Женщина 61 года поступает в отделение неотложной помощи со сдавливающей болью в груди в течение 40 минут, холодным потом и тошнотой. Первая электрокардиограмма, выполненная за семь минут, показывает депрессию сегмента ST в отведениях V1–V4 без явного подъёма сегмента ST. Высокочувствительный тропонин ещё в работе. Дежурный врач должен за несколько минут решить, запускать ли гемодинамику сейчас, ждать ли второй тропонин или вести как обычную боль в груди.

Европейские рекомендации 2023 года по острым коронарным синдромам написаны для такого момента (Byrne et al., 2023). Впервые Европейское общество кардиологов объединило в одном документе инфаркт с подъёмом ST и острый коронарный синдром без подъёма ST. Изменение касается не только формы: текст требует, чтобы клиницист рассматривал синдром как спектр, с рабочим диагнозом, который может меняться при каждом исследовании.

Этот текст следует логике рекомендаций в том порядке, в каком она разворачивается в дежурстве: подозрение, электрокардиограмма, тропонин, время до реперфузии, выбор инвазивной стратегии и антиагреганты. Определение и классификация инфаркта остаются для текста о пятом универсальном определении; здесь в центре внимания тактика.

Основные положения

• ESC 2023 рассматривает острый коронарный синдром как единый спектр, от состояния без подъёма до инфаркта с подъёмом (Byrne et al., 2023).
• Электрокардиограмму нужно выполнить и интерпретировать в течение 10 минут от первого контакта, а эквиваленты подъёма считаются подъёмом.
• Высокочувствительный тропонин с алгоритмом 0 ч и 1 ч (или 0 ч и 2 ч) — рекомендуемый способ подтвердить или исключить инфаркт без подъёма.
• При инфаркте с подъёмом первичная ангиопластика предпочтительна, если её можно выполнить в течение 120 минут от диагноза; если она задерживается дольше, фибринолиз вводится в течение 10 минут.
• При синдроме без подъёма срочность катетеризации зависит от риска: немедленно при очень высоком риске и в течение 24 часов при высоком риске.
• Рутинная предварительная нагрузка ингибитором P2Y12 ушла со сцены, когда планируется катетеризация в первые 24 часа.
• Стандартная двойная антиагрегантная терапия длится 12 месяцев, с возможностью сократить её в зависимости от риска кровотечения.

Содержание

• Спектр вместо двух болезней
• Электрокардиограмма: подъём, эквиваленты и окклюзия
• Высокочувствительный тропонин и алгоритм 0 ч/1 ч
• Реперфузия при инфаркте с подъёмом: время решает
• Синдром без подъёма: риск определяет время катетеризации
• Антиагрегантная терапия: предварительная нагрузка и выбор ингибитора P2Y12
• После процедуры: длительность, многососудистое поражение и особые случаи
• Как NEXO помогает тренировать эту логику
• Частые вопросы
• Take-home messages

Спектр вместо двух болезней

Предыдущие рекомендации ESC разделяли инфаркт с подъёмом и синдром без подъёма на разные документы, опубликованные в разные годы. На практике один и тот же пациент может перейти из одной группы в другую за минуты, когда сегмент ST поднимается или возвращается к норме. Издание 2023 года это приняло: острый коронарный синдром стал описываться как спектр, а рекомендации были организованы по рабочему диагнозу момента (Byrne et al., 2023).

Рабочий диагноз

Рекомендации используют термин рабочий диагноз инфаркта с подъёмом или синдрома без подъёма. Слово рабочий важно: это гипотеза, которая ведёт первый час и которую нужно пересматривать, когда поступают тропонин, эхокардиограмма и катетеризация. Обзор в Lancet описывает ту же логику, напоминая, что часть инфарктов имеет причину, отличную от разрыва бляшки, например спонтанное расслоение коронарной артерии или инфаркт без обструкции коронарных артерий, последний чаще встречается у женщин (Bergmark et al., 2022). Эти более частые у женщин причины, такие как MINOCA, расслоение и такоцубо, меняют тактику после катетеризации и напоминают, что рабочий диагноз временный.

Симптомы без ярлыков

Рекомендации требуют описывать боль как кардиальную, возможно кардиальную или вероятно некардиальную и советуют отказаться от термина атипичная. Одышка, эпигастральная боль и боль в руке или челюсти считаются эквивалентами боли в груди. Текст о ярлыках типичного и атипичного при инфаркте у женщин показывает, как эта смена лексики сокращает задержки.

