Greffe autologue dans le myélome : IFM 2009 et DETERMINATION

Une infirmière de 54 ans a reçu un diagnostic de myélome multiple après des mois de douleurs dorsales et d'anémie. Elle a suivi quatre cycles de traitement d'induction par lénalidomide, bortézomib et dexaméthasone et a atteint une très bonne réponse partielle. L'équipe propose maintenant de prélever des cellules souches du sang et de faire une chimiothérapie à forte dose avec autogreffe. Elle demande pourquoi subir cela alors qu'elle répond déjà, et si la greffe va la guérir. La scène est fictive et a été écrite pour l'enseignement.

Ce texte utilise le tableau comme scénario de raisonnement clinique pour les étudiants et les professionnels de santé. Le thème est l'autogreffe précoce dans le myélome multiple à partir des études IFM 2009 et DETERMINATION, et la question que le Dr Alexei a proposée pour la série : qui est candidat à la greffe et comment discuter de sa réalisation précoce, des toxicités et de l'entretien ? Le texte ne remplace ni la recommandation de votre pays ni le protocole de votre service. Si vous jouez le cas du jour sur NEXO, vous reconnaîtrez le défi : décider quand un traitement plus intensif en vaut la peine.

Points principaux

• Les études IFM 2009 et DETERMINATION ont comparé le même traitement d'induction avec ou sans melphalan à forte dose et autogreffe précoce.
• Dans les deux, la greffe précoce a prolongé la survie sans progression.
• Dans aucune des deux, un gain de survie globale n'a été démontré.
• La greffe a augmenté la toxicité aiguë, principalement la neutropénie, les infections et les effets gastro-intestinaux.
• L'entretien par lénalidomide après la greffe a prolongé le temps jusqu'à la progression et, dans CALGB 100104, également la survie.
• L'autogreffe n'établit pas de guérison systématique dans le myélome, et la conversation doit le dire clairement.

Pourquoi il s'agit d'un scénario de raisonnement

Le myélome multiple est un cancer des cellules plasmocytaires de la moelle osseuse. L'étude Global Burden of Disease a estimé qu'environ 138 000 personnes ont reçu ce diagnostic dans le monde en 2016, et a relevé que la greffe de cellules souches est courante dans les pays à revenu élevé, mais manque dans certaines régions d'Afrique et du Moyen-Orient (Cowan et collaborateurs, 2018). L'accès entre donc aussi dans la décision.

L'autogreffe fait partie du traitement standard du patient éligible depuis plus de 30 ans, selon une revue sur le sujet (Al Hamed et collaborateurs, 2019). Avec l'arrivée de combinaisons d'induction très efficaces, une question légitime s'est posée : si l'induction seule produit déjà des réponses profondes, vaut-il encore la peine de faire la greffe dès le début, ou peut-elle être reportée à la rechute ? Le post sur la prise de décision clinique aide à réfléchir à ce type de choix.

Des résultats différents, des conversations différentes

Les études qui répondent à cette question montrent un gain sur un critère, le temps sans progression, et l'absence de gain démontré sur un autre, la survie globale. Ce schéma exige un raisonnement prudent et une conversation honnête avec le patient. Le post sur l'incertitude diagnostique traite de la façon de décider quand les données ne pointent pas vers une réponse unique.

Ce qu'est l'autogreffe dans le myélome

Dans l'autogreffe, le patient est son propre donneur. Après l'induction, des cellules souches sont mobilisées vers le sang avec des facteurs de croissance, parfois avec une chimiothérapie ou du plerixafor, prélevées par aphérèse et congelées. Ensuite, le patient reçoit du melphalan à forte dose, qui détruit les cellules du myélome ainsi que la moelle normale. Les cellules congelées sont alors réinjectées par voie veineuse pour reconstruire la moelle.

La greffe, dans ce cas, est un moyen de permettre une dose de chimiothérapie que la moelle ne supporterait pas seule. Il n'y a pas d'effet du greffon contre la tumeur, comme dans la greffe allogénique. Le post sur le diagnostic différentiel rappelle l'importance de nommer correctement chaque intervention avant de discuter de ses effets.

