Triplo-negativo inicial: pembrolizumabe antes da cirurgia

Uma professora de 41 anos percebe um nódulo endurecido na mama esquerda durante o banho. A mamografia e o ultrassom mostram uma lesão de 3 centímetros e um linfonodo axilar aumentado. A biópsia por agulha grossa confirma carcinoma invasivo de tipo não especial, grau 3, com receptores de estrógeno e de progesterona negativos e HER2 negativo. A punção do linfonodo confirma metástase. Os exames de estadiamento não mostram doença a distância. Ela pergunta se pode operar logo e deixar o resto para depois, porque tem medo de "dar tempo para o tumor crescer". A cena é fictícia e foi escrita para ensino.

O NEXO é um jogo diário de diagnóstico médico: um caso clínico por dia, até seis pistas progressivas e feedback por proximidade na CID-10 em cinco níveis.

Este texto usa o quadro como cenário de raciocínio clínico para estudantes e profissionais de saúde. A pergunta vem da lista do Dr. Alexei para a série de oncologia: quem deve receber tratamento sistêmico antes da cirurgia no câncer de mama triplo-negativo inicial, e o que o estudo KEYNOTE-522 mudou nessa decisão? O estudo testou pembrolizumabe junto com a quimioterapia antes da cirurgia e sozinho depois dela. O texto não substitui a diretriz do seu país nem o protocolo do seu serviço. Se você joga o caso do dia no NEXO, vai reconhecer o desafio: a ordem das condutas pesa tanto quanto a escolha de cada uma.

Principais pontos

• No triplo-negativo de estádio II ou III, a quimioterapia antes da cirurgia é o caminho preferido, porque trata cedo e mostra a resposta na peça.
• O KEYNOTE-522 somou pembrolizumabe a um esquema com carboplatina, paclitaxel e antraciclina e aumentou a resposta patológica completa.
• O estudo também mostrou ganho de sobrevida livre de eventos e de sobrevida global.
• O PD-L1 não foi exigido para entrar no estudo, e o exame não decide quem recebe o esquema.
• Os eventos imunomediados, sobretudo endócrinos, podem ser permanentes e pedem vigilância ativa.
• Quem termina com doença residual tem pior prognóstico e precisa de um plano adjuvante discutido caso a caso.

Por que este é um cenário de raciocínio

O câncer de mama triplo-negativo é definido pelo que falta. Não há receptor hormonal para bloquear e não há HER2 para atacar com anticorpo. Durante anos, a quimioterapia foi a única arma sistêmica, e a doença ganhou fama de agressiva, com recidivas concentradas nos primeiros anos depois do diagnóstico. Essa biologia explica por que a pergunta "opero logo ou trato antes?" é tão frequente na consulta.

O instinto da paciente da cena é compreensível. Ela imagina que cada semana com o tumor no corpo é uma semana de risco. O raciocínio clínico precisa mostrar o contrário: a quimioterapia antes da cirurgia já é tratamento, atinge micrometástases desde o primeiro ciclo e permite ver, na peça cirúrgica, se o tumor respondeu. Essa informação muda o que vem depois.

A resposta patológica completa, definida como ausência de doença invasiva na mama e nos linfonodos, é o marcador central desse raciocínio. Numa metanálise com 27 estudos e 9.460 pacientes, o triplo-negativo teve chance de resposta completa cerca de três vezes maior do que os outros subtipos, com razão de chances de 3,02 (Wu e colaboradores, 2014). Na mesma análise, a taxa de resposta completa no triplo-negativo ficou em torno de 29 em cada 100 pacientes com a quimioterapia da época (Wu e colaboradores, 2014). O KEYNOTE-522 partiu desse ponto e perguntou se a imunoterapia empurraria esse número para cima.

O erro que o cenário quer evitar

O erro mais comum não está na escolha do esquema. Está em operar uma paciente com triplo-negativo de estádio II ou III sem antes discutir o caso em reunião multidisciplinar. Depois da cirurgia, a oportunidade de medir a resposta desaparece, e o plano adjuvante passa a ser decidido com menos informação. O post sobre quem decide a sequência do tratamento no câncer de mama mostra como organizar essa conversa.

Quem deve receber tratamento antes da cirurgia

A pergunta do Dr. Alexei pede um critério claro. No KEYNOTE-522, entraram pacientes com triplo-negativo não tratado, com tumor T1c e linfonodos N1 ou N2, ou com tumor T2 a T4 e qualquer N de 0 a 2 (Takahashi e colaboradores, 2026). Em linguagem de consultório, isso significa tumor acima de 2 centímetros ou qualquer tumor com linfonodo comprometido.

