Абиратерон при раке простаты высокого риска: STAMPEDE

66-летний водитель автобуса получает результат биопсии простаты: аденокарцинома со степенью Глисона 9. МРТ показывает распространение за пределы капсулы, а простатспецифический антиген составляет 48 нг/мл. Компьютерная томография и сцинтиграфия костей не показывают метастазов. Команда предлагает лучевую терапию с гормональной блокадой на три года и обсуждает добавление абиратерона на два года. У него гипертония, контролируемая двумя препаратами, и диабет. Дочь спрашивает, стоит ли дополнительная таблетка риска. Сцена вымышленная и написана для обучения.

Этот текст использует клинический случай как сценарий клинического рассуждения для студентов и медицинских работников. Тема — интенсификация лечения при неметастатическом раке простаты высокого риска по данным STAMPEDE, и вопрос, который доктор Алексей предложил для серии: кто соответствует критериям интенсификации и какие клинические состояния могут ограничить её применение? Текст не заменяет руководство вашей страны или протокол вашего учреждения. Если вы играете в случай дня в NEXO, вы узнаете задачу: применить критерии исследования к пациенту с другими заболеваниями.

Основные пункты

• STAMPEDE проверял абиратерон с преднизолоном в течение двух лет в дополнение к гормональной блокаде у мужчин с неметастатическим раком простаты высокого риска.
• Высокий риск определялся как положительные лимфоузлы или, при отрицательных лимфоузлах, не менее двух из трёх критериев: T3 или T4, Глисон 8–10 и ПСА не менее 40 нг/мл.
• Через шесть лет около 82 из 100 пациентов с комбинацией были свободны от метастазов против 69 из 100 в контрольной группе.
• Общая выживаемость также была выше с комбинацией, отношение рисков 0,60.
• Добавление энзалутамида не дало выигрыша и увеличило токсичность.
• Гипертония, гипокалиемия, задержка жидкости, нарушение функции печени и значимое заболевание сердца могут ограничить применение.

Почему это сценарий рассуждения

Стандартное лечение локализованного рака простаты высокого риска было интенсивным ещё до STAMPEDE: лучевая терапия с длительной гормональной блокадой. Тем не менее у части мужчин в последующие годы развивались метастазы. Вопрос был в том, снизит ли этот риск добавление более мощной гормональной блокады, абиратерона, уже в начале лечения. Ответ исследования был положительным, но породил второй, более трудный вопрос: кому именно это стоит делать?

Абиратерон ингибирует фермент CYP17, участвующий в выработке андрогенов в яичках, надпочечниках и самой опухоли. Этот механизм также повышает уровень минералокортикоидов, что объясняет влияние на давление, калий и задержку жидкости. Преднизолон дают вместе, чтобы уменьшить этот эффект. Пост о принятии клинических решений помогает понять, как польза и риск сочетаются у каждого пациента.

Ценность знания точных критериев

Частая ошибка — называть высоким риском любую агрессивную опухоль и широко применять результаты исследования. Критерии STAMPEDE были конкретными, и сила доказательств относится к тем, кто похож на участников. Пост о предтестовой вероятности развивает ту же мысль: одни и те же данные имеют разный вес в разных популяциях.

Проблема, которая будет расти

Рак простаты — одна из самых распространённых опухолей у мужчин, и Комиссия Lancet по раку простаты прогнозировала, что число новых случаев в год в мире вырастет с 1,4 млн в 2020 году до 2,9 млн в 2040 году, главным образом из-за старения населения (James и соавторы, 2024). С ростом числа диагностированных мужчин растёт и число пациентов с локализованным заболеванием высокого риска, которые будут обсуждать интенсификацию, и у многих из них будут сопутствующие сердечно-сосудистые заболевания.

