Табак: меньше воздействия — не всегда меньше риска

На повторном приёме он приходит довольный. Он выкуривал пачку в день, а теперь выкуривает пять сигарет. Он перешёл на «более лёгкую» версию и говорит, что прежний врач похвалил эту перемену. Он спрашивает, можно ли теперь уже не тревожиться о сердце. Честный ответ неудобен: воздействие снизилось, но риск болезни не снизился в той же пропорции, а в некоторых случаях почти не снизился.

Этот текст о частой путанице в клинике и при чтении статей: о том, как воздействие и риск принимают за одно и то же. Мы разберём, почему кривая между сигаретой и болезнью не прямая, что происходит, когда человек сокращает число сигарет, как курильщик незаметно для себя компенсирует, чему научили лёгкие сигареты и как читать биомаркеры, не извлекая из них больше, чем они доказывают.

Главные пункты

• Меньшее измеренное воздействие не гарантирует меньшую болезнь; это разные вопросы, требующие разных доказательств.
• Для сердца курение мало несёт около половины риска курения много, а не одну двадцатую.
• Сокращение числа сигарет снижает риск рака лёгкого гораздо меньше, чем отказ от курения.
• Курильщик компенсирует: затягивается глубже, курит чаще, закрывает отверстия фильтра.
• Лёгкие сигареты снизили показатели машины, а не реальное воздействие и не болезнь.
• Биомаркер воздействия и биомаркер повреждения — разные ступени, и ни один из них не является болезнью.

Содержание

• Воздействие и риск: два разных вопроса
• Кривая, которая не прямая: почему курение мало всё ещё весит
• Сокращение числа сигарет: что показывают когорты
• Компенсация: как курильщик подстраивает затяжку
• Урок лёгких сигарет
• Биомаркеры воздействия и повреждения: что доказывает каждый
• От биомаркера к болезни: суррогатные исходы и их пределы
• Как использовать это рассуждение на приёме
• Частые вопросы
• Итоговый чек-лист

Воздействие и риск: два разных вопроса

Когда речь идёт о «снижении вреда табака», два вопроса обычно смешиваются. Первый — уменьшает ли продукт или поведение количество токсичных веществ, попадающих в организм. Второй — отражается ли это уменьшение в меньшем числе инфарктов, инсультов, рака и смертей. На первый вопрос можно ответить за недели, измерив показатели в крови, моче или выдыхаемом воздухе. Второй требует лет или десятилетий наблюдения.

Комитет Institute of Medicine выстроил именно это различие при оценке продуктов, обещавших сохранить удовольствие от табака с меньшим токсическим действием (Institute of Medicine, 2001). В отчёте были разделены три вопроса: снижает ли продукт воздействие вредных веществ, связано ли меньшее воздействие с меньшим вредом для здоровья и существуют ли суррогатные показатели вреда, которые можно измерить достаточно быстро, чтобы они направляли решения (Institute of Medicine, 2001). Порядок важен. Ответ «да» на первый не отвечает на второй.

Для клинициста это разделение имеет прямое следствие. Когда человек говорит, что «теперь курит меньше», это утверждение о воздействии. Для прогноза важен риск, и связь между одним и другим зависит от формы кривой доза-ответ, от реального поведения человека и от того, о каком исходе идёт речь. Это та же осторожность, что и при толковании любых клинических данных: значение обретает смысл, когда известно, что оно представляет и для какого исхода, как обсуждается в тексте о предтестовой вероятности.

Остальной текст организуют три идеи:

• Кривая между выкуренным количеством и болезнью не линейна для всех исходов.
• Заявленное количество не равно вдыхаемому.
• Биомаркер, который снизился, сам по себе не означает болезнь, которая перестала случаться.

Кривая, которая не прямая: почему курение мало всё ещё весит

Если бы риск был пропорционален числу сигарет, у того, кто перешёл с 20 на одну сигарету в день, была бы одна двадцатая избыточного риска. Для рака лёгкого связь между риском и числом сигарет примерно линейна, но для сердечно-сосудистой болезни кривая круто поднимается уже при низком потреблении, а затем выполаживается, и та же нелинейная картина появляется при инсульте (Hackshaw и соавторы, 2018).