Critérios que favorecem o tratamento neoadjuvante

• Tumor maior que 2 centímetros, mesmo com axila clinicamente negativa.
• Linfonodo axilar comprometido confirmado por punção ou biópsia.
• Desejo de conservar a mama quando o tamanho do tumor tornaria a cirurgia conservadora difícil.
• Necessidade de informação prognóstica para orientar o tratamento depois da cirurgia.
• Condição clínica que permita quimioterapia intensa por cerca de seis meses.

Quando a cirurgia primeiro ainda faz sentido

Tumores muito pequenos, sem linfonodo comprometido, ficaram fora do estudo, e a decisão nesses casos depende da diretriz local. Também ficaram fora pacientes com doença autoimune ativa que exigisse tratamento sistêmico, condição que contraindica a imunoterapia e precisa ser investigada na primeira consulta (Takahashi e colaboradores, 2026). Idade avançada, fragilidade e comorbidades cardíacas pesam na decisão, porque o esquema inclui antraciclina e carboplatina.

O tamanho e o estado dos linfonodos precisam ser bem documentados antes do primeiro ciclo. Uma marcação do linfonodo comprometido, com clipe ou outro marcador, facilita a cirurgia axilar depois da resposta. Esse cuidado é parte do planejamento, não um detalhe técnico.

O que o KEYNOTE-522 testou

O KEYNOTE-522 foi um estudo de fase III, duplo-cego, com randomização 2 para 1 entre pembrolizumabe e placebo, ambos somados à mesma quimioterapia (Takahashi e colaboradores, 2026). O desenho foi longo e exige atenção às doses, porque o esquema completo dura cerca de um ano.

Doses e sequência

Na fase neoadjuvante, as pacientes receberam pembrolizumabe 200 mg a cada 3 semanas, com quatro ciclos de paclitaxel 80 mg/m² semanal e carboplatina AUC 5 a cada 3 semanas ou AUC 1,5 semanal (Takahashi e colaboradores, 2026). Em seguida vieram quatro ciclos de doxorrubicina 60 mg/m² ou epirrubicina 90 mg/m², com ciclofosfamida 600 mg/m², a cada 3 semanas, mantendo o pembrolizumabe ou o placebo (Takahashi e colaboradores, 2026). Depois da cirurgia, o pembrolizumabe ou o placebo seguiu por até 9 ciclos (Takahashi e colaboradores, 2026). Confira a bula do seu país antes de prescrever.

Os desfechos escolhidos

O estudo teve dois desfechos primários. O primeiro foi a resposta patológica completa, definida como ypT0 ou Tis com ypN0 na cirurgia. O segundo foi a sobrevida livre de eventos, que conta progressão que impede a cirurgia, recidiva, segundo câncer primário e morte (Takahashi e colaboradores, 2026). A sobrevida global entrou como desfecho secundário importante.

Essa escolha merece comentário. A resposta completa é um marcador rápido, mas não basta para aprovar um tratamento com toxicidade permanente. Foi a sobrevida livre de eventos, e depois a sobrevida global, que confirmaram que o ganho na peça se traduzia em mais pacientes vivas e sem doença.

Momento	Desfecho	Pembrolizumabe	Placebo	Fonte
Primeira análise	Resposta patológica completa	64,8 em cada 100	51,2 em cada 100	Takahashi e colaboradores, 2026
Seguimento mediano de 39,1 meses	Sobrevida livre de eventos em 36 meses	84,3 em cada 100	76,2 em cada 100	Huang e colaboradores, 2023
Análise de eventos	Razão de riscos para eventos	0,63 (IC 95 de 0,48 a 0,82)		Takahashi e colaboradores, 2026
Análise de sobrevida global	Razão de riscos para morte	0,66 (IC 95 de 0,50 a 0,87)		Takahashi e colaboradores, 2026

Os resultados em três tempos

O KEYNOTE-522 foi publicado em etapas, e cada uma respondeu a uma pergunta diferente. Ler o estudo nessa ordem ajuda a explicar à paciente por que o esquema virou padrão.