Les étapes, dans l'ordre

• Induction par une combinaison de médicaments, en général pendant quelques mois.
• Mobilisation et prélèvement des cellules souches du sang par aphérèse.
• Congélation et conservation des cellules.
• Melphalan à forte dose, suivi de la perfusion des cellules quelques jours plus tard.
• Récupération de la moelle, avec soutien et prévention des infections.
• Consolidation et entretien, selon le protocole.

Dans DETERMINATION, les patients du groupe avec transplantation reprenaient le schéma de consolidation après la récupération, vers le jour 60 après la procédure (Richardson et collaborateurs, 2022). Expliquer cette séquence aide le patient à comprendre pourquoi l'ensemble du processus prend des mois, et pas seulement les jours d'hospitalisation.

Le prélèvement des cellules

Certaines combinaisons d'induction peuvent compliquer le prélèvement. Dans l'étude CASSIOPEIA, par exemple, le plerixafor a été utilisé chez environ 22 patients sur 100 mobilisés dans le groupe avec daratumumab, contre environ 8 sur 100 dans le groupe sans daratumumab (Hulin et collaborateurs, 2021). Planifier le prélèvement fait partie de la stratégie, même lorsque la transplantation n'aura pas lieu immédiatement.

Qui est candidat

La réponse à la première partie de la question du Dr Alexei commence par les critères des études. DETERMINATION a inclus des adultes de 18 à 65 ans atteints d'un myélome symptomatique récemment diagnostiqué et avec un état fonctionnel de 0 à 2, et a exclu ceux qui présentaient une fonction hématologique, hépatique, rénale ou cardiaque inadéquate, ainsi qu'une amylose primitive ou une atteinte du système nerveux central (Richardson et collaborateurs, 2022). IFM 2009 a inclus des patients jusqu'à 65 ans avec une clairance de la créatinine d'au moins 50 mL par minute et des fonctions cardiaque et pulmonaire normales (Attal et collaborateurs, 2017).

En pratique, l'éligibilité est évaluée au cas par cas, et pas seulement selon l'âge. Une revue sur la transplantation autologue rappelle que l'insuffisance rénale, à elle seule, ne contre-indique pas la procédure, mais augmente la toxicité et conduit souvent à des doses plus faibles de melphalan (Al Hamed et collaborateurs, 2019). Les patients plus âgés et en bonne forme physique peuvent aussi être candidats, bien qu'avec moins de données randomisées.

Ce qu'il faut évaluer avant d'indiquer

• L'âge biologique, l'état fonctionnel et la fragilité, en plus de l'âge chronologique.
• La fonction cardiaque et pulmonaire.
• La fonction rénale, qui influence la dose de melphalan.
• La fonction hépatique et la réserve médullaire.
• Les infections actives et les comorbidités.
• Le réseau de soutien, l'accès à un centre de transplantation et la préférence du patient.

Fragilité et âge

Comme le myélome touche surtout les personnes plus âgées, l'évaluation de la fragilité a gagné du terrain. Une revue systématique de 43 études cliniques sur le myélome a trouvé une grande variation dans la proportion de patients considérés comme fragiles, d'environ 17 à 74 pour 100 participants, et a relevé que les patients fragiles avaient, en général, des résultats moins bons que les patients en bonne forme (Mian et collaborateurs, 2023). Des outils comme l'indice de fragilité du groupe international de travail sur le myélome aident à distinguer l'âge chronologique de la réserve fonctionnelle.

La dose de melphalan

Les deux études ont utilisé le melphalan à 200 mg par mètre carré (Richardson et collaborateurs, 2022). La dose de 140 mg par mètre carré est très utilisée chez les patients plus âgés ou avec une fonction rénale réduite. Une analyse du registre européen portant sur près de 2000 transplantations a comparé les deux doses et conclu que l'état de rémission au moment de la transplantation peut favoriser l'une ou l'autre dose, sans interaction claire avec l'âge ou la fonction rénale (Auner et collaborateurs, 2018).