Метаанализ объединил 141 когортное исследование, опубликованное в 55 статьях, чтобы измерить риск ишемической болезни сердца и инсульта у тех, кто курит мало (Hackshaw и соавторы, 2018). У мужчин относительный риск ишемической болезни сердца составил 1,48 для одной сигареты в день и 2,04 для 20 сигарет в день, с учётом всех исследований (Hackshaw и соавторы, 2018). В исследованиях с поправкой на множество факторов смешения значения составили 1,74 и 2,27 (Hackshaw и соавторы, 2018). У женщин относительные риски составили 1,57 и 2,84, или 2,19 и 3,95 при множественной поправке (Hackshaw и соавторы, 2018).

Для инсульта картина повторилась. У мужчин относительные риски составили 1,25 и 1,64 для одной и 20 сигарет в день; у женщин — 1,31 и 2,16 (Hackshaw и соавторы, 2018). Авторы пришли к выводу, что курение около одной сигареты в день несёт риск ишемической болезни сердца и инсульта гораздо выше ожидаемого, примерно половину риска тех, кто курит 20 в день, и что безопасного уровня курения для сердечно-сосудистых заболеваний не существует (Hackshaw и соавторы, 2018).

В полном тексте авторы объясняют, что ожидание пропорциональности, при котором одна сигарета в день давала бы одну двадцатую риска от 20, по-видимому, верно для рака лёгкого, но не для ишемической болезни сердца и инсульта (Hackshaw и соавторы, 2018). Они также обсуждают вероятные механизмы: компоненты дыма вызывают повреждение эндотелия, клеточную дисфункцию, атеросклероз, острый тромбоз и снижение способности крови переносить кислород, и многие из этих эффектов проявляются уже при низких экспозициях (Hackshaw и соавторы, 2018).

Малое курение на протяжении всей жизни тоже берёт свою цену. В когорте из 290215 взрослых от 59 до 82 лет у тех, кто стабильно курил менее одной сигареты в день, риск смерти от любой причины был выше, чем у тех, кто никогда не курил, с отношением рисков 1,64 (Inoue-Choi и соавторы, 2017). У тех, кто стабильно курил от одной до десяти сигарет в день, отношение рисков составило 1,87 (Inoue-Choi и соавторы, 2017). Связь была особенно сильной с раком лёгкого, с отношениями рисков 9,12 и 11,61 в двух группах (Inoue-Choi и соавторы, 2017).

То же исследование приводит данные, которые часто остаются незамеченными: большинство людей, куривших мало на момент опроса, курили гораздо больше на более ранних этапах жизни (Inoue-Choi и соавторы, 2017). Тот, кто говорит в кабинете "курю мало", может описывать настоящее, а не накопленную экспозицию. Вопрос об истории за десятилетия меняет оценку.

Сокращение числа сигарет: что показывают когорты

Если малое курение всё ещё имеет вес, что происходит с теми, кто курил много и сократил? Вопрос разумный, потому что многие, кто не может или не хочет бросить, пытаются сократить количество.

Популяционная когорта наблюдала 19714 взрослых, прошедших два обследования с интервалом от пяти до десяти лет, с наблюдением до 31 года в отношении рака лёгкого (Godtfredsen и соавторы, 2005). Участников разделили по привычке между двумя обследованиями: тяжёлые курильщики, которые продолжали, сократившие, которые уменьшили потребление как минимум вдвое, не бросив, лёгкие курильщики, которые продолжали, бросившие, стабильные бывшие курильщики и те, кто никогда не курил (Godtfredsen и соавторы, 2005). За время наблюдения у 864 участников развился рак лёгкого (Godtfredsen и соавторы, 2005).

По сравнению с тяжёлыми курильщиками, которые продолжали, у сокративших скорректированное отношение рисков рака лёгкого составило 0,73 (Godtfredsen и соавторы, 2005). У стабильных бывших курильщиков — 0,17, а у тех, кто никогда не курил, — 0,09 (Godtfredsen и соавторы, 2005). Авторы пришли к выводу, что сокращение вдвое значительно снижает риск рака лёгкого у тех, кто курит много (Godtfredsen и соавторы, 2005). Однако клиническая интерпретация должна учитывать обе стороны: польза от сокращения существует, но она очень далека от пользы отказа от курения.