Электрокардиограмма: подъём, эквиваленты и окклюзия

Электрокардиограмму в 12 отведениях нужно выполнить и интерпретировать в течение 10 минут с момента первого контакта с врачом (Byrne et al., 2023). Она делит пациентов на два пути: подозрение на острую коронарную окклюзию, которое требует немедленной реперфузии, и синдром без подъёма, который требует стратификации риска.

Эквиваленты подъёма сегмента ST

Рекомендации признают, что некоторые окклюзии проявляются без классического подъёма. Блокада левой ножки пучка Гиса, блокада правой ножки пучка Гиса или ритм электрокардиостимулятора мешают читать сегмент ST; в этих случаях симптомы, очень характерные для текущей ишемии, требуют такого же ведения, как при подъёме, даже если блокада старая. Депрессия сегмента ST в отведениях V1–V3 указывает на задний инфаркт, а подъём в aVR с диффузной депрессией указывает на поражение ствола или многососудистое поражение. Такие паттерны, как паттерн de Winter — восходящая депрессия точки J с последующей высокой симметричной зубцом T в грудных отведениях, — указывают на окклюзию передней нисходящей артерии и требуют срочной катетеризации (Asatryan et al., 2019).

Идея инфаркта вследствие окклюзии

Группа врачей неотложной помощи и кардиологов предлагает пойти дальше: классифицировать инфаркт по наличию коронарной окклюзии, а не столько по подъёму сегмента ST. Согласно этому обзору, примерно у четверти инфарктов, называемых инфарктами без подъёма, артерия окклюзирована, реперфузия проводится позже и смертность выше (McLaren et al., 2024). Авторы перечисляют признаки: гиперострые зубцы T, максимальная депрессия сегмента ST в отведениях V1–V4 при заднем инфаркте и паттерн южноафриканского флага при окклюзии первой диагональной ветви. Модель машинного обучения, проверенная на 3287 пациентах внешней валидации, повысила чувствительность выявления окклюзии примерно на 28 пунктов по сравнению с классическими критериями (Al-Zaiti et al., 2023). ESC 2023 по-прежнему работает с подъёмом сегмента ST и его эквивалентами, но понятие окклюзии появляется в тексте как причина немедленной помощи.

Высокочувствительный тропонин и алгоритм 0 ч/1 ч

При подозрении на синдром без подъёма рекомендации предлагают высокочувствительный тропонин с результатом в течение 60 минут после взятия крови и алгоритм серийных измерений в 0 ч и 1 ч или в 0 ч и 2 ч, чтобы подтвердить или исключить инфаркт (класс I, уровень B). Пороговые значения каждого алгоритма зависят от используемого теста, и алгоритм 0 ч и 1 ч описан как лучший вариант (Byrne et al., 2023).

Три зоны

Алгоритм распределяет пациентов по трём группам: исключение, подтверждение и наблюдение. Тем, кто попадает в зону наблюдения, нужен третий тропонин через 3 часа, с эхокардиограммой или без неё, и повторная оценка клинического риска. Бразильские рекомендации 2021 года следуют той же логике серийных измерений и подчёркивают, что тропонин нужно читать вместе с клинической картиной и электрокардиограммой (Nicolau et al., 2021).

Тропонин и шкалы вместе

Тропонин измеряет повреждение миокарда, а повреждение также появляется при сепсисе, тромбоэмболии лёгочной артерии, почечной недостаточности и миокардите. Поэтому алгоритм нужно сочетать с анамнезом, осмотром и электрокардиограммой. Тот, кто принимает пациента с недифференцированной болью в груди, может сочетать такую оценку с шкалой HEART и серийным тропонином и помнить о клинической вероятности тромбоэмболии лёгочной артерии, когда в картине преобладает одышка.

Реперфузия при инфаркте с подъёмом сегмента ST: решает время

При рабочем диагнозе инфаркта с подъёмом сегмента ST и симптомах длительностью до 12 часов реперфузия рекомендована. Первичная ангиопластика предпочтительнее фибринолиза, когда ожидаемое время от диагноза до вмешательства меньше 120 минут (класс I, уровень A). Цели — провести проводник менее чем за 60 минут, если пациент уже находится в центре с ангиографической лабораторией, и менее чем за 90 минут, если его нужно переводить (Byrne et al., 2023).

