Утренний кортизол при иммунотерапии: когда и как

Мужчина, получающий иммунотерапию по поводу меланомы, приходит на пятый цикл и говорит, что стал уставать. У него пропал аппетит, при вставании кружится голова, и большую часть дня он проводит лежа. Команда связывает это состояние с раком и самим лечением, которые обычно изматывают людей. Рутинные анализы показывают слегка сниженный натрий. Кортизол был взят днем, вместе с остальными анализами, и пришел «на границе».

Этот сценарий собрал почти все ловушки оси надпочечников при иммунотерапии. Ингибиторы контрольных точек могут воспалять гипофиз или надпочечники и снижать выработку кортизола. Симптомы неспецифичны и путаются с проявлениями рака, анализ был взят в неправильное время, а низкий натрий, важная подсказка, прошел как второстепенная находка.

Этот текст выстраивает рассуждение об утреннем кортизоле у тех, кто получает иммунотерапию: как поражается ось, когда назначать анализ, как читать результат, каких ловушек избегать и что делать, когда пациент поступает в тяжелом состоянии.

Главные пункты

• Европейское руководство рекомендует утром перед каждым циклом определять кортизол, ТТГ, свободный Т4, глюкозу и электролиты (Husebye, 2022).
• В одном исследовании только 40 из каждых 100 измерений кортизола были взяты в правильное время (Druce, 2022).
• Кортикостероиды и опиоиды подавляют АКТГ и меняют трактовку анализа (Husebye, 2022).
• АКТГ в пределах нормы не исключает надпочечниковую недостаточность (Ishibashi, 2025).
• Недостаточность может возникнуть через месяцы после окончания лечения (Wang, 2024).
• У тяжелого пациента лечение начинают до подтверждения.

Содержание

• Почему это сценарий для рассуждения
• Как иммунотерапия поражает ось надпочечников
• Когда назначать утренний кортизол
• Как читать результат
• Ловушки при трактовке
• Адреналовый криз и то, что не может ждать
• Как NEXO помогает тренировать это рассуждение
• Частые вопросы
• Take-home messages

Почему это сценарий для рассуждения

Надпочечниковая недостаточность на фоне иммунотерапии — диагноз, который прячется за обычными симптомами. Европейское руководство напоминает, что слабость, утомляемость, потливость, тахикардия, изменение веса, тошнота, рвота и боль в животе связаны с эндокринными нарушениями, но также часто встречаются у тех, кто проходит онкологическое лечение (Husebye, 2022). Когда все может быть следствием рака, ничто будто не требует обследования.

Риск реален. Метаанализ показал, что ингибиторы контрольных точек повышают вероятность тяжелой надпочечниковой недостаточности с отношением шансов 3,19 и гипофизита с отношением шансов 4,77 по сравнению с контрольными группами (Lu, 2019). Нелеченая недостаточность кортизола может перейти в адреналовый криз — угрожающее жизни неотложное состояние.

Анализ, который помогает, — кортизол — кажется простым, но его легко истолковать неверно. Он меняется в течение дня, на него влияют лекарства, а пороговые значения зависят от метода лаборатории. Рассуждение должно учитывать время взятия, что принимает пациент и что на самом деле означает результат.

Есть и ошибка атрибуции. Онкологическая команда видит много уставших пациентов, и усталость становится частью привычной картины. Вопрос, который меняет исход, прост: эта усталость ожидаема, или за ней стоит излечимая гормональная причина?

Как иммунотерапия поражает ось надпочечников

Кортизол вырабатывается надпочечниками под управлением АКТГ, который выделяет гипофиз. Иммунотерапия может поразить любое из двух звеньев, и рассуждение меняется в зависимости от места.

Гипофизит и изолированная недостаточность АКТГ

Самая частая форма — вторичная надпочечниковая недостаточность, вызванная воспалением гипофиза. Руководство описывает, что при анти-CTLA-4 гипофизит обычно возникает в среднем через 10,5 недели после начала, а при анти-PD-1 или анти-PD-L1 — в среднем через 27 недель (Husebye, 2022).