Дизайн STAMPEDE

STAMPEDE — это платформенное исследование с несколькими экспериментальными группами, сравниваемыми с одной и той же контрольной группой, с возможностью открывать и закрывать группы со временем. Авторы, описавшие методологию, объясняют, что такой дизайн позволяет оценивать несколько видов лечения одновременно, с более быстрыми и потенциально более дешёвыми ответами, чем серия традиционных исследований (Sydes и соавторы, 2009). Платформа уже показала, например, выигрыш в выживаемости с доцетакселом и отсутствие пользы от золендроновой кислоты у мужчин, начинающих длительную гормональную блокаду (James и соавторы, 2016).

В анализ мужчин без метастазов вошли два рандомизированных исследования платформы, проведённые в 113 центрах Великобритании и Швейцарии в 2011–2016 годах (Attard и соавторы, 2022). В первом 459 мужчин получали абиратерон с преднизолоном, а 455 остались в контроле. Во втором 527 получали абиратерон, преднизолон и энзалутамид, а 533 остались в контроле. Данные объединили метаанализом, основным исходом была выживаемость без метастазов.

Сравниваемое лечение

Контрольная группа получала гормональную блокаду в течение трёх лет; местная лучевая терапия была обязательной для пациентов с отрицательными лимфоузлами, если не было противопоказаний, и рекомендовалась при положительных лимфоузлах (Attard и соавторы, 2022). Экспериментальная группа дополнительно получала абиратерон 1000 мг с преднизолоном 5 мг один раз в день в течение двух лет или до прогрессирования. Когда лучевую терапию не проводили, комбинацию можно было продолжать до прогрессирования.

Кто вошёл в исследование

Ответ на первую часть вопроса доктора Алексея есть в разделе методов. Подходили мужчины без ограничения по возрасту с неметастатическим раком предстательной железы высокого риска и функциональным статусом от 0 до 2 по шкале Всемирной организации здравоохранения (Attard и соавторы, 2022). Также включали мужчин с рецидивом после местного лечения, имевших признаки высокого риска.

Критерии высокого риска

• Положительный тазовый лимфоузел независимо от других критериев.
• Или при отрицательных лимфоузлах хотя бы два из трёх: стадия T3 или T4, шкала Глисона от 8 до 10 и ПСА не менее 40 нг/мл.
• Или рецидив после местного лечения с признаками высокого риска, такими как ПСА не менее 20 нг/мл, рецидив в лимфоузле или время удвоения ПСА менее шести месяцев при ПСА не менее 4 нг/мл.
• Отсутствие отдалённых метастазов при обычных методах визуализации.
• Функциональный статус от 0 до 2.

Медианный возраст участников составлял 68 лет, медианный ПСА — 34 нг/мл, около 39 из 100 имели положительный лимфоузел и около 85 из 100 имели запланированную лучевую терапию (Attard и соавторы, 2022). У большинства был Глисон от 8 до 10 и опухоль T3 или T4. Стадирование проводили обычными методами, без ПЭТ-ПСМА, что имеет последствия, обсуждаемые далее.

Что показало исследование

При медианном наблюдении 72 месяца произошло 180 событий метастазирования или смерти в группах с комбинацией и 306 в контрольных группах (Attard и соавторы, 2022). Отношение рисков для выживаемости без метастазов составило 0,53. Через шесть лет около 82 из 100 мужчин в группе с комбинацией были живы и без метастазов против 69 из 100 в контроле.

Общая выживаемость также была выше с комбинацией, с отношением рисков 0,60, как и выживаемость, специфичная для рака предстательной железы, с отношением рисков 0,49 (Attard и соавторы, 2022). Авторы заключили, что абиратерон с преднизолоном следует рассматривать как новый стандарт для этой популяции.

Исход	Отношение рисков	Практическая трактовка
Выживаемость без метастазов	0,53	Через шесть лет 82 из 100 против 69 из 100
Общая выживаемость	0,60	Меньше смертей с комбинацией
Выживаемость, специфичная для рака	0,49	Меньше смертей от рака предстательной железы
Выживаемость без биохимической неудачи	0,39	Меньше роста ПСА
Энзалутамид в дополнение к абиратерону	1,02 по взаимодействию	Без дополнительного выигрыша

Источник чисел в таблице: Attard и соавторы, 2022.