Первые минуты

Пока реперфузия организуется, руководство разбирает базовые вопросы с четкими рекомендациями. Кислород рекомендован при сатурации ниже 90 (класс I), а рутинный кислород у тех, у кого сатурация выше этого уровня, получил класс III, уровень A. Внутривенные опиоиды могут облегчить боль (класс IIa), с оговоркой, что они замедляют всасывание пероральных антиагрегантов. Внутривенный бета-блокатор, предпочтительно метопролол, следует рассмотреть при поступлении пациента, направляемого на первичную ангиопластику, при условии отсутствия признаков острой сердечной недостаточности и систолического давления выше 120 мм рт. ст. (класс IIa, уровень A) (Byrne et al., 2023).

Логистика тоже стала рекомендацией. Региональные сети реперфузии, центры с работающей круглосуточно гемодинамикой и прямая перевозка в катетеризационную, минуя приемное отделение и коронарное отделение, получили класс I. Бригада скорой помощи должна доставлять пациента с подозрением на прямой подъем ST в центр с ангиопластикой, без остановок в больницах, где эта процедура не выполняется.

Когда вступает фибринолиз

Если ангиопластика в течение 120 минут невозможна, фибринолиз рекомендован в течение 12 часов от начала симптомов, с целью 10 минут до болюса тромболитика. После него пациент направляется в центр с гемодинамикой: катетеризация через 2–24 часа, если фибринолиз сработал, и спасительная ангиопластика, если разрешение ST остается ниже половины через 60–90 минут или возникает нестабильность. Сетевой метаанализ 31 исследования показал, что первичная ангиопластика дает наименьшую смертность, отношение шансов 0,73 по сравнению с изолированным фибринолизом, за ней следует фармакоинвазивная стратегия с отношением шансов 0,79 (Fazel et al., 2020).

Реальность каждой страны

Во многих местах гемодинамика далеко. Регистр Мехико с 579 пациентами сравнил фармакоинвазивную стратегию с первичной ангиопластикой и обнаружил схожий комбинированный исход, с отношением рисков 0,76 и интервалом, пересекающим единицу, и сопоставимое большое кровотечение (Araiza-Garaygordobil et al., 2021). Посыл руководства — организовывать региональные сети, доставлять пациента прямо в рентгеноперационную и применять фибринолиз без колебаний, когда ангиопластика будет с задержкой.

Позднее обращение

В период от 12 до 48 часов от начала симптомов следует рассмотреть рутинную первичную ангиопластику (класс IIa). После 12 часов она рекомендована при сохраняющихся симптомах, гемодинамической нестабильности или тяжелой аритмии (Byrne et al., 2023).

Синдром без подъема: риск определяет время катетеризации

Для тех, у кого установлен рабочий диагноз синдрома без подъема, руководство рекомендует инвазивную стратегию во время госпитализации, а срок определяется риском (Byrne et al., 2023).

Очень высокий риск: немедленная катетеризация

Немедленная катетеризация рекомендована (класс I, уровень C), когда есть хотя бы один из этих критериев: гемодинамическая нестабильность или кардиогенный шок, рецидивирующая или рефрактерная боль, несмотря на лечение, угрожающая жизни аритмия во время госпитализации, механическое осложнение инфаркта, острая сердечная недостаточность, обусловленная ишемией, или рецидивирующие динамические изменения ST или зубца T, особенно перемежающийся подъем. На практике таких пациентов ведут так, как если бы у них был подъем.

Высокий риск: в течение 24 часов

Инвазивную стратегию в течение 24 часов следует рассмотреть (класс IIa, уровень A), когда есть инфаркт, подтвержденный алгоритмом тропонина, динамические изменения ST или зубца T, транзиторный подъем или балл GRACE выше 140. В редакции 2020 года эта рекомендация имела класс I; изменение на IIa отражает исследования и метаанализы, в которых преимущество ранней катетеризации перед поздней проявилось прежде всего у пациентов более высокого риска.