Эти две формы различаются. При анти-CTLA-4 гипофиз обычно увеличивается, и могут снижаться несколько гормонов; при анти-PD-1 чаще встречается изолированная недостаточность АКТГ. При форме, связанной с анти-PD-1, гипонатриемия — одна из самых частых находок, она есть у 63 из каждых 100 пациентов, а МРТ показывает изменения только у 18 из каждых 100 (Husebye, 2022).

Систематический обзор объединил 123 пациента с изолированным дефицитом АКТГ на фоне иммунотерапии (Wang, 2024). Диагноз был поставлен в среднем после 8 циклов, или 6 месяцев лечения, а у 11 пациентов состояние развилось через 1–11 месяцев после завершения иммунотерапии (Wang, 2024). Утомляемость и потеря аппетита были наиболее частыми симптомами, а у 88 пациентов МРТ гипофиза была нормальной (Wang, 2024).

Первичная надпочечниковая недостаточность

Более редкая первичная надпочечниковая недостаточность возникает из-за воспаления самих надпочечников. При ней кортизол снижается, а АКТГ растёт, потому что гипофиз пытается компенсировать. Американское руководство по онкологии рекомендует определять АКТГ и кортизол утром и использовать соотношение между ними, чтобы отличить первичную форму от вторичной (Brahmer, 2018).

Это различие имеет практические последствия. При первичной форме продукция минералокортикоидов тоже может снижаться, что приводит к более выраженной гиперкалиемии, дегидратации и гипотензии. При вторичной форме минералокортикоиды обычно сохранены, а гипонатриемия возникает главным образом из-за влияния низкого кортизола на воду. Текст о объёме и натрии мочи при гипонатриемии помогает упорядочить эту оценку.

У кого риск выше

Сочетание анти-PD-1 с анти-CTLA-4 — сценарий наибольшего риска. В исследовании с участием 373 пациентов у 7 из 24 получавших комбинацию развилась вторичная надпочечниковая недостаточность, медиана составила 8 недель (Manaka, 2021). У 4 из этих 7 диагноз был поставлен по результатам регулярных анализов АКТГ и кортизола, когда симптомы были ещё лёгкими (Manaka, 2021). В том же исследовании описаны 2 пациента из 15, продолжавших получать ниволумаб отдельно после комбинации, у которых развился изолированный дефицит АКТГ на этапе поддерживающей терапии (Manaka, 2021). Таким образом, риск сохраняется и после исключения анти-CTLA-4 из схемы, и скрининг следует продолжать на поддерживающей терапии.

Европейское руководство добавляет, что восстановление при дефиците АКТГ крайне редко (Husebye, 2022). У большинства пациентов заместительная терапия глюкокортикоидами будет пожизненной, что делает обучение пациента по поводу заболевания центральной частью помощи. Другие иммуноопосредованные события обсуждаются в тексте об иммуноопосредованной токсичности.

Симптомы гипофизита

Клиническая картина гипофизита на фоне иммунотерапии неспецифична. В обзорном обзоре перечислены астения, отсутствие аппетита, головная боль, рвота, потеря веса, низкое давление, головокружение, снижение либидо, приливы и, реже, зрительные нарушения (Di Stasi, 2025). Почти все эти симптомы встречаются также при распространённом раке или как эффект других методов лечения.

Головная боль заслуживает особого внимания у получающих анти-CTLA-4, потому что увеличенный гипофиз может вызывать боль и, в редких случаях, сдавливать зрительные пути. Снижение либидо и приливы указывают на дефицит гонадотропинов и усиливают подозрение на поражение всего гипофиза. Активный расспрос об этих симптомах, о которых пациент редко сообщает сам, меняет вероятность ещё до обследования.