Как читать эти числа

Абсолютная разница больше всего помогает в разговоре с пациентом. За шесть лет разница в выживаемости без метастазов составила около 13 процентных пунктов: с 69 до 82 из 100 (Attard и соавторы, 2022). Иными словами, из каждых 100 мужчин, получавших комбинацию, примерно на 13 больше оставались живы и без метастазов через шесть лет, чем можно было бы ожидать при одном только стандартном лечении. Большинство мужчин в контрольной группе также чувствовали себя хорошо через шесть лет, что показывает: стандартное лечение уже эффективно, а интенсификация добавляет эффект поверх хорошей основы.

Почему энзалутамид не вошёл

Разницы в выживаемости без метастазов при добавлении энзалутамида к абиратерону по сравнению с одним абиратероном не было, и данные двух исследований были согласованы (Attard и соавторы, 2022). Поскольку токсичность трёх препаратов была выше, в рекомендации остались абиратерон и преднизолон.

Цена интенсификации

В первые 24 месяца нежелательные явления 3-й степени или выше возникали примерно у 37 из 100 мужчин, получавших абиратерон и преднизолон, против примерно 29 из 100 в контрольной группе (Attard и соавторы, 2022). В исследовании с энзалутамидом разница была заметно больше: около 58 против 32 из 100. Наиболее частыми явлениями при комбинации были гипертензия и повышение трансаминаз.

Американская инструкция к абиратерону описывает гипертензию, гипокалиемию и задержку жидкости из-за избытка минералокортикоидов и требует контроля не реже одного раза в месяц, с контролем давления и коррекцией калия до и во время лечения (инструкция Zytiga). Та же инструкция описывает тяжёлую печёночную токсичность, включая фульминантный гепатит, и повышение трансаминаз 3-й или 4-й степени примерно у 6 из 100 пациентов в исследованиях, как правило в первые три месяца.

Надпочечниковая недостаточность и взаимодействия

Инструкция предупреждает о надпочечниковой недостаточности при отмене или снижении дозы преднизона, а также в ситуациях стресса, например при инфекции (инструкция Zytiga). Она также упоминает тяжёлую гипогликемию у пациентов с диабетом, принимающих пиоглитазон или репаглинид, и рекомендует принимать таблетку натощак, без еды за два часа до и в течение часа после. Комбинация с радием-223 вне исследований не рекомендуется из-за роста переломов и смертности.

Что контролировать в течение двух лет

• Артериальное давление, с целями, определёнными до начала.
• Калий в крови, с коррекцией при низком уровне.
• Трансаминазы, с особым вниманием в первые три месяца.
• Вес и отёки ног как признаки задержки жидкости.
• Гликемия у пациентов с диабетом, из-за кортикостероида и взаимодействий.

Инструкция рекомендует снизить начальную дозу до 250 мг в сутки при умеренной печёночной недостаточности и отменить препарат при появлении тяжёлой печёночной токсичности (инструкция Zytiga). Эти простые меры — часть лечения не меньше, чем сама ежедневная таблетка.

Состояния, ограничивающие применение

Вторая часть вопроса доктора Алексея требует назвать клинические состояния, которые могут ограничить интенсификацию. В STAMPEDE исключались пациенты с клинически значимой сердечно-сосудистой патологией, такой как тяжёлая стенокардия, недавний инфаркт или история сердечной недостаточности (Attard и соавторы, 2022). Инструкция сообщает, что безопасность у пациентов с фракцией выброса ниже 50 из 100 или сердечной недостаточностью II–IV функционального класса не установлена, поскольку они были исключены из исследований (инструкция Zytiga).