Меньший риск: выборочная стратегия

Для тех, у кого тропонин в норме и подозрение низкое, руководство допускает выборочную стратегию с неинвазивным тестом или КТ-ангиографией коронарных артерий до решения о катетеризации. Этот выбор избавляет от процедур тех, у кого низкая вероятность обструктивной болезни, но требует наблюдения: возвращающаяся боль, рост тропонина при новом измерении или динамическое изменение ST сразу выводят пациента из этой группы. Бразильское руководство 2021 года идет похожим путем, со стратификацией по шкалам риска и совместным с пациентом решением (Nicolau et al., 2021).

Таблица: от рабочего диагноза к тактике

Ситуация	Тактика по ESC 2023	Класс
Подъём сегмента ST или эквивалент, возможность ангиопластики в течение 120 минут	Первичная ангиопластика	I
Подъём сегмента ST или эквивалент, невозможность ангиопластики в течение 120 минут	Фибринолиз в течение 12 часов, затем перевод	I
Неудачный фибринолиз	Спасительная ангиопластика	I
Состояние без подъёма сегмента ST, очень высокий риск	Немедленная катетеризация	I
Состояние без подъёма сегмента ST, высокий риск	Катетеризация в течение 24 часов	IIa
Состояние без подъёма сегмента ST, более низкий риск	Выжидательная тактика	По результатам оценки
Предварительное лечение P2Y12 без данных о коронарной анатомии, катетеризация менее чем через 24 часа	Избегать как рутинной практики	III

Источники таблицы: Byrne et al., 2023 и Fazel et al., 2020.

Антиагрегантная терапия: предварительное лечение и выбор ингибитора P2Y12

Двойная антиагрегантная терапия ацетилсалициловой кислотой и мощным ингибитором P2Y12, прасугрелом или тикагрелором, остаётся стандартной стратегией. Клопидогрел применяют, когда мощные препараты противопоказаны или недоступны, у пациентов с высоким риском кровотечения и, как вариант, у пациентов старшего возраста (Byrne et al., 2023).

Прасугрел перед тикагрелором

Тем, кого направляют на ангиопластику, следует рассмотреть прасугрел в предпочтение тикагрелору (класс IIa). Рекомендация опирается на исследование ISAR-REACT 5, в котором стратегия с прасугрелом снизила частоту составной конечной точки — смерти, инфаркта или инсульта — без увеличения кровотечений, при ограничении в виде открытого дизайна исследования.

Конец рутинного предварительного лечения

Предварительное лечение означает приём ингибитора P2Y12 до получения данных о коронарной анатомии. При синдроме без подъёма сегмента ST с планируемой катетеризацией менее чем через 24 часа рутинное предварительное лечение больше не рекомендуется (класс III). Согласно резюме рекомендаций, исследование ACCOAST показало больше кровотечений без ишемической выгоды при раннем приёме прасугрела, а DUBIUS было прекращено из-за бесперспективности. Если катетеризация предстоит более чем через 24 часа, предварительное лечение можно рассмотреть с учётом риска кровотечения; при инфаркте с подъёмом сегмента ST, направленном на первичную ангиопластику, его также можно рассмотреть (класс IIb).

После процедуры: длительность, многососудистое поражение и особые случаи

Двойная антиагрегантная терапия по-прежнему рекомендуется в течение 12 месяцев как стандарт. Главное изменение 2023 года касается альтернатив: тем, у кого через 3–6 месяцев нет событий и ишемический риск перестал быть высоким, следует рассмотреть монотерапию, предпочтительно ингибитором P2Y12 (класс IIa, уровень A). При высоком риске кровотечения монотерапию через 1 месяц можно рассмотреть (класс IIb). Деэскалация в первые 30 дней после события получила класс III (Byrne et al., 2023).

Что обосновывает монотерапию

Метаанализ индивидуальных данных шести исследований и 24096 пациентов сравнил монотерапию ингибитором P2Y12 и двойную антиагрегантную терапию после ангиопластики. Ишемические исходы были сходными, отношение рисков 0,93, а кровотечения сократились вдвое, отношение рисков 0,49 (Valgimigli et al., 2021).

Кто имеет высокий риск кровотечения

Консорциум, стандартизировавший понятие, определяет высокий риск кровотечения как риск тяжёлого кровотечения не менее 4 на 100 в год или внутричерепного кровоизлияния не менее 1 на 100 в год, с большими и малыми критериями (Urban et al., 2019). Пожилой возраст был наиболее частым критерием в исследованиях, положивших начало этому определению.