Primeiro tempo: a resposta na peça

A resposta patológica completa foi de 64,8 em cada 100 pacientes com pembrolizumabe e de 51,2 em cada 100 com placebo, uma diferença de 13,6 pontos (Takahashi e colaboradores, 2026). O intervalo de confiança dessa diferença foi de 5,4 a 21,8 pontos, com significância estatística (Takahashi e colaboradores, 2026). O estudo incluiu pacientes com qualquer valor de PD-L1, e no subgrupo japonês os achados de resposta foram parecidos independentemente desse marcador (Takahashi e colaboradores, 2026). Por isso, o exame não é usado para selecionar quem recebe o esquema.

Segundo tempo: menos recidivas

Com seguimento mediano de 39,1 meses, a sobrevida livre de eventos em 36 meses foi de 84,3 em cada 100 pacientes no grupo pembrolizumabe e de 76,2 em cada 100 no grupo placebo, com razão de riscos de 0,63 (Huang e colaboradores, 2023). Isso significa que, a cada 100 pacientes tratadas, cerca de 8 a mais estavam vivas e sem evento em três anos.

Terceiro tempo: mais pacientes vivas

A análise de sobrevida global mostrou razão de riscos de 0,66, com intervalo de 0,50 a 0,87 (Takahashi e colaboradores, 2026). Com base nesses resultados, o esquema foi aprovado em vários países para o triplo-negativo inicial de alto risco (Takahashi e colaboradores, 2026). Na terceira análise interina, a sobrevida global em 36 meses era numericamente maior, 89,7 contra 86,9 em cada 100, ainda sem significância naquele momento (Huang e colaboradores, 2023). A diferença ficou clara com mais tempo de seguimento, o que reforça a importância de esperar dados maduros.

Qualidade de vida

A análise de desfechos relatados pelas pacientes, com os questionários EORTC QLQ-C30 e QLQ-BR23, não mostrou diferença substancial entre os grupos (Dent e colaboradores, 2024). Na fase neoadjuvante, a qualidade de vida caiu nos dois grupos, como esperado com quimioterapia intensa, e o pembrolizumabe não piorou esse quadro de modo importante (Dent e colaboradores, 2024). Esse dado ajuda na conversa com a paciente, que muitas vezes teme que "mais um remédio" signifique muito mais sofrimento.

Custo e acesso

O preço do pembrolizumabe pesa em sistemas públicos e privados. Uma análise de custo-efetividade feita com dados dos Estados Unidos estimou ganho de 2,90 anos de vida ajustados por qualidade, com custo incremental de cerca de 27 mil dólares por ano ajustado (Huang e colaboradores, 2023). Uma análise suíça estimou 14.114 francos suíços por ano ajustado, abaixo do limiar de 100 mil francos usado no país (Favre-Bulle e colaboradores, 2024). Cada sistema chega a uma conclusão própria, conforme o preço negociado e o limiar adotado. O raciocínio clínico precisa conhecer essas barreiras para não prometer um esquema que o serviço não consegue oferecer.

Toxicidade imunomediada na prática

O pembrolizumabe soma à toxicidade da quimioterapia um conjunto de efeitos imunomediados. Alguns são leves e passam. Outros são permanentes, como o hipotireoidismo e a insuficiência adrenal, e acompanham a paciente pelo resto da vida.

O que os estudos mostram

No subgrupo japonês do KEYNOTE-522, eventos imunomediados e reações infusionais de qualquer grau ocorreram em 24 de 45 pacientes com pembrolizumabe e em 10 de 30 com placebo (Takahashi e colaboradores, 2026). Eventos de grau 3 ou 4 desse tipo apareceram em 9 pacientes do grupo pembrolizumabe e em 1 do grupo placebo (Takahashi e colaboradores, 2026). Numa coorte brasileira com 368 pacientes de dez centros, 31 em cada 100 tiveram algum evento imunomediado, e a maioria deles surgiu na fase neoadjuvante (Andrade e colaboradores, 2025).

Na mesma coorte brasileira, a tireoidite foi o evento mais frequente, em 9,2 em cada 100 pacientes, seguida de eventos cutâneos, hepatite e pneumonite (Andrade e colaboradores, 2025). A insuficiência adrenal primária ocorreu em 1,9 em cada 100 e a hipofisite em 1,4 em cada 100 (Andrade e colaboradores, 2025). Numa coorte coreana com 174 pacientes, o hipotireoidismo e a insuficiência adrenal foram os eventos imunomediados mais comuns (Lee e colaboradores, 2026).