Для сердца ситуация ещё менее обнадёживающая — из-за формы кривой, которую мы видели выше. Авторы метаанализа когорт формулируют рекомендацию прямо: тот, кто курит, должен стремиться бросить, а не сократить, если он хочет существенно снизить риск ишемической болезни сердца и инсульта (Hackshaw и соавторы, 2018). В полном тексте они обсуждают три крупных исследования, специально изучавших влияние сокращения на сердечно-сосудистые заболевания, и отмечают, что мало кто из заядлых курильщиков способен устойчиво сокращать потребление, не бросив (Hackshaw и соавторы, 2018).

Есть и проблема метода. В когортах сокращение сообщается самим участником, а число сигарет не говорит о том, сколько из каждой сигареты человек вдыхает. Здесь и вступает в игру компенсация. Это не делает сокращение бесполезным. Оно может быть законным промежуточным шагом, и логика снижения вреда помогает договариваться о целях без морализаторства. Важно не путать промежуточный шаг с конечной целью и держать разговор о полном отказе открытым, как предлагает текст об отказе от курения на каждом приёме.

Компенсация: как курильщик подстраивает затяжку

Никотин поддерживает зависимость, и организм курящего стремится получить привычное ему количество. Когда сигарета даёт меньше никотина за затяжку или когда человек курит меньше сигарет, он подстраивает поведение, обычно не замечая этого: затягивается глубже, дольше задерживает дым, делает больше затяжек на сигарету, докуривает ближе к фильтру или прикрывает пальцами и губами маленькие вентиляционные отверстия.

Эту подстройку измеряли напрямую. В перекрёстном исследовании длительностью три недели курильщики в первую и третью неделю курили свои обычные сигареты, а во вторую — сигареты light с машинным выходом никотина примерно вдвое ниже обычного (Benowitz и соавторы, 2005). По котинину и карбоксигемоглобину средняя компенсация составила 78 и 83 из каждых 100 частей ожидаемого снижения соответственно (Benowitz и соавторы, 2005). Выведение с мочой метаболита специфичного для табака нитрозамина и нескольких метаболитов полициклических ароматических углеводородов было сходным во все три недели (Benowitz и соавторы, 2005).

То же исследование показало, как происходит компенсация: участники курили каждую сигарету интенсивнее, а также выкуривали больше сигарет в день (Benowitz и соавторы, 2005). Авторы пришли к выводу, что краткосрочная замена не снизила существенно воздействие канцерогенов и что переход на сигареты light вряд ли уменьшает риски курения (Benowitz и соавторы, 2005).

Для приёма компенсация имеет три практических следствия:

• Заявленное число сигарет занижает воздействие, если человек сократил потребление или сменил продукт.
• Ощущение «я стал курить меньше» может быть верным по числу сигарет и ложным по воздействию.
• Никотиновая абстиненция объясняет часть трудностей сокращения: тело требует привычного количества.

Это не значит сомневаться в пациенте. Это значит понимать, что поведение курения регулируется механизмами, которые сам человек не контролирует и не осознаёт полностью, и что честный рассказ может не отражать того, что попадает в лёгкие.

Урок сигарет light

Сигареты, продававшиеся как light или с низким содержанием, десятилетиями были главным обещанием «курить с меньшим риском». Аргумент выглядел техническим: стандартные курительные машины измеряли меньше смолы и меньше никотина на сигарету. Проблема в том, что машины не компенсируют. Люди — да.

В исследовании с участием 150 курильщиков сравнили биомаркеры канцерогенов у тех, кто обычно курил сигареты light, и у тех, кто курил обычные сигареты (Bernert и соавторы, 2005). Авторы измерили котинин, метаболит в моче специфичного для табака нитрозамина и аддукты гемоглобина с канцерогенным ароматическим амином (Bernert и соавторы, 2005). Значимых различий по этим биомаркерам между двумя группами не было: концентрации у курильщиков light были по сути такими же, как у курильщиков обычных сигарет (Bernert и соавторы, 2005).