IFM 2009 et DETERMINATION

Les deux études avaient un plan similaire. Tous les patients ont reçu du lénalidomide, du bortézomib et de la dexaméthasone, puis ont été tirés au sort pour continuer uniquement avec ce schéma ou pour recevoir du melphalan à forte dose avec transplantation autologue, suivie de plusieurs cycles du schéma. La grande différence résidait dans l'entretien par lénalidomide : pendant un an dans IFM 2009 et jusqu'à la progression dans DETERMINATION.

Dans IFM 2009, avec 700 patients, la survie sans progression médiane était de 50 mois avec transplantation et de 36 mois sans, avec un rapport de risque de 0,65 (Attal et collaborateurs, 2017). La transplantation a aussi augmenté la réponse complète et la maladie résiduelle minimale négative. Dans DETERMINATION, avec 722 patients et un suivi médian de 76 mois, la médiane était de 67,5 mois avec transplantation et de 46,2 mois sans (Richardson et collaborateurs, 2022).

Résultat	IFM 2009	DETERMINATION
Entretien par lénalidomide	1 an	Jusqu'à progression
Survie sans progression médiane, avec transplantation	50 mois	67,5 mois
Survie sans progression médiane, sans transplantation	36 mois	46,2 mois
Survie globale	Similaire, environ 81 et 82 sur 100 à 4 ans	Similaire, environ 81 et 79 sur 100 à 5 ans
Événements graves liés au traitement	Plus avec transplantation	Environ 94 contre 78 sur 100

Sources des chiffres du tableau : Attal et collaborateurs, 2017 et Richardson et collaborateurs, 2022.

Réponse plus profonde

Au-delà du temps sans progression, la transplantation a augmenté la profondeur de la réponse. Dans l'IFM 2009, la réponse complète a été d'environ 59 sur 100 avec transplantation et 48 sur 100 sans elle, et la maladie résiduelle minimale négative a été d'environ 79 contre 65 sur 100 parmi les patients évalués (Attal et collaborateurs, 2017). Le bénéfice en survie sans progression est apparu dans tous les sous-groupes analysés, y compris ceux définis par la stadification internationale et par le risque cytogénétique.

Dans DETERMINATION, en revanche, la proportion de patients avec réponse partielle ou meilleure et avec réponse complète ou meilleure a été similaire entre les groupes (Richardson et collaborateurs, 2022). Cette différence entre les études rappelle que la profondeur de la réponse et la durée du contrôle ne sont pas la même chose, et que l'entretien continu peut changer la donne.

La question de la survie globale

C'est le point qui demande le plus de prudence. Dans l'IFM 2009, la survie à quatre ans a été d'environ 81 sur 100 avec transplantation et 82 sur 100 sans elle (Attal et collaborateurs, 2017). Dans DETERMINATION, la survie à cinq ans a été d'environ 81 et 79 sur 100, avec un rapport de risque de décès de 1,10 et un intervalle de confiance large (Richardson et collaborateurs, 2022). Aucun gain démontré de survie globale n'a été observé dans l'une ou l'autre étude.

Une explication possible est que de nombreux patients du groupe sans transplantation ont reçu la transplantation plus tard, lors de la rechute. Dans DETERMINATION, 78 des 279 patients du groupe sans transplantation sortis du traitement de l'étude ont été transplantés ensuite (Richardson et collaborateurs, 2022). Les études comparent donc davantage le moment de la transplantation que le fait de réaliser ou non la procédure.

Ce que signifie rechuter tôt

La rechute précoce après la transplantation est un signe de mauvais pronostic. Une étude du groupe français portant sur 2474 patients a défini la rechute précoce comme celle qui survient jusqu'à 18 mois après le début du traitement, soit environ 12 mois après la transplantation, et a trouvé cette situation chez 343 patients, avec une survie plus mauvaise indépendamment du risque cytogénétique (Corre et collaborateurs, 2020). C'est une raison de plus pour ne pas promettre de résultats au patient.