Когда определять утренний кортизол

Европейское руководство 2022 года предлагает минимальный набор анализов до и во время лечения. Набор включает ТТГ, свободный Т4, кортизол, глюкозу и электролиты, взятые утром, между 8 и 9 ч, с учётом любого принимаемого глюкокортикоида (Husebye, 2022). Эти анализы следует повторять каждые 4–6 недель, предпочтительно перед каждым циклом (Husebye, 2022).

При более полном исходном обследовании руководство включает также АКТГ, половые гормоны, пролактин и гликированный гемоглобин, взятые утром (Husebye, 2022). Эта база позволяет впоследствии сравнить показатели, когда возникает вопрос.

Помимо планового скрининга, в некоторых ситуациях кортизол нужно определять сразу:

• новая или непропорциональная утомляемость, особенно с потерей аппетита;
• головокружение при вставании, гипотензия или падение давления у человека, ранее страдавшего гипертонией;
• низкий натрий без другого ясного объяснения;
• тошнота, рвота или боль в животе без определённой причины;
• новая головная боль или зрительные нарушения у получающих анти-CTLA-4;
• гипогликемия у человека, не принимающего лекарства от диабета;
• любой из этих симптомов через месяцы после окончания иммунотерапии.

Регулярный скрининг работает. В исследовании с участием 265 пациентов у 22 была надпочечниковая недостаточность: 8 выявлены при скрининге, а 14 — только когда у них уже появились симптомы, после обращения в приёмное отделение или госпитализации (Druce, 2022). Авторы объясняют часть неудач неподходящим временем забора (Druce, 2022).

Время забора

Кортизол выше ранним утром и снижается в течение дня. Нормальное значение в 8 ч может выглядеть низким в 16 ч, а низкое значение днём может быть физиологичным. В исследовании с участием 265 пациентов из 1301 измерения кортизола только 40 из каждых 100 были взяты между 6 и 10 ч, а остальные нельзя было интерпретировать (Druce, 2022).

Авторы признают, что скрининг сопряжён с трудностями: заболеваемость низкая, проявления незаметные, результат зависит от времени забора и искажается внешними глюкокортикоидами (Druce, 2022). Поэтому они предлагают алгоритм с правильной процедурой забора и интерпретацией кортизола и настаивают на обучении команды его применению (Druce, 2022).

Это проблема организации, а не знаний. Во многих отделениях плановые анализы берут во время инфузии, которая может быть днём. Если настроить процесс так, чтобы кортизол брали рано, пусть даже в другой день, бесполезный анализ становится анализом, который определяет тактику.

Как читать результат

Оценка объединяет значение кортизола, АКТГ и контекст. Пороговые значения зависят от метода, используемого лабораторией, и при интерпретации нужно учитывать метод.

Наиболее используемые пороги

Рекомендации по неотложной помощи Британского общества эндокринологов предлагают считать, что кортизол выше 450 нмоль/л (16,3 мкг/дл), взятый до любого глюкокортикоида, исключает недостаточность (Higham, 2018). У пациента с небольшими симптомами кортизол в 9 ч ниже 200 нмоль/л (7,2 мкг/дл) или случайный ниже 100 нмоль/л (3,6 мкг/дл) указывает на необходимость начать гидрокортизон (Higham, 2018).

Европейское руководство по эндокринным эффектам иммунотерапии напоминает, что порог зависит от метода и что иммуноанализы обычно дают несколько более высокие значения, чем тандемная масс-спектрометрия (Husebye, 2022). В стимуляционном тесте то же руководство считает нормальным кортизол выше 485 нмоль/л (17,6 мкг/дл) через 60 минут, измеренный масс-спектрометрией (Husebye, 2022). Поэтому значения в этом тексте служат ориентиром, а результат действителен с референсами лаборатории, его выдавшей.

Новые методы измеряют кортизол иначе. В исследовании с анализами нового поколения у 95 пациентов, обследованных стимуляционным тестом, обнаружено, что утренний кортизол 306 нмоль/л (11,1 мкг/дл) имел специфичность 93 из 100 для предсказания нормального ответа на тест (Shrestha, 2026). Авторы напоминают, что с этими методами старые пороги дают ложноположительные результаты и лишние тесты, и рекомендуют каждому отделению знать пороги используемого метода (Shrestha, 2026).