Состояния, требующие осторожности

• Сердечная недостаточность, недавний инфаркт или тяжёлая стенокардия.
• Неконтролируемая гипертензия, которую нужно контролировать до начала.
• Гипокалиемия, которую нужно скорректировать до начала.
• Заболевание печени, со снижением начальной дозы при умеренной недостаточности, согласно инструкции.
• Диабет, из-за действия кортикостероида и взаимодействия с некоторыми антидиабетическими препаратами.
• Плохой функциональный статус, вне критериев исследования.

Сердечно-сосудистый риск вне исследований

Наблюдательные исследования сравнивали абиратерон и энзалутамид при метастатическом заболевании и указывают на большее число сердечно-сосудистых событий при приёме абиратерона. Гонконгское исследование с участием 1015 пациентов выявило меньший риск крупных сердечно-сосудистых событий при приёме энзалутамида (Lee и соавторы, 2024), а немецкий анализ с участием 2240 пациентов показал сходный результат (Merseburger и соавторы, 2025). Анализ регистровых данных более чем 17 тысяч пациентов системы Medicare в США, напротив, не выявил значимой разницы после поправки на сопутствующие заболевания (Baser и соавторы, 2024), а анализ данных клинической практики в Англии выявил больше крупных сердечно-сосудистых событий при приёме абиратерона вместе с более длительным временем экспозиции к кортикостероидам (Bahl и соавторы, 2025). Это наблюдательные данные, полученные в другом сценарии заболевания, но они усиливают аргумент в пользу оценки сердечно-сосудистого риска перед началом лечения.

Эпоха ПЭТ-ПСМА

В исследовании STAMPEDE использовалось традиционное стадирование. Сегодня многие мужчины проходят ПЭТ-ПСМА, который выявляет мелкие поражения, не видимые при компьютерной томографии и сцинтиграфии. Это создаёт проблему переноса результатов: мужчина, который по критериям исследования считался бы неметастатическим, может оказаться с мелкими поражениями на ПЭТ, а у мужчины с отрицательным ПЭТ риск может быть ниже, чем у участников исследования. Индийская серия с участием 170 мужчин, стадированных с помощью ПЭТ-ПСМА и получавших усиленную лучевую терапию и длительную гормональную блокаду, показала шестилетнюю выживаемость без метастазов около 81 из 100 (Murthy и соавторы, 2025).

Авторы этой серии предполагают, что у отобранных пациентов со стадированием по ПЭТ-ПСМА хорошо усиленное локальное лечение может дополнять или заменять системную интенсификацию. Это ретроспективная серия одного центра без рандомизированной контрольной группы, и она не заменяет STAMPEDE. Но она показывает, что сегодня решение включает и качество стадирования.

Другие формы интенсификации

Есть исследования, в которых интенсификацию испытывают перед операцией, а не вместе с лучевой терапией. Китайское исследование с участием 137 мужчин с раком предстательной железы очень высокого риска сравнивало гормональную блокаду отдельно, с доцетакселом или с абиратероном перед простатэктомией и выявило больше полных патоморфологических ответов или минимальной остаточной болезни при комбинациях (Zhuang и соавторы, 2023). Это меньшее исследование с промежуточными исходами, и оно не меняет стандарт, установленный STAMPEDE, но показывает, что вопрос о том, когда и как проводить интенсификацию, остаётся открытым.

Абиратерон или доцетаксел

Прямое сравнение внутри платформы, в котором 566 мужчин были одновременно рандомизированы на доцетаксел или абиратерон, не выявило явной разницы в общей выживаемости, хотя выживаемость без неудачи лечения была выше при приёме абиратерона (Sydes и соавторы, 2018). У большинства пациентов в этом сравнении было метастатическое заболевание, поэтому данные для неметастатического заболевания ограничены.

Возвращаясь к водителю

У водителя из сцены лимфоузел не поражён, опухоль T3, сумма Глисона 9 и ПСА 48 нг/мл. Он соответствует всем трём критериям, поэтому явно попадает в популяцию STAMPEDE. Гипертония контролируется, что его не исключает, но требует тщательного наблюдения. Диабет требует внимания к эффекту преднизолона и к списку антидиабетических препаратов.