История не закончилась на экспозиции. В докладе Surgeon General, посвящённом 50-летию, сделан вывод: данных достаточно, чтобы утверждать, что риск аденокарциномы лёгкого, связанный с сигаретами, вырос с 1960-х годов и что этот рост объясняется изменениями в конструкции и составе сигарет с 1950-х годов (US Department of Health and Human Services, 2014). В том же докладе данных сочли недостаточными, чтобы указать, какие именно изменения были причиной, но предположили, что роль сыграли вентилируемые фильтры и более высокие уровни специфических для табака нитрозаминов (US Department of Health and Human Services, 2014).

Крупные когорты рассказывают ту же историю под другим углом. При сравнении трёх периодов относительный риск смерти от рака лёгкого у курящих женщин по сравнению с никогда не курившими составил 2,73 в когортах 1960-х годов, 12,65 в когортах 1980-х и 25,66 в современных (Thun и соавторы, 2013). У мужчин соответствующие значения составили 12,22, 23,81 и 24,97 (Thun и соавторы, 2013). Авторы заключили, что риск смерти, связанный с сигаретами, продолжал расти у женщин, а у мужчин стабилизировался на высоких уровнях 1980-х годов (Thun и соавторы, 2013). Этот рост произошёл именно в тот период, когда распространились сигареты с более низкими показателями, измеренными машиной.

Урок для клинического мышления выходит за пределы продукта. Показатель, измеренный в стандартизированных лабораторных условиях, приняли за реальную экспозицию, а затем за реальный риск. Два скачка умозаключения без проверки. Такой же скачок появляется всякий раз, когда промежуточный результат продают как исход, и распознавать этот паттерн — навык критического чтения.

Биомаркеры экспозиции и повреждения: что доказывает каждый из них

Биомаркеры незаменимы для изучения табака. Они позволяют измерить за недели то, на что болезни потребовались бы десятилетия. Но каждый тип биомаркера отвечает на свой вопрос, и путаница между ними — источник многих поспешных выводов.

Биомаркеры экспозиции показывают, что вещество попало в организм: котинин для никотина, выдыхаемый монооксид углерода и карбоксигемоглобин для продуктов горения, метаболиты нитрозаминов и углеводородов в моче для канцерогенов. Биомаркеры потенциального повреждения показывают биологическое изменение, которое может лежать на пути к болезни: воспаление, окислительный стресс, функцию эндотелия, функцию лёгких. Болезнь — это сам клинический исход.

В популяционном исследовании с участием 5105 взрослых измерили 50 биомаркеров пяти классов компонентов табака в моче исключительных пользователей электронных сигарет, исключительных курильщиков, двойных пользователей и людей, никогда не употреблявших табак (Goniewicz и соавторы, 2018). У исключительных пользователей электронных сигарет концентрации большинства биомаркеров экспозиции были значительно ниже, чем у исключительных курильщиков, но концентрации были сопоставимы для металлов и трёх летучих органических соединений (Goniewicz и соавторы, 2018). Экспозиция была выше у двойных пользователей, и частота курения сигарет у них положительно коррелировала с экспозицией к никотину и токсичным веществам (Goniewicz и соавторы, 2018). В разделе ограничений авторы отмечают, что металлы имеют длительный период полувыведения и могут отражать предыдущие экспозиции (Goniewicz и соавторы, 2018). Стоит отметить конфликт интересов: в декларации статьи один соавтор сообщает о частых неоплачиваемых контактах с компанией по производству электронных сигарет в 2015–2020 годах, а первый автор сообщает о консультировании и финансировании от фармацевтических компаний (Goniewicz и соавторы, 2018).

Таблица ниже упорядочивает ступени доказательности и то, что каждая из них позволяет заключить.