Les toxicités

La réponse à la deuxième partie de la question du Dr Alexei inclut les toxicités. Dans l'IFM 2009, la neutropénie de grade 3 ou 4 est survenue chez environ 92 sur 100 patients avec transplantation, contre 47 sur 100 sans elle, et les événements gastro-intestinaux et les infections ont aussi été plus fréquents (Attal et collaborateurs, 2017). Dans DETERMINATION, les événements de grade 3 ou plus liés au traitement sont survenus chez environ 94 sur 100 avec transplantation, contre 78 sur 100 sans elle (Richardson et collaborateurs, 2022).

Une donnée de DETERMINATION mérite attention. La leucémie myéloïde aiguë ou le syndrome myélodysplasique sont survenus chez 10 patients du groupe avec transplantation et chez aucun du groupe sans transplantation, bien que l'incidence de seconds cancers invasifs en général ait été similaire (Richardson et collaborateurs, 2022).

Ce que dit la notice du melphalan

La notice américaine du melphalan injectable décrit nausées, vomissements, diarrhée, stomatite, colite et saignement gastro-intestinal à doses élevées, au-dessus de 100 mg par mètre carré, et indique la suppression médullaire comme principal effet toxique (notice du melphalan). C'est pourquoi la transplantation est réalisée dans des centres disposant des moyens de support transfusionnel, d'antibiotiques et d'isolement lorsque nécessaire.

Toxicités à expliquer

• Baisse des cellules sanguines pendant quelques semaines, avec risque d'infection et de saignement.
• Mucite buccale, nausées et diarrhée.
• Fièvre pendant la neutropénie, qui exige un traitement rapide.
• Fatigue prolongée pendant la récupération.
• Faible risque de leucémie ou de myélodysplasie à long terme.
• Nécessité d'une nouvelle vaccination après la transplantation.

Concernant la vaccination, les directives internationales pour les receveurs de greffe de cellules souches recommandent une revaccination entre 6 et 24 mois après la greffe, selon la récupération immunitaire (Tomblyn et collaborateurs, 2009). Les mêmes directives recommandent que les proches et les contacts étroits maintiennent leur vaccination à jour.

L'entretien après la greffe

L'entretien fait partie intégrante de la stratégie. Dans l'étude CALGB 100104, 460 patients ayant répondu à la greffe ont été tirés au sort pour recevoir de la lénalidomide ou un placebo (Holstein et collaborateurs, 2017). Avec un suivi médian de 91 mois, le délai jusqu'à la progression était de 57,3 mois avec la lénalidomide et de 28,9 mois avec le placebo, et la survie globale médiane était de 113,8 contre 84,1 mois.

Le prix à payer a été plus de neutropénies et plus de seconds cancers. Une neutropénie de grade 3 ou 4 est survenue chez environ 50 patients sur 100 avec la lénalidomide, contre 16 sur 100 avec le placebo (Holstein et collaborateurs, 2017). La notice américaine indique la lénalidomide 10 mg une fois par jour, en continu du jour 1 au jour 28 de cycles de 28 jours, comme entretien après la greffe, et comporte des avertissements encadrés pour la toxicité embryo-fœtale, la toxicité hématologique et la thromboembolie veineuse et artérielle (notice du Revlimid).

Pendant combien de temps

L'étude DETERMINATION a maintenu la lénalidomide jusqu'à la progression, et l'IFM 2009 pendant un an (Richardson et collaborateurs, 2022). Cette différence de durée aide à expliquer pourquoi les médianes de survie sans progression ont été si différentes entre les études. La durée idéale de l'entretien reste en discussion et doit être décidée avec le patient, en pesant le contrôle de la maladie, les effets indésirables et la qualité de vie.

Comment mener la conversation

L'infirmière de la scène a posé deux questions : pourquoi faire la greffe alors que la maladie répond déjà, et si elle va le guérir. La réponse honnête à la première est que la greffe précoce, dans les études, a prolongé le temps sans progression, mais n'a pas montré d'augmentation de la survie globale par rapport au fait de garder la greffe pour plus tard. La réponse à la seconde est que la greffe autologue n'apporte pas de guérison systématique dans le myélome, même lorsque la réponse est profonde.