Sinais que pedem atenção imediata

• Cansaço desproporcional, náusea, tontura ao levantar e queda de pressão, que podem indicar insuficiência adrenal.
• Ganho de peso, intolerância ao frio e lentidão, sugestivos de hipotireoidismo.
• Diarreia persistente ou sangue nas fezes, que podem indicar colite.
• Tosse nova e falta de ar, que podem indicar pneumonite.
• Sede intensa e muita urina, sinais de diabetes de início súbito.
• Pele com bolhas ou descamação extensa, que exige avaliação no mesmo dia.

Uma lição prática do cenário é que a insuficiência adrenal pode se confundir com cansaço da quimioterapia. Por isso, muitos serviços pedem cortisol e TSH de rotina durante o tratamento. Depois da cirurgia, a paciente continua exposta ao pembrolizumabe, e os eventos podem surgir na fase adjuvante, quando as consultas tendem a ficar mais espaçadas (Andrade e colaboradores, 2025).

Evento imunomediado e resposta

Alguns estudos pequenos sugeriram que quem tem evento imunomediado responde melhor. Numa série austríaca com 35 pacientes, a resposta completa foi de 72,2 em cada 100 com evento imunomediado e de 30,8 em cada 100 sem evento (Marhold e colaboradores, 2023). Na coorte brasileira, maior, a taxa de resposta completa foi de 66,1 em cada 100 com evento e de 60,8 em cada 100 sem evento, sem diferença significativa (Andrade e colaboradores, 2025). O evento adverso não deve ser lido como sinal de sucesso nem como motivo para insistir num tratamento perigoso.

O que a prática clínica mostrou depois do estudo

Estudos fora do ambiente controlado ajudam a saber se os números do KEYNOTE-522 se repetem. Os resultados variam, e essa variação é parte do raciocínio.

Resposta completa fora do estudo

Na coorte coreana com 174 pacientes, a resposta patológica completa foi de 62,1 em cada 100, e caiu para 47,4 em cada 100 no subgrupo com doença N3 (Lee e colaboradores, 2026). Ki-67 alto na biópsia se associou de forma independente à resposta completa, com razão de chances de 2,84 (Lee e colaboradores, 2026). Numa coorte dos Estados Unidos com 118 pacientes, a resposta completa foi de 63,6 em cada 100, e completar pelo menos 8 ciclos de pembrolizumabe se associou a mais resposta (LeVee e colaboradores, 2024).

Numa coorte belga, a resposta completa ficou em 58 em cada 100, mas 35 em cada 100 pacientes interromperam o tratamento por eventos adversos na fase neoadjuvante (Rached e colaboradores, 2024). Nesse mesmo grupo, 61 em cada 100 tiveram pelo menos um evento imunomediado, e houve uma morte por miocardite (Rached e colaboradores, 2024). Esses números lembram que a toxicidade pode ser maior fora de um estudo com critérios de seleção rígidos.

Quem responde menos

Linfócitos infiltrando o tumor na biópsia se associaram a mais resposta. Numa coorte diversa dos Estados Unidos, a resposta completa foi de 70 em cada 100 quando havia esses linfócitos e de 48 em cada 100 quando não havia (Albert e colaboradores, 2026). Outro estudo identificou um grupo de alto risco de não resposta, com mais carcinoma metaplásico, axila comprometida e necrose, no qual a resposta completa foi de 2,9 em cada 100 com quimioterapia isolada e de 20 em cada 100 com imunoterapia (Khoury e colaboradores, 2025).

• Doença N3 na apresentação.
• Carcinoma metaplásico na biópsia.
• Poucos linfócitos infiltrando o tumor.
• Ki-67 mais baixo.
• Interrupção precoce do pembrolizumabe por toxicidade.

Esses fatores não excluem ninguém do tratamento. Servem para preparar a conversa sobre a chance de doença residual e para planejar com antecedência o que fazer se ela aparecer.

Quando sobra doença na peça

Parte das pacientes termina a fase neoadjuvante com tumor residual. Esse grupo tem prognóstico pior e é o foco das decisões mais difíceis. No KEYNOTE-522, todas as pacientes seguiram com pembrolizumabe adjuvante, com ou sem resposta completa (Takahashi e colaboradores, 2026).

Capecitabina e olaparibe

Antes da imunoterapia, a capecitabina adjuvante era a opção para triplo-negativo com doença residual, com base no estudo CREATE-X, que usou 1.250 mg/m² duas vezes ao dia, nos dias 1 a 14, a cada 3 semanas, por 8 ciclos (Di Lisa e colaboradores, 2023). Para portadoras de mutação germinativa em BRCA1 ou BRCA2, o olaparibe adjuvante, baseado no estudo OlympiA, também mostrou ganho de sobrevida (Trédan e colaboradores, 2026). Por isso, o teste germinativo de BRCA deve ser pedido cedo, idealmente antes da cirurgia.