Другое исследование с участием 344 пациентов предложило считать, что утренний кортизол выше 332 нмоль/л (12,0 мкг/дл) указывает на достаточный резерв и позволяет обойтись без стимуляционного теста (Almazrouei, 2025). Значения ниже 96 нмоль/л (3,5 мкг/дл) соответствовали недостаточному ответу на тест (Almazrouei, 2025).

Таблица обобщает оценку по трём диапазонам с оговоркой, что числа зависят от метода.

Диапазон	Пример порога	Оценка	Следующий шаг
Высокий	Выше 450 нмоль/л (16,3 мкг/дл) (Higham, 2018)	Недостаточность маловероятна	Продолжать скрининг
Промежуточный	Между порогами метода	Неопределённая	Стимуляционный тест с АКТГ
Низкий	Ниже 200 нмоль/л (7,2 мкг/дл) в 9 ч (Higham, 2018)	Недостаточность вероятна	АКТГ, начать лечение и вызвать эндокринолога
Любой, тяжёлый пациент	Не дожидаясь результата	Лечить как при недостаточности	Взять кровь и начать лечение одновременно

Роль АКТГ

АКТГ помогает локализовать поражение. Низкий кортизол с высоким АКТГ указывает на первичную форму; низкий кортизол с низким или неадекватно нормальным АКТГ указывает на вторичную форму (Brahmer, 2018). Руководство рекомендует стимуляционный тест синтетическим АКТГ, когда результаты неопределённы (Brahmer, 2018).

АКТГ в пределах нормы вводит в заблуждение. В одном исследовании у 14 из каждых 100 пациентов с надпочечниковой недостаточностью на фоне иммунотерапии АКТГ был сохранён, и у всех, кто прошёл стимуляционный тест, выявлен сниженный резерв надпочечников (Ishibashi, 2025). Нормальный АКТГ при низком кортизоле следует расценивать как неадекватный.

Изображение гипофиза

МРТ гипофиза обязательна при подозрительных симптомах и остаётся методом визуализации первого выбора при гипофизите (Di Stasi, 2025). В исследовании с участием 66 пациентов с недостаточностью гипофиза исходная МРТ показала увеличение железы у 25 из 100 и «пустое турецкое седло» у 8,3 из 100 (Angelousi, 2026).

Европейское руководство напоминает, что нормальная МРТ не исключает гипофизит (Husebye, 2022). Визуализация помогает подтвердить и исключить другие причины, например метастаз, но диагноз ставится биохимически. Текст о том, что может вырабатывать надпочечник, рассматривает гормональную физиологию железы.

Ловушки при интерпретации

Несколько ситуаций, частых в онкологии, искажают кортизол и АКТГ. Их распознавание позволяет избежать как пропущенного диагноза, так и ненужного лечения:

• забор вне утренних часов, что делает значение неинтерпретируемым;
• применение глюкокортикоида как противорвотного средства, при отёке или для лечения другого иммуноопосредованного события, что подавляет ось;
• применение опиоидов, которые также подавляют АКТГ (Husebye, 2022);
• АКТГ в пределах нормы при низком кортизоле, что всё равно остаётся недостаточностью;
• пороговые значения одного метода, применённые к другому;
• начало приёма левотироксина до оценки кортизола.

Приём кортикостероидов

Внешний глюкокортикоид меняет всё. Европейское руководство требует учитывать любой недавний или текущий приём кортикостероидов при интерпретации кортизола (Husebye, 2022). Некоторые кортикостероиды определяются при исследовании и завышают измеренное значение; другие, например дексаметазон, подавляют ось и остаются незамеченными большинством методов (Brahmer, 2018).