Уровень доказательности	Что измеряется	Какой вывод можно сделать	Какой вывод пока сделать нельзя
Выделение в лабораторных условиях	Вещества в дыме или аэрозоле, которые создаёт устройство	Продукт выделяет меньше определённых веществ в условиях теста	Сколько человек вдыхает при реальном использовании
Биомаркер экспозиции	Котинин, угарный газ, метаболиты канцерогенов	Сколько вещества попало в организм за измеренный период	Будут ли биологические изменения меньше или болезней меньше
Биомаркер потенциального повреждения	Воспаление, окислительный стресс, функция эндотелия или лёгких	Изменилось ли звено на пути развития болезни	Будет ли клиническая болезнь реже в долгосрочной перспективе
Болезнь в когорте	Инфаркт, инсульт, рак, ХОБЛ, смерть	Связь между характером использования и исходом	Причинность без учёта конфаундинга и систематической ошибки отбора

Вторичный систематический обзор интервенционных исследований хорошо показывает пределы промежуточной ступени. В него вошли 1299 взрослых курильщиков из девяти исследований, и в нём анализировались угарный газ и ещё 26 биомаркеров (Hartmann-Boyce и соавторы, 2023). При сравнении тех, кто перешёл только на электронную сигарету, с теми, кто продолжал курить, 12 из 13 биомаркеров были значительно ниже в первой группе (Hartmann-Boyce и соавторы, 2023). Только одно исследование сравнило двойное использование с исключительно обычными сигаретами, и только одно исследование дало данные о тех, кто бросил всё (Hartmann-Boyce и соавторы, 2023). Сами авторы напоминают, что данные получены из краткосрочных исследований в условиях изоляции, плохо переносимых на реальное использование, или из нерандомизированных групп, подверженных конфаундингу (Hartmann-Boyce и соавторы, 2023). И здесь есть конфликты, о которых нужно сказать: один автор заявляет о консультировании и исследовательском гранте от фармацевтической компании, другой заявляет о консультировании для производителя никотинзаместительной продукции, а таблица характеристик показывает, что два из девяти включённых исследований финансировались табачной индустрией или индустрией электронных сигарет (Hartmann-Boyce и соавторы, 2023).

От биомаркера к болезни: суррогатные исходы и их пределы

В медицине суррогатный исход годится как короткий путь только тогда, когда доказано, что изменение маркера меняет болезнь. В некоторых случаях так и было, а в других это провалилось с треском. В теме табака соблазн пропустить этапы велик, потому что ждать десятилетиями данных о болезни дорого и медленно.

Комитет National Academies, который рассмотрел доказательства об электронных сигаретах, показывает, как проводить это различие строго. Он пришёл к выводу, что есть убедительные доказательства того, что полная замена обычной сигареты электронной снижает экспозицию ко многим токсичным веществам и канцерогенам, присутствующим в сигарете (National Academies of Sciences, Engineering, and Medicine, 2018). Однако в том же отчёте он заявил, что доступных доказательств о влиянии длительного использования на болезнь нет, и назвал "убедительными" только доказательства с множеством благоприятных результатов контролируемых исследований хорошего качества и без правдоподобных противоположных результатов (National Academies of Sciences, Engineering, and Medicine, 2018). Меньшая экспозиция при сильных доказательствах, болезнь при отсутствующих доказательствах. Два верных утверждения, которые не противоречат друг другу.

Есть три основные причины, по которым ступень между биомаркером и болезнью не бывает автоматической:

• Разные кривые для разных исходов. Маркер может снижаться пропорционально экспозиции, тогда как сердечно-сосудистый риск, как мы видели, снижается гораздо меньше.
• Неизмеряемые вещества. Ни одна панель не охватывает всё, и болезнь может зависеть именно от того, что осталось за рамками.
• Время латентности. Рак лёгкого развивается на протяжении десятилетий, и маркеры, измеряемые за недели, этот процесс не отражают.

Обратный путь тоже обманывает. Когда наблюдательное исследование показывает меньше болезней в одной группе, возникает соблазн приписать результат продукту. Но те, кто меняет продукт, сокращает потребление или бросает, обычно отличаются и во многом другом, и рассуждение должно учитывать конфаундинг и систематическую ошибку отбора, о которых говорится в тексте о дизайнах исследований и их слабых местах. Ещё одна ловушка — толковать результат с оглядкой на тех, о ком уже известно, что они заболели; об этом говорится в тексте о ретроспективной ошибке.