Uma coorte italiana com 270 pacientes mostrou boa tolerância à capecitabina, com interrupção por toxicidade em 10,4 em cada 100, mas eficácia menor do que a do CREATE-X (Di Lisa e colaboradores, 2023). Fazer seis ciclos ou mais se associou a melhores resultados nessa coorte (Di Lisa e colaboradores, 2023).

O que ainda não se sabe

Não há estudo de fase III que defina como combinar pembrolizumabe com capecitabina ou olaparibe depois do esquema do KEYNOTE-522. Um estudo de fase II testou nivolumabe com ipilimumabe contra capecitabina em doença residual e não mostrou ganho de sobrevida livre de doença, com razão de riscos de 0,84 (Trédan e colaboradores, 2026). No grupo da imunoterapia dupla, 38 em cada 100 pacientes interromperam o tratamento por eventos adversos, contra 14 em cada 100 com capecitabina (Trédan e colaboradores, 2026). A decisão nesses casos depende de reunião multidisciplinar e de discussão franca com a paciente.

Como o NEXO ajuda a treinar esse raciocínio

No NEXO, o caso do dia é fictício, com apresentação clínica real e até seis pistas progressivas, e você propõe o diagnóstico buscando o código na CID-10. O triplo-negativo inicial é um bom exercício porque as pistas chegam em camadas: primeiro o tamanho e a axila, depois os receptores, depois a resposta na peça e, por fim, o resultado do teste germinativo. O post sobre diagnóstico diferencial com pistas mostra como treinar com pistas progressivas.

Três exercícios com casos

Mude o tamanho. Diga o que muda se o tumor tiver 1 centímetro e a axila for negativa.

Mude a evolução. Diga como agir se a paciente chegar no quarto ciclo com pressão baixa, náusea e sódio baixo.

Mude o laudo. Diga o que discutir se a peça mostrar tumor residual de 1,5 centímetro e o teste germinativo mostrar mutação em BRCA1.

O post sobre doença residual no câncer de mama HER2 positivo mostra a mesma lógica num subtipo diferente. Os limites de uso do jogo estão na página de economia do NEXO. Se você pesquisa ensino de raciocínio clínico, a página para pesquisadores explica como entrar em contato.

Perguntas frequentes

Qual é a dose de pembrolizumabe no KEYNOTE-522?

Pembrolizumabe 200 mg a cada 3 semanas, por 8 ciclos antes da cirurgia e até 9 depois dela (Takahashi e colaboradores, 2026). Confira a bula do seu país antes de prescrever.

Preciso dosar PD-L1 antes de indicar o esquema?

Não para selecionar a paciente. O estudo incluiu pacientes com qualquer valor de PD-L1, e no subgrupo japonês os achados foram parecidos independentemente do marcador (Takahashi e colaboradores, 2026).

A paciente com resposta completa precisa continuar o pembrolizumabe?

No estudo, todas continuaram por até 9 ciclos depois da cirurgia (Takahashi e colaboradores, 2026). Se é possível parar mais cedo em quem respondeu bem é uma pergunta que ainda está em estudo.

Operar logo é sempre errado?

Não. Em tumores pequenos sem linfonodo comprometido, a cirurgia primeiro continua sendo uma opção, porque esse grupo não entrou no estudo (Takahashi e colaboradores, 2026).

O evento imunomediado indica que o tratamento está funcionando?

Não de forma confiável. Na maior coorte disponível, não houve associação significativa entre evento imunomediado e resposta completa (Andrade e colaboradores, 2025).

Checklist final

• Confirmei receptores hormonais e HER2 na biópsia.
• Documentei tamanho do tumor e estado da axila, com marcação do linfonodo comprometido.
• Levei o caso à reunião antes de marcar a cirurgia.
• Pedi teste germinativo de BRCA1 e BRCA2.
• Revisei doença autoimune, função cardíaca e uso de corticoide.
• Pedi TSH, cortisol e glicemia de base e planejei a repetição.
• Expliquei à paciente os sinais de evento imunomediado e a quem ligar.
• Defini antes da cirurgia o plano para doença residual.

Quer praticar o raciocínio com pistas progressivas? Jogue o caso do dia.

Referências

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