Многососудистое поражение

При инфаркте с подъёмом сегмента ST и гемодинамической стабильности рекомендуется полная реваскуляризация, в ходе того же вмешательства или в течение 45 дней, при этом решение о невиновных поражениях основано на ангиографической тяжести. При кардиогенном шоке ангиопластика на первом этапе ограничивается артерией-виновницей, а остальные поражения можно лечить поэтапно (класс IIa) (Byrne et al., 2023).

Остановка сердца, рак и хрупкие пожилые пациенты

В руководстве появились новые разделы. После внебольничной остановки сердца с восстановленным кровообращением, стабильностью и отсутствием стойкого подъёма ST плановое немедленное катетерное вмешательство больше не рекомендуется. Оценку неврологического прогноза у всех выживших в коме следует отложить не менее чем на 72 часа, а перевод в центр, специализирующийся на остановке сердца, нужно рассматривать. Когда остановка сердца имеет другую причину, например гипоксию, логика меняется, как показывает текст о реанимации при утоплении. У пациентов с раком и синдромом высокого риска инвазивная стратегия рекомендуется, если ожидаемая продолжительность жизни составляет не менее 6 месяцев. У хрупких пожилых пациентов руководство требует целостного подхода, взвешивающего риски и пользу каждого метода лечения. Усиление терапии, снижающей холестерин, начинается ещё в стационаре. Такая же внимательность к контексту тренируется, когда серьёзные причины рано включают в дифференциальный диагноз.

Снова на смене

В случае, открывающем статью, депрессия сегмента ST в отведениях V1–V4 на фоне продолжающейся боли позволяет предположить задний инфаркт вследствие окклюзии. Отведения V7–V9 и эхокардиография у постели больного помогают, но стойкая боль уже достаточна, чтобы отнести пациентку к группе очень высокого риска с немедленным катетерным вмешательством и без плановой предварительной терапии до оценки анатомии. Обморок кардиального происхождения и гиперкалиемия на ЭКГ — другие ситуации, в которых кардиограмма определяет скорость действий.

Как NEXO помогает тренировать это мышление

В NEXO случай дня вымышленный, с реальной клинической картиной и до шести последовательных подсказок, а вы предлагаете диагноз, находя код в МКБ-10.

Ограничения использования игры описаны на странице экономики NEXO. Если вы исследуете обучение клиническому мышлению, страница для Researcher объясняет, как связаться. Специалисты, которые пишут или проверяют случаи, найдут информацию в разделах Curator и Creators, а учреждения могут узнать о предложении на странице для партнёрств. Поиск правильного кода в МКБ-10 завершает эту тренировку.

Частые вопросы

Почему ESC объединила инфаркт с подъёмом и без подъёма ST в одно руководство?

Потому что один и тот же пациент переходит между этими двумя состояниями, а начальные решения зависят от рабочего диагноза в данный момент (Byrne et al., 2023). Единый документ выстраивает тактику как спектр.

Исключает ли старая блокада ножки пучка Гиса инфаркт с подъёмом ST?

Руководство предписывает вести как инфаркт с подъёмом ST блокаду левой ножки пучка Гиса, блокаду правой ножки или ритм электрокардиостимулятора, когда симптомы указывают на текущую ишемию, независимо от того, новая блокада или старая (Byrne et al., 2023).

Сколько времени можно ждать ангиопластику, прежде чем проводить тромболизис?

Предел — 120 минут от диагноза до вмешательства. Если уложиться в это время невозможно, фибринолиз следует провести в течение 10 минут, а затем перевести пациента в центр с возможностью гемодинамических исследований (Byrne et al., 2023).

Нужно ли при каждом инфаркте без подъёма ST проводить катетерное вмешательство в течение 24 часов?

Срок 24 часа относится к высокому риску и имеет класс IIa. Очень высокий риск требует немедленного катетерного вмешательства, а при более низком риске возможна селективная стратегия (Byrne et al., 2023).

Давать ли ингибитор P2Y12 в приёмном отделении?

При инфаркте без подъёма ST с планируемым катетерным вмешательством менее чем через 24 часа плановая предварительная терапия получила класс III. При инфаркте с подъёмом ST, направленном на первичную ангиопластику, её можно рассмотреть (Byrne et al., 2023).