Avec ces deux informations, la décision dépend désormais des valeurs. Certaines personnes préfèrent affronter la toxicité maintenant pour avoir plus de temps sans maladie et sans nouvelles lignes de traitement. D'autres préfèrent reporter, sachant que la greffe peut être réalisée à la rechute, à condition que les cellules aient été prélevées et que la santé le permette. Les deux voies sont raisonnables, et le choix doit être consigné comme une décision partagée.

Quand reporter a du sens

Reporter la greffe peut être raisonnable pour une personne qui a une réponse profonde, un risque cytogénétique standard, une forte préférence pour éviter la toxicité maintenant et un accès garanti à la procédure à l'avenir. Dans cette stratégie, le prélèvement et la congélation des cellules juste après l'induction évitent que la mobilisation devienne plus difficile avec les traitements futurs. En revanche, pour une personne atteinte d'une maladie à haut risque, la décision de reporter exige plus de prudence, car une rechute précoce a un pronostic défavorable.

Dans tous les cas, il vaut la peine de convenir avec le patient du moment où la décision sera réexaminée. Une réponse qui s'approfondit, un nouvel effet indésirable pendant l'induction ou un changement dans la vie personnelle peuvent modifier le choix, et l'équipe doit préciser clairement que reporter ne signifie pas renoncer à la greffe.

Erreurs de raisonnement courantes

• Dire au patient que la greffe guérit le myélome.
• Affirmer que la greffe précoce prolonge la vie, alors que le gain démontré portait sur le temps sans progression.
• Exclure le patient uniquement sur son âge chronologique.
• Reporter la greffe sans prélever et conserver les cellules.
• Oublier de discuter de l'entretien et de ses risques avant de commencer.

Adapter le plan au risque biologique

La décision concernant la greffe et l'entretien ne dépend pas seulement de l'âge et de la fonction. Elle dépend aussi de la biologie du myélome, et la définition du haut risque a changé. En 2025, l'International Myeloma Society et l'International Myeloma Working Group ont publié une stadification génomique consensuelle pour le myélome nouvellement diagnostiqué. Maclachlan et ses collaborateurs résument les critères de haut risque (Maclachlan et collaborateurs, 2026) :

• del(17p) présent dans plus de 20 cellules tumorales sur 100, ou mutation de TP53 ;
• translocation de IgH, comme t(4;14), t(14;16) ou t(14;20), associée à un gain de 1q ou à del(1p32) ;
• del(1p32) monoallélique associée à un gain de 1q, ou del(1p32) biallélique ;
• bêta-2-microglobuline de 5,5 mg/L ou plus avec créatinine normale, inférieure à 1,2 mg/dL.

Deux changements attirent l'attention. La t(4;14) isolée et le gain de 1q isolé ne suffisent plus : ce qui définit le haut risque, c'est la combinaison. Et la mutation de TP53, qui exige un séquençage, entre pour la première fois dans un score pensé pour un usage clinique. En pratique, la plupart des centres évaluent encore le myélome par FISH, et non par séquençage, et la donnée de TP53 n'est donc souvent pas disponible.

Les mêmes auteurs ont appliqué le nouveau critère à 503 patients traités par induction quadruple à base de daratumumab. Le groupe à haut risque avait une survie sans progression et une survie globale plus courtes, même parmi ceux qui ont atteint une MRD négative après la greffe. Le taux de MRD négative précoce, en revanche, était semblable entre haut risque et risque standard. Leur conclusion est que les décisions futures guidées par la MRD doivent aussi tenir compte du risque génomique.

Dans la revue d'Aljumaa et ses collaborateurs, les implications apparaissent à chaque phase du traitement (Aljumaa et collaborateurs, 2026). À l'induction, le patient à haut risque doit recevoir un schéma quadruple, qui donne des réponses plus profondes et plus durables que les triples ou les doubles. La greffe autologue reste indiquée pour tous les patients éligibles, et à plus forte raison en cas de haut risque. En entretien, la tendance est à un traitement continu avec deux classes différentes de médicament, comme un inhibiteur du protéasome, un immunomodulateur ou un anticorps anti-CD38. Les auteurs rappellent aussi la catégorie de myélome à double ou triple impact, définie par l'accumulation de deux altérations de haut risque ou plus, comme del(17p), t(4;14), gain de 1q et mutation de TP53, avec un risque plus élevé de rechute précoce et extramédullaire.

