки тяжести, которые требуют немедленной оценки без ожидания анализов.
3. При отсутствии признаков тяжести и наличии сомнений рассмотреть отношение sFlt-1/PlGF, если оно доступно.
4. Отношение ниже 38: болезнь на следующей неделе крайне маловероятна; назначить повторный визит и объяснить тревожные признаки.
5. Промежуточное отношение: более близкое наблюдение и повторная оценка.
6. Отношение выше высокого порога: преэклампсия весьма вероятна; действовать по местному протоколу.
7. Повторить оценку, если симптомы сохраняются или меняются.

Возвращаясь к беременной из случая

У беременной на сроке 31 неделя давление слегка повышено, есть следы белка и нет признаков тяжести. Предтестовая вероятность преэклампсии промежуточная. Если отношение окажется ниже 38, шанс появления болезни на следующей неделе очень низок (Bian и соавторы, 2019), и она может наблюдаться амбулаторно с чёткими указаниями о тревожных признаках.

Если отношение окажется выше 85, преэклампсия весьма вероятна на этом сроке беременности (Stepan и соавторы, 2015), и тактика следует протоколу учреждения. В любом случае рассуждение должно быть зафиксировано в медицинской карте с датой исследования и планом повторной оценки.

Как NEXO помогает тренировать это рассуждение

В NEXO случай дня вымышленный, с реальной клинической картиной и до шести последовательных подсказок, и вы предлагаете диагноз, ища код в МКБ-10.

Ограничения использования игры описаны на странице экономики NEXO. Если вы исследуете преподавание клинического рассуждения, страница для Researcher объясняет, как связаться. Специалисты, которые пишут или рецензируют случаи, найдут информацию в разделах Curator и Creators, а учреждения могут узнать о предложении на странице для партнёрств. Тренировка дифференциального диагноза по подсказкам и поиск верного кода в МКБ-10 дополняют эту практику.

Частые вопросы

Ставит ли отношение sFlt-1/PlGF диагноз преэклампсии?

Нет, само по себе. Оно меняет вероятность, а диагноз остаётся клиническим. Тест сильнее для исключения, чем для подтверждения (Stepan и соавторы, 2015).

Что означает отношение ниже 38?

Что преэклампсия на следующей неделе крайне маловероятна, с отрицательной прогностической ценностью 98,6 из 100 в азиатском многоцентровом исследовании (Bian и соавторы, 2019).

А отношение выше 38?

Риск в последующие недели повышен, но у большинства беременных болезни в этот период не будет. Положительная прогностическая ценность составила около 30 из 100 (Bian и соавторы, 2019).

Нужно ли повторять тест?

Может понадобиться. Нормальный результат действителен около недели, и у части беременных с нормальным результатом при повторении он оказывается аномальным (Creswell и соавторы, 2023).

Почему пороги меняются в зависимости от срока беременности?

Потому что соотношение естественно растёт к концу беременности. Поэтому порог диагностики — 85 до 34 недель и 110 после (Stepan и соавторы, 2015).

Главное из статьи

• Давление и протеинурия — полезные критерии, но они малоточны для предсказания осложнений.
• Соотношение sFlt-1/PlGF отражает страдание плаценты до появления клинической картины.
• Ниже 38 преэклампсия на следующей неделе крайне маловероятна.
• Выше 38 риск растёт, но у большинства в этот период болезни не будет.
• Тест меняет решения о госпитализации и может сократить ненужные госпитализации.
• Признаки тяжести требуют немедленной оценки, каким бы ни было соотношение.

Литература

1. Bian X, Biswas A, Huang X, et al. Short-Term Prediction of Adverse Outcomes Using the sFlt-1 (Soluble fms-Like Tyrosine Kinase 1)/PlGF (Placental Growth Factor) Ratio in Asian Women With Suspected Preeclampsia. Hypertension. 2019. PMID 31188674.
2. Caillon H, Tardif C, Dumontet E, et al. Evaluation of sFlt-1/PlGF Ratio for Predicting and Improving Clinical Management of Pre-eclampsia: Experience in a Specialized Perinatal Care Center. Ann Lab Med. 2018. PMID 29214752.
3. Creswell L, O'Gorman N, Palmer KR, et al. Perspectives on the Use of Placental Growth Factor (PlGF) in the Prediction and Diagnosis of Pre-Eclampsia: Recent Insights and Future Steps. Int J Womens Health. 2023. PMID 36816456.
4. Dathan-Stumpf A, Rieger A, Verlohren S, et al. sFlt-1/PlGF ratio for prediction of preeclampsia in clinical routine: A pragmatic real-world analysis of healthcare resource utilisation. PLoS One. 2022. PMID 35202416.
5. Klein E, Schlembach D, Ramoni A, et al. Influence of the sFlt-1/PlGF Ratio on Clinical Decision-Making in Women with Suspected Preeclampsia. PLoS One. 2016. PMID 27243815.
6. Lou WZ, Jiang F, Hu J, et al. Maternal Serum Angiogenic Factor sFlt-1 to PlGF Ratio in Preeclampsia: A Useful Marker for Differential Diagnosis and Prognosis Evaluation in Chinese Women. Dis Markers. 2019. PMID 31396294.
7. Nikuei P, Rajaei M, Roozbeh N, et al. Diagnostic accuracy of sFlt1/PlGF ratio as a marker for preeclampsia. BMC Pregnancy Childbirth. 2020. PMID 32033594.
8. Ohkuchi A, Saito S, Yamamoto T, et al. Short-term prediction of preeclampsia using the sFlt-1/PlGF ratio: a subanalysis of pregnant Japanese women from the PROGNOSIS Asia study. Hypertens Res. 2021. PMID 33727707.
9. Perales A, Delgado JL, de la Calle M, et al. sFlt-1/PlGF for prediction of early-onset pre-eclampsia: STEPS (Study of Early Pre-eclampsia in Spain). Ultrasound Obstet Gynecol. 2017. PMID 27883242.
10. Stepan H, Herraiz I, Schlembach D, et al. Implementation of the sFlt-1/PlGF ratio for prediction and diagnosis of pre-eclampsia in singleton pregnancy: implications for clinical practice. Ultrasound Obstet Gynecol. 2015. PMID 25736847.
11. Stepan H, Hund M, Gencay M, et al. A comparison of the diagnostic utility of the sFlt-1/PlGF ratio versus PlGF alone for the detection of preeclampsia/HELLP syndrome. Hypertens Pregnancy. 2016. PMID 27028698.
12. Velegrakis A, Kouvidi E, Fragkiadaki P, et al. Predictive value of the sFlt‑1/PlGF ratio in women with suspected preeclampsia: An update (Review). Int J Mol Med. 2023. PMID 37594116.