Британское руководство считает крайне важным собрать подробный анамнез недавнего применения глюкокортикоидов для интерпретации результата (Higham, 2018). Стоит спрашивать и о менее очевидных путях введения, таких как ингаляционный, местный и внутрисуставные инъекции. У тех, кто получал кортикостероид для лечения другого иммуноопосредованного события, подавление оси может дополнять поражение гипофиза.

Щитовидная железа и надпочечники вместе

Когда иммунотерапия затрагивает более одной железы, порядок лечения имеет значение. Европейское руководство рекомендует исключить надпочечниковую недостаточность до начала приёма левотироксина, поскольку левотироксин может спровоцировать адреналовый криз у тех, у кого недостаточность не лечена (Husebye, 2022). Низкий или нормальный ТТГ при низком свободном Т4 указывает на поражение гипофиза и требует определения кортизола (Husebye, 2022).

Адреналовый криз и то, что не может ждать

Адреналовый криз — самое тяжёлое осложнение. По оценкам, у людей с надпочечниковой недостаточностью приходится 8 кризов на 100 пациенто-лет, а инфекции — главный провоцирующий фактор (Dineen, 2019). Операции, травмы, пропуск приёма лекарства, интенсивная физическая нагрузка и психологический стресс также могут спровоцировать состояние (Dineen, 2019).

Клиническая картина криза разнообразна. В обзоре гипотензия и гиповолемия описаны как преобладающие признаки, особенно при первичной форме, но отмечено, что пациенты часто поступают с неспецифическими симптомами, такими как отсутствие аппетита, тошнота, рвота, боль в животе, утомляемость, вялость, лихорадка или нарушение сознания (Dineen, 2019). В анализах могут выявляться гипонатриемия, гипогликемия, гиперкальциемия, анемия и острая почечная недостаточность, а гиперкалиемия указывает на первичную форму (Dineen, 2019).

У тяжёлого пациента логика меняется на обратную. Британское руководство рекомендует лечить любого тяжело заболевшего пациента на иммунотерапии так, как если бы у него была недостаточность кортизола, пока не доказано обратное (Higham, 2018). Кортизол и АКТГ следует взять до введения глюкокортикоида, но забор не должен задерживать лечение.

Американское руководство предполагает, что когда диагноз ещё не ясен и позже потребуется стимуляционный тест, выбор глюкокортикоида для неотложной помощи должен это учитывать, поскольку дексаметазон не определяется большинством методов (Brahmer, 2018). Решение следует принимать совместно с эндокринологией.

Картина криза может быть принята за сепсис, дегидратацию или прогрессирование заболевания. Гипотензия, плохо отвечающая на инфузию, рвота, боль в животе, спутанность сознания и гипонатриемия складываются в картину, которая должна напомнить о надпочечниках. Текст о перфузии вне зависимости от давления помогает оценить нестабильного пациента.

Профилактика

Профилактика опирается на обучение пациента (Dineen, 2019). Человек с надпочечниковой недостаточностью должен знать, как корректировать дозу глюкокортикоида в дни болезни, когда обращаться за помощью, и носить карточку о зависимости от кортикостероидов (Dineen, 2019). Европейское руководство подчёркивает необходимость карточки экстренной помощи для всех пациентов на заместительной терапии (Husebye, 2022).

Онкологическая команда играет важную роль на этом этапе. Пациент проводит с онкологами больше времени, чем с эндокринологами, и именно в процедурном кабинете возникает много вопросов. Если он знает, что делать при лихорадке, рвоте или перед операцией, риск криза снижается. Текст о рисках иммунотерапии перед операцией показывает ещё один момент, когда эта информация важна.

Возвращаясь к пациенту из начала статьи

У мужчины с меланомой есть утомляемость, потеря аппетита, ортостатическое головокружение и низкий натрий, а кортизол был взят днём. Первый шаг — повторить кортизол вместе с АКТГ утром, до любого глюкокортикоида, и расспросить о недавнем приёме кортикостероидов и опиоидов. Если он нестабилен, лечение начинают первым, с предварительным забором крови.