Разговор с дочерью может быть честным: есть доказательства, что добавление абиратерона снижает число метастазов и смертей ценой большего числа нежелательных явлений, прежде всего повышенного давления и изменений печени. Перед началом команда должна оценить сердце, скорректировать калий, проверить трансаминазы и пересмотреть принимаемые лекарства. Американская инструкция содержит показания для метастатического заболевания, поэтому применение в неметастатическом сценарии опирается на STAMPEDE и клинические рекомендации, а местное одобрение следует уточнить.

Как объяснить семье

Дочь водителя хочет знать, стоит ли таблетка риска. Ясный способ ответить — разделить три части: что уже даёт стандартное лечение, что абиратерон добавляет в абсолютных числах и какие обследования и меры ухода идут вместе с ним. Показать, что большинство мужчин справляются хорошо в обеих группах, помогает избежать как чрезмерного оптимизма, так и ненужного страха. Окончательное решение также зависит от того, насколько пациент ценит снижение риска метастаза по сравнению с дополнительными консультациями, обследованиями и нежелательными эффектами.

Частые ошибки рассуждения

• Называть опухоль с лишь одним из критериев и отрицательным лимфоузлом опухолью высокого риска.
• Добавлять энзалутамид, полагая, что больше блокады всегда лучше.
• Начинать абриатерон при неконтролируемой гипертензии или низком калии.
• Забывать о риске надпочечниковой недостаточности при отмене преднизолона.
• Применять результат, не думая о том, как ПЭТ-ПСМА меняет стадирование.

Как NEXO помогает тренировать это рассуждение

В NEXO случай дня вымышленный, с реальной клинической картиной и до шести последовательных подсказок, и вы предлагаете диагноз, ища код в МКБ-10. Интенсификация при раке простаты — хорошее упражнение, потому что заставляет соединять критерии исследования с клинической реальностью пациента. Пост о эвристиках в клиническом рассуждении помогает избегать коротких путей, а пост о диагностической неопределённости помогает решать, когда доказательства не покрывают в точности вашего пациента.

Три упражнения со случаями

Измените критерии. Скажите, войдёт ли в STAMPEDE мужчина с T2, Gleason 9, ПСА 15 нг/мл и отрицательным лимфоузлом.

Измените сердце. Скажите, как вы бы рассуждали о пациенте с сердечной недостаточностью и фракцией выброса 35 из 100.

Измените изображение. Скажите, что делать, если ПЭТ-ПСМА покажет костное поражение 5 мм, не видимое на сцинтиграфии.

Границы использования игры описаны на странице Экономика NEXO. Если вы исследуете преподавание клинического рассуждения, страница для Researcher объясняет, как связаться. Специалисты, которые пишут или рецензируют случаи, найдут информацию в разделах Curator и Creators, а учреждения могут узнать о предложении на странице для партнёрств.

Частые вопросы

Сколько длится лечение абриатероном?

В STAMPEDE — два года или до прогрессирования, вместе с тремя годами гормональной блокады, когда проводилась лучевая терапия (Attard и соавторы, 2022).

Какая доза использовалась?

Абиратерон 1000 мг с преднизолоном 5 мг один раз в день внутрь, согласно статье. Инструкция рекомендует принимать абриатерон натощак, таблетку целиком и с водой.

Был ли выигрыш в общей выживаемости?

Да. Отношение рисков для смерти составило 0,60 при комбинации.

Стоит ли добавлять энзалутамид?

Нет. Дополнительного выигрыша не было, а токсичность оказалась выше.

Можно ли применять при сердечном заболевании?

Пациенты с клинически значимым сердечно-сосудистым заболеванием были исключены из исследования, и инструкция говорит, что безопасность при сердечной недостаточности не установлена (инструкция Zytiga). Решение требует индивидуальной оценки.