Как применить это рассуждение на приёме

Что делать со всем этим при виде пациента из начальной сцены? Во-первых, признать усилие. Он сократил потребление, и это потребовало труда. Во-вторых, без нотаций объяснить, почему сокращение не даёт сердцу покоя, и не закрывать разговор о том, чтобы бросить.

Польза от отказа велика и зависит от возраста. В когорте из 34439 врачей, наблюдавшихся 50 лет, мужчины, курившие сигареты непрерывно, умирали в среднем примерно на десять лет раньше тех, кто никогда не курил (Doll и соавторы, 2004). Отказ в 60, 50, 40 или 30 лет добавил соответственно около 3, 6, 9 или 10 лет ожидаемой продолжительности жизни (Doll и соавторы, 2004). В современных когортах отказ в любом возрасте заметно снижал показатели смертности (Thun и соавторы, 2013). И даже среди тех, кто всегда курил мало, риск был тем ниже, чем раньше человек бросил (Inoue-Choi и соавторы, 2017).

Несколько вопросов помогают перенести рассуждение об экспозиции и риске в кабинет:

1. Сколько вы курите сейчас и сколько курили в предыдущие десятилетия?
2. С тех пор как вы сократили, изменилась ли манера курения? Затягиваетесь глубже, докуриваете до конца, сильнее тянет?
3. Какой продукт вы используете и что о нём слышали?
4. Что для вас значило бы бросить полностью и что мешает?

Первый вопрос исправляет представление о том, что настоящее отражает экспозицию. Второй делает видимой компенсацию. Третий открывает пространство для обсуждения обещаний продуктов без конфронтации. Четвёртый выводит разговор к тому, что сильнее всего меняет прогноз. Чтобы выстроить этот короткий подход и выбрать лечение, подойдёт схема из текста о вариантах лечения для отказа от курения.

Есть и точка диагностической настороженности. Накопленная экспозиция направляет вероятность болезни при таких находках, как случайно обнаруженный узел в лёгком, а недооценка стажа курения из-за рассказа "курю мало" искажает оценку, как показывает текст о вероятности до правила. То же верно для скрининга других веществ: фраза пациента — это данные, а не измерение, как обсуждает текст о скрининге и предтестовой вероятности.

Наконец, стоит следить за собственным рассуждением. "Курит мало, значит риск небольшой" — заманчивый мысленный ярлык, из тех, что описаны в тексте о том, когда эвристика помогает, а когда мешает. Для рака лёгкого он грубо работает, а для сердца не работает. Знать, где ярлык ломается, — часть клинической работы.

Частые вопросы

Защищает ли сердце выкуривание нескольких сигарет в день?

Нет. В метаанализе 141 когорты выкуривание около одной сигареты в день несло примерно половину риска ишемической болезни сердца и инсульта по сравнению с теми, кто курит 20 в день (Hackshaw и соавторы, 2018).

Снижает ли вдвое сокращение числа сигарет вдвое риск?

Не обязательно. В одной когорте у тех, кто сократил хотя бы вдвое, отношение рисков рака лёгкого составило 0,73 по сравнению с теми, кто продолжал курить много, что далеко от риска тех, кто бросил совсем (Godtfredsen и соавторы, 2005).

Что такое компенсация при курении?

Это неосознанная подстройка манеры курения, чтобы поддерживать привычный уровень никотина: затягиваться глубже, делать больше затяжек или выкуривать больше сигарет. В перекрёстном исследовании переход на лёгкую сигарету почти полностью компенсировался (Benowitz и соавторы, 2005).

Почему лёгкие сигареты не снизили заболеваемость?

Потому что они снижали показатели, измеряемые машиной, а не реальную экспозицию. У куривших лёгкие сигареты биомаркеры канцерогенов были практически такими же, как у куривших обычные сигареты (Bernert и соавторы, 2005).

Означает ли меньший биомаркер меньшую заболеваемость?

Не автоматически. Есть сильные доказательства меньшей экспозиции в некоторых сценариях, но нет доказательств в отношении заболеваемости в долгосрочной перспективе, как показывает обзор National Academies (National Academies of Sciences, Engineering, and Medicine, 2018).