Pour le cas de ce post, cela signifie demander une FISH avec del(17p), t(4;14), t(14;16), t(14;20), 1q et 1p avant de fixer le plan, et, si possible, un séquençage de TP53. Le résultat ne change pas l'éligibilité à la greffe, mais il change l'intensité de l'induction, l'entretien et la discussion sur le pronostic.

Comment NEXO aide à entraîner ce raisonnement

Dans NEXO, le cas du jour est fictif, avec une présentation clinique réelle et jusqu'à six indices progressifs, et vous proposez le diagnostic en cherchant le code dans la CIM-10. La greffe dans le myélome est un bon exercice parce que les résultats des études ne pointent pas tous dans la même direction. Le post sur les heuristiques dans le raisonnement clinique aide à percevoir quand un gain sur un critère est confondu avec un gain sur un autre, et le post sur la probabilité pré-test aide à lire les chiffres absolus.

Trois exercices avec des cas

Changez l'âge. Dites comment vous évalueriez une patiente de 71 ans, active et sans comorbidités importantes.

Changez le rein. Dites ce qui change si la clairance de la créatinine est de 35 mL par minute.

Changez la préférence. Dites comment vous consigneriez la décision d'une patiente qui préfère reporter la greffe.

Les limites d'usage du jeu sont décrites sur la page d'Économie de NEXO. Si vous faites de la recherche sur l'enseignement du raisonnement clinique, la page pour les Researcher explique comment prendre contact. Les professionnels qui écrivent ou révisent des cas trouvent des informations dans Curator et dans Creators, et les institutions peuvent découvrir la proposition sur la page Closer.

Questions fréquentes

La greffe autologue guérit-elle le myélome ?

Il ne faut pas promettre de guérison. La greffe prolonge le temps sans progression, mais n'établit pas de guérison courante.

La greffe précoce augmente-t-elle la survie ?

Dans les études IFM 2009 et DETERMINATION, aucun gain démontré de survie globale n'a été observé (Richardson et collaborateurs, 2022).

Puis-je faire la greffe plus tard ?

Oui, dans de nombreux cas, à condition que les cellules soient prélevées et conservées et que l'état de santé le permette. Dans les études, une partie des patients sans greffe initiale ont fait la procédure ensuite.

L'entretien est-il obligatoire ?

Le traitement d'entretien par lénalidomide a prolongé le délai jusqu'à la progression et, dans CALGB 100104, également la survie (Holstein et collaborateurs, 2017). La décision tient compte de la tolérance et de la préférence.

Quelle est la dose de l'entretien ?

La notice américaine indique lénalidomide 10 mg par jour aux jours 1 à 28 de cycles de 28 jours, avec ajustement selon la fonction rénale (notice du Revlimid).

Une maladie résiduelle minimale négative change-t-elle la décision ?

Dans IFM 2009, la greffe a augmenté la proportion de patients ayant une maladie résiduelle minimale négative, mais utiliser cet examen pour décider si la greffe peut être évitée reste un sujet d'étude, et la décision doit suivre le protocole du service.

Messages à retenir

• J'ai évalué l'éligibilité selon l'état fonctionnel, les organes et la fragilité, et pas seulement selon l'âge.
• J'ai expliqué que la greffe précoce prolonge le temps sans progression.
• J'ai expliqué qu'aucun gain démontré de survie globale n'a été observé.
• J'ai précisé que la greffe n'apporte pas de guérison systématique.
• J'ai décrit les toxicités aiguës et les risques à long terme.
• J'ai planifié le prélèvement et la conservation des cellules, même si la greffe est reportée.
• J'ai discuté de l'entretien, de sa durée et de ses risques.
• J'ai consigné la décision comme partagée.

Vous voulez vous entraîner au raisonnement avec des indices progressifs ? Jouez le cas du jour.

Références

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