Если утренний кортизол окажется низким, а АКТГ низким или нормальным, гипотеза — вторичная недостаточность, вероятно гипофизит или изолированный дефицит АКТГ. МРТ помогает завершить обследование, но нормальный результат не меняет тактику. Если натрий нормализуется и самочувствие возвращается после заместительной терапии, гипотеза получает клиническое подтверждение помимо биохимического. Эндокринология подключается к наблюдению, и пациент уходит с рекомендациями на дни болезни и карточкой экстренной помощи.

Наблюдение не заканчивается с диагнозом. Европейское руководство описывает восстановление выработки АКТГ после гипофизита на фоне иммунотерапии как крайне редкое, поэтому заместительная терапия в большинстве случаев становится пожизненной (Husebye, 2022). Поэтому команда должна объяснить пациенту, что заместительная терапия продолжается и после окончания иммунотерапии. Отмена онкологического лечения также не снимает риск новых случаев, поскольку часть диагнозов появляется через месяцы после последней инфузии (Wang, 2024). Тот, кто завершил иммунотерапию и возвращается с утомляемостью, потерей аппетита или низким натрием, заслуживает того же вопроса о кортизоле. На контрольных приёмах повторный разбор карточки экстренной помощи и рекомендаций на дни болезни поддерживает профилактику (Dineen, 2019).

Как NEXO помогает тренировать это рассуждение

В NEXO случай дня вымышленный, с реальной клинической картиной и до шести последовательных подсказок, а вы предлагаете диагноз, находя код в МКБ-10.

Ограничения использования игры описаны на странице экономики NEXO. Если вы исследуете обучение клиническому мышлению, страница для Researcher объясняет, как связаться. Специалисты, которые пишут или проверяют случаи, найдут информацию в разделах Curator и Creators, а учреждения могут узнать о предложении на странице для партнёрств. Тренировка дифференциального диагноза по подсказкам и поиск верного кода в МКБ-10 дополняют эту практику. Материал о лихорадке и других эффектах терапии меланомы расширяет контекст.

Частые вопросы

Когда определять кортизол у получающих иммунотерапию?

Европейское руководство рекомендует определять кортизол утром вместе с ТТГ, свободным Т4, глюкозой и электролитами перед каждым циклом или каждые 4–6 недель (Husebye, 2022).

Почему важно время забора?

Кортизол снижается в течение дня. В одном исследовании 60 из 100 измерений были взяты вне утреннего окна и не могли быть интерпретированы (Druce, 2022).

Нормальный АКТГ исключает надпочечниковую недостаточность?

Почти нет. У 14 из 100 пациентов с надпочечниковой недостаточностью на фоне иммунотерапии АКТГ был в пределах нормы (Ishibashi, 2025).

Нормальная МРТ исключает гипофизит?

Мало что исключает. В обзоре 123 пациентов с изолированным дефицитом АКТГ у 88 была нормальная МРТ (Wang, 2024).

Может ли надпочечниковая недостаточность возникнуть после окончания лечения?

Может. У одиннадцати пациентов изолированный дефицит АКТГ развился через 1–11 месяцев после завершения иммунотерапии (Wang, 2024).

Что делать с тяжёлым пациентом?

Лечить как при дефиците кортизола, пока не доказано обратное, взяв кортизол и АКТГ до глюкокортикоида, не откладывая лечение (Higham, 2018).

Главное запомнить

• Ингибиторы контрольных точек могут вызывать вторичную или первичную надпочечниковую недостаточность с симптомами, которые путают с симптомами рака.
• Кортизол нужно брать утром, а значение, взятое днём, редко помогает выбрать тактику.
• Кортикоиды и опиоиды подавляют ось и должны учитываться при трактовке анализа.
• Нормальный АКТГ и нормальная МРТ далеко не исключают диагноз.
• Сочетание анти-PD-1 с анти-CTLA-4 — сценарий наибольшего риска.
• У тяжёлого пациента глюкокортикоид вводится до подтверждения, с предварительным забором.