Этот текст помогает выбрать лечение?

Нет. Это текст о рассуждении и чтении доказательств. Решения о лечении зависят от индивидуальной оценки и действующих руководств, а тема отказа от курения подробно разобрана в другом тексте блога.

Итоговый чек-лист

• Разделите два вопроса: снизилась ли экспозиция? снизилась ли заболеваемость?
• Помните, что для сердца выкуривание малого числа сигарет всё ещё несёт около половины риска выкуривания большого.
• Спрашивайте об истории потребления на протяжении десятилетий, а не только о настоящем.
• Спросите, изменилась ли манера курения после сокращения или смены продукта.
• Относитесь к сокращению как к возможному шагу, а не как к цели, и держите открытым разговор об отказе.
• Читая исследование, определите ступень: выбросы, биомаркер экспозиции, биомаркер повреждения или заболевание.
• Найдите декларацию о конфликте интересов и информацию о финансировании включённых исследований.
• Не принимайте лабораторный показатель за реальный риск пациента.

Литература

1. Benowitz NL, Jacob P 3rd, Bernert JT, et al. Carcinogen exposure during short-term switching from regular to "light" cigarettes. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2005. PMID 15941944. DOI 10.1158/1055-9965.EPI-04-0667.
2. Bernert JT, Jain RB, Pirkle JL, et al. Urinary tobacco-specific nitrosamines and 4-aminobiphenyl hemoglobin adducts measured in smokers of either regular or light cigarettes. Nicotine Tob Res. 2005. PMID 16191744. DOI 10.1080/14622200500259762.
3. Doll R, Peto R, Boreham J, Sutherland I. Mortality in relation to smoking: 50 years' observations on male British doctors. BMJ. 2004. PMID 15213107. DOI 10.1136/bmj.38142.554479.AE.
4. Godtfredsen NS, Prescott E, Osler M. Effect of smoking reduction on lung cancer risk. JAMA. 2005. PMID 16189363. DOI 10.1001/jama.294.12.1505.
5. Goniewicz ML, Smith DM, Edwards KC, et al. Comparison of nicotine and toxicant exposure in users of electronic cigarettes and combustible cigarettes. JAMA Netw Open. 2018. PMID 30646298. DOI 10.1001/jamanetworkopen.2018.5937.
6. Hackshaw A, Morris JK, Boniface S, Tang JL, Milenković D. Low cigarette consumption and risk of coronary heart disease and stroke: meta-analysis of 141 cohort studies in 55 study reports. BMJ. 2018. PMID 29367388. DOI 10.1136/bmj.j5855.
7. Hartmann-Boyce J, Butler AR, Theodoulou A, et al. Biomarkers of potential harm in people switching from smoking tobacco to exclusive e-cigarette use, dual use or abstinence: secondary analysis of Cochrane systematic review of trials of e-cigarettes for smoking cessation. Addiction. 2023. PMID 36208090. DOI 10.1111/add.16063.
8. Inoue-Choi M, Liao LM, Reyes-Guzman C, et al. Association of long-term, low-intensity smoking with all-cause and cause-specific mortality in the National Institutes of Health-AARP Diet and Health Study. JAMA Intern Med. 2017. PMID 27918784. DOI 10.1001/jamainternmed.2016.7511.
9. Institute of Medicine; Stratton K, Shetty P, Wallace R, Bondurant S, editors. Clearing the Smoke: Assessing the Science Base for Tobacco Harm Reduction. National Academies Press. 2001. PMID 25057541. DOI 10.17226/10029.
10. National Academies of Sciences, Engineering, and Medicine. Public Health Consequences of E-Cigarettes. National Academies Press. 2018. PMID 29894118. DOI 10.17226/24952.
11. Thun MJ, Carter BD, Feskanich D, et al. 50-year trends in smoking-related mortality in the United States. N Engl J Med. 2013. PMID 23343064. DOI 10.1056/NEJMsa1211127.
12. US Department of Health and Human Services. The Health Consequences of Smoking: 50 Years of Progress. A Report of the Surgeon General. 2014. PMID 24455788.