Можно ли сократить двойную антиагрегантную терапию?

Да, у отдельных пациентов. После 3–6 месяцев без событий следует рассмотреть монотерапию, а метаанализ индивидуальных данных показал вдвое меньше кровотечений при сопоставимой ишемической защите (Valgimigli et al., 2021).

Ключевые выводы

• Острый коронарный синдром — это спектр, и рабочий диагноз меняется с каждым исследованием.
• Электрокардиограмма в течение 10 минут с вниманием к эквивалентам подъёма ST и к идее окклюзии.
• Высокочувствительный тропонин в 0 ч и 1 ч, оцениваемый вместе с клинической картиной.
• При подъёме ST — ангиопластика в течение 120 минут или фибринолиз без промедления.
• При синдроме без подъёма ST риск определяет время катетерного вмешательства: немедленно, в течение 24 часов или селективно.
• Предварительная терапия ингибитором P2Y12 перестала быть рутиной до оценки анатомии.
• Двойная антиагрегантная терапия 12 месяцев как стандарт, с запланированными изменениями по риску кровотечения.

Milestone inventory

• 2019: академический консорциум стандартизирует определение высокого риска кровотечения при ангиопластике.
• 2021: метаанализ индивидуальных данных подтверждает монотерапию ингибитором P2Y12 после короткой двойной антиагрегантной терапии.
• 2023: ESC публикует первое единое руководство для всего спектра острого коронарного синдрома.
• 2024: обзор предлагает сменить парадигму с инфаркта с подъёмом сегмента ST на инфаркт вследствие окклюзии.

Сыграйте случай дня в NEXO.

Литература

1. Byrne RA, Rossello X, Coughlan JJ, et al. 2023 ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes. Eur Heart J. 2023;44(38):3720-3826. PMID 37622654. DOI 10.1093/eurheartj/ehad191. Прочитано по полному PDF версии издателя в репозитории ORBi.
2. Bergmark BA, Mathenge N, Merlini PA, et al. Acute coronary syndromes. Lancet. 2022;399(10332):1347-1358. PMID 35367005.
3. Nicolau JC, Feitosa Filho GS, Petriz JL, et al. Brazilian Society of Cardiology Guidelines on Unstable Angina and Acute Myocardial Infarction without ST-Segment Elevation - 2021. Arq Bras Cardiol. 2021;117(1):181-264. PMID 34320090.
4. Urban P, Mehran R, Colleran R, et al. Defining high bleeding risk in patients undergoing percutaneous coronary intervention: a consensus document from the Academic Research Consortium for High Bleeding Risk. Eur Heart J. 2019;40(31):2632-2653. PMID 31116395.
5. Valgimigli M, Gragnano F, Branca M, et al. P2Y12 inhibitor monotherapy or dual antiplatelet therapy after coronary revascularisation: individual patient level meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ. 2021;373:n1332. PMID 34135011.
6. McLaren J, de Alencar JN, Aslanger EK, et al. From ST-Segment Elevation MI to Occlusion MI: The New Paradigm Shift in Acute Myocardial Infarction. JACC Adv. 2024;3(11):101314. PMID 39435181.
7. Al-Zaiti SS, Martin-Gill C, Zègre-Hemsey JK, et al. Machine learning for ECG diagnosis and risk stratification of occlusion myocardial infarction. Nat Med. 2023;29(7):1804-1813. PMID 37386246.
8. Asatryan B, Vaisnora L, Manavifar N. Electrocardiographic Diagnosis of Life-Threatening STEMI Equivalents: When Every Minute Counts. JACC Case Rep. 2019;1(4):666-668. PMID 34316902.
9. Fazel R, Joseph TI, Sankardas MA, et al. Comparison of Reperfusion Strategies for ST-Segment-Elevation Myocardial Infarction: A Multivariate Network Meta-analysis. J Am Heart Assoc. 2020;9(12):e015186. PMID 32500800.
10. Araiza-Garaygordobil D, Gopar-Nieto R, Cabello-López A, et al. Pharmacoinvasive Strategy vs Primary Percutaneous Coronary Intervention in Patients With ST-Elevation Myocardial Infarction: Results From a Study in Mexico City. CJC Open. 2021;3(4):409-418. PMID 34027343.