Хотите потренировать мышление при усталости и низком натрии? Сыграйте случай дня в NEXO.

Литература

1. Almazrouei R, Alshamsi J, Abdelsalhen M, et al. Diagnostic performance of morning basal serum cortisol for assessing adrenal reserve: a single-center experience from the United Arab Emirates. Ther Adv Endocrinol Metab. 2025. PMID 40351888. DOI 10.1177/20420188251335180.
2. Angelousi A, Asimakopoulou S, Bourgioti C, et al. Magnetic resonance imaging features of hypophysitis in patients with cancer treated with immune checkpoint inhibitors. J Neuroendocrinol. 2026. PMID 41243162. DOI 10.1111/jne.70116.
3. Brahmer JR, Lacchetti C, Schneider BJ, et al. Management of Immune-Related Adverse Events in Patients Treated With Immune Checkpoint Inhibitor Therapy: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline. J Clin Oncol. 2018. PMID 29442540. DOI 10.1200/JCO.2017.77.6385.
4. Di Stasi V, La Sala D, Cozzi R, et al. Immunotherapy-Related Hypophysitis: A Narrative Review. Cancers (Basel). 2025. PMID 39941803. DOI 10.3390/cancers17030436.
5. Dineen R, Thompson CJ, Sherlock M. Adrenal crisis: prevention and management in adult patients. Ther Adv Endocrinol Metab. 2019. PMID 31223468. DOI 10.1177/2042018819848218.
6. Druce I, Tawagi K, Shaw JLV, et al. Routine Screening for Central and Primary Adrenal Insufficiency during Immune-Checkpoint Inhibitor Therapy: An Endocrinology Perspective for Oncologists. Curr Oncol. 2022. PMID 35877230. DOI 10.3390/curroncol29070370.
7. Higham CE, Olsson-Brown A, Carroll P, et al. Society for Endocrinology Endocrine Emergency Guidance: Acute management of the endocrine complications of checkpoint inhibitor therapy. Endocr Connect. 2018. PMID 29930025. DOI 10.1530/EC-18-0068.
8. Husebye ES, Castinetti F, Criseno S, et al. Endocrine-related adverse conditions in patients receiving immune checkpoint inhibition: an ESE clinical practice guideline. Eur J Endocrinol. 2022. PMID 36149449. DOI 10.1530/EJE-22-0689.
9. Ishibashi Y, Baba R, Okada A, et al. Normal adrenocorticotropic hormone levels do not exclude adrenal insufficiency during immune checkpoint inhibitor therapy: evidence from clinical, steroid, and structural analyses. Front Endocrinol (Lausanne). 2025. PMID 41189622. DOI 10.3389/fendo.2025.1683546.
10. Lu J, Li L, Lan Y, et al. Immune checkpoint inhibitor-associated pituitary-adrenal dysfunction: A systematic review and meta-analysis. Cancer Med. 2019. PMID 31679184. DOI 10.1002/cam4.2661.
11. Manaka K, Sato J, Takeuchi M, et al. Immune checkpoint inhibitor combination therapies very frequently induce secondary adrenal insufficiency. Sci Rep. 2021. PMID 34078988. DOI 10.1038/s41598-021-91032-6.
12. Shrestha E, Albert SG, Ghimire A, et al. Newer Generation Immunoassays in Screening for Adrenal Insufficiency: Comparison of Baseline Morning Cortisol Levels With Cosyntropin Stimulation Testing. AACE Endocrinol Diabetes. 2026. PMID 42221401. DOI 10.1016/j.aed.2026.03.001.
13. Wang F, Shi X, Yu X, et al. Immune checkpoint inhibitor-induced isolated adrenocorticotropic hormone deficiency: a systematic review. Front Endocrinol (Lausanne). 2024. PMID 38318292. DOI 10.3389/fendo.2024.1326684.