Меняет ли ПЭТ-ПСМА показание?

В STAMPEDE использовалось обычное стадирование, поэтому перенос на пациентов, стадированных с помощью ПЭТ-ПСМА, требует клинического суждения и обсуждения в команде.

Итоговый чек-лист

• Я подтвердил отсутствие метастазов и зафиксировал метод стадирования.
• Я проверил критерии: положительный лимфоузел, или хотя бы два из T3 или T4, Gleason 8–10 и ПСА не менее 40 нг/мл.
• Я оценил сердце, давление, калий и трансаминазы перед началом.
• Я пересмотрел лекарства, включая противодиабетические.
• Я запланировал мониторинг не реже раза в месяц в начале.
• Я объяснил, что нельзя отменять преднизолон самостоятельно.
• Я проверил местное одобрение для применения при неметастатическом заболевании.
• Я объяснил ожидаемую пользу, риски и длительность лечения.

Хотите практиковать рассуждение с последовательными подсказками? Сыграйте случай дня.

Ссылки

1. Attard G, Murphy L, Clarke NW, et al. Abiraterone acetate and prednisolone with or without enzalutamide for high-risk non-metastatic prostate cancer: a meta-analysis of primary results from two randomised controlled phase 3 trials of the STAMPEDE platform protocol. Lancet. 2022. PMID 34953525.
2. Bahl A, Chilelli A, Faria R, et al. Association between major cardiovascular events and abiraterone acetate compared to enzalutamide in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer: a post hoc analysis of the EVADE study. World J Urol. 2025. PMID 40748504.
3. Baser O, Samayoa G, Dwivedi A, et al. Cardiovascular events among patients with prostate cancer treated with abiraterone and enzalutamide. Acta Oncol. 2024. PMID 38591349.
4. James ND, Sydes MR, Clarke NW, et al. Addition of docetaxel, zoledronic acid, or both to first-line long-term hormone therapy in prostate cancer (STAMPEDE): survival results from an adaptive, multiarm, multistage, platform randomised controlled trial. Lancet. 2016. PMID 26719232.
5. James ND, Tannock I, N'Dow J, et al. The Lancet Commission on prostate cancer: planning for the surge in cases. Lancet. 2024. PMID 38583453.
6. Janssen Biotech, Inc. ZYTIGA (abiraterone acetate) tablets, for oral use. Prescribing information. DailyMed. 2025. DailyMed.
7. Lee YHA, Hui JMH, Leung CH, et al. Major adverse cardiovascular events of enzalutamide versus abiraterone in prostate cancer: a retrospective cohort study. Prostate Cancer Prostatic Dis. 2024. PMID 38049634.
8. Merseburger AS, Dornstauder E, Ohlmann CH, et al. Cardiovascular Risks and Survival with Abiraterone vs Enzalutamide in Chemotherapy-Naïve Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer in Germany: AVENGER Study. Adv Ther. 2025. PMID 40025387.
9. Murthy V, Samanta A, Maitre P, et al. Abiraterone for "STAMPEDE-Like" cohort of high-risk prostate cancer in the PSMA-PET era: too much, too early? Prostate Cancer Prostatic Dis. 2025. PMID 40404801.
10. Sydes MR, Parmar MK, James ND, et al. Issues in applying multi-arm multi-stage methodology to a clinical trial in prostate cancer: the MRC STAMPEDE trial. Trials. 2009. PMID 19519885.
11. Sydes MR, Spears MR, Mason MD, et al. Adding abiraterone or docetaxel to long-term hormone therapy for prostate cancer: directly randomised data from the STAMPEDE multi-arm, multi-stage platform protocol. Ann Oncol. 2018. PMID 29529169.
12. Zhuang J, Wang Y, Zhang S, et al. Androgen deprivation therapy plus abiraterone or docetaxel as neoadjuvant therapy for very-high-risk prostate cancer: a pooled analysis of two phase II trials. Front Pharmacol. 2023. PMID 37435500.