Габапентиноиды и опиоиды: суммарный риск

Мужчина шестидесяти восьми лет поступает в отделение на второй день после артропластики тазобедренного сустава. Он получает морфин по требованию, пероральный опиоид по часам и, ещё с периода до операции, прегабалин от боли в пояснице, которая сопровождает его много лет. При передаче смены медсёстры замечают, что он «много спит» и что сатурация падала в течение ночи, возвращаясь к норме, когда его будили. Никто не менял назначения за последние часы. Каждый препарат по отдельности кажется разумным. Вместе они рассказывают другую историю. Этот текст использует сочетание габапентиноидов и опиоидов как сценарий клинического рассуждения: почему риск суммируется, кто наиболее уязвим, как назначения накапливаются цепочкой, как смотреть на неприписанное применение без осуждения и как пересматривать список лекарств. Сцена и примеры по ходу текста вымышлены и написаны для обучения.

NEXO — это ежедневная игра по медицинской диагностике: один клинический случай в день, до шести последовательных подсказок и обратная связь по близости МКБ-10 на пяти уровнях.

Текст также избегает роли протокола доз. Коррекции, снижения и мониторинг следуют руководствам и протоколам каждого учреждения, под наблюдением. Здесь важен способ мышления: какие вопросы задавать, когда встречаются два угнетающих центральную нервную систему средства, как взвешивать контекст каждого пациента и как не дать важной подсказке прочитаться как деталь. Если вы играете в случай дня в NEXO, вы узнаете этот ход: подсказка, которая кажется второстепенной, может изменить вес всех гипотез.

Главные пункты

• Габапентин и прегабалин вместе с опиоидами повышают риск седации и угнетения дыхания, согласно предупреждению FDA и крупным обсервационным исследованиям.
• Риск растёт с пожилым возрастом, болезнью лёгких, болезнью почек, более высокими дозами и другими угнетающими средствами в том же назначении.
• Сочетание обычно возникает цепочкой, с разными назначившими врачами, и пересмотр полного списка — это этап, который собирает все части вместе.
• Неприписанное применение габапентиноидов чаще встречается среди людей, употребляющих опиоиды, и вопрос без осуждения открывает пространство для снижения вреда.
• Когда сочетание необходимо, решение включает наименьшую эффективную дозу, мониторинг и понятную информацию для человека и семьи.

Почему два обычных лекарства требуют внимания вместе

Габапентин и прегабалин, габапентиноиды, вошли в практику как противосудорожные средства и заняли место в лечении нейропатической боли, фибромиалгии и других жалоб. Goodman и Brett в анализе, опубликованном в New England Journal of Medicine, показали, что назначения сильно выросли, в том числе при показаниях с ограниченной доказательной базой, и предупредили о восприятии этих лекарств как безвредных (Goodman и Brett, 2017). Это восприятие — часть проблемы. Лекарство, которое считают «лёгким», склонны легко добавлять и редко отменять.

Опиоиды, в свою очередь, угнетают дыхательный центр дозозависимо. Когда габапентиноид попадает в то же назначение, седативный эффект суммируется. В декабре 2019 года Food and Drug Administration США опубликовала сообщение о безопасности касательно тяжёлого затруднения дыхания при габапентине и прегабалине у людей с факторами риска, включая применение опиоидов и других угнетающих центральную нервную систему средств, пожилой возраст и болезнь лёгких. Агентство рекомендует начинать с наименьшей дозы и наблюдать за человеком при таком сочетании (FDA, 2019).

Что говорят популяционные исследования

Tara Gomes и коллеги провели исследование случай-контроль с вложенной выборкой среди людей, употребляющих опиоиды, в Онтарио, Канада. Одновременное применение габапентина ассоциировалось с существенным повышением риска смерти, связанной с опиоидами, и авторы рекомендовали тщательно оценивать сохранение сочетания и внимательно наблюдать, когда оно необходимо (Gomes и коллеги, 2017). Та же группа повторила анализ с прегабалином и обнаружила сходную связь со смертью, связанной с опиоидами (Gomes и коллеги, 2018).

Наблюдательные исследования имеют ограничения. У людей, получающих оба класса препаратов, боль может быть сильнее, болезней больше и уязвимостей больше. И всё же закономерность повторяется в разных популяциях и имеет фармакологическую правдоподобность, поэтому входит в рассуждение как сигнал, меняющий вес решения. Для тех, кто рассуждает вероятностями, наблюдательное исследование корректирует вероятность вреда ещё до любого обследования: пожилой человек с болезнью лёгких и обоими классами в назначениях исходит из более высокого базового риска, чем молодой взрослый с той же парой лекарств. Пост о предтестовой вероятности объясняет эту логику на других примерах.

Кто подвержен больше: признаки, меняющие риск

Риск комбинации сильно различается от человека к человеку. Некоторые признаки, собранные из сообщения FDA и упомянутых исследований, усиливают вес беспокойства:

• Пожилой возраст с меньшим дыхательным резервом и большей чувствительностью к седации.
• Болезнь лёгких, например хроническая обструктивная болезнь лёгких, или апноэ сна.
• Сниженная функция почек, поскольку габапентин и прегабалин выводятся почками.
• Более высокие дозы габапентиноида или опиоида либо недавние повышения доз.
• Другие угнетающие средства в назначениях, например бензодиазепины, гипнотики, седативные антипсихотики и алкоголь.
• Непосредственный послеоперационный период, когда опиоиды по требованию добавляются к плановым.

Таблица упорядочивает рассуждение по контексту, чтобы напомнить, что одна и та же пара лекарств имеет разный вес в зависимости от ситуации.

Контекст	Что повышает риск	Помогающий вопрос
Послеоперационный период	Опиоид по требованию в дополнение к плановому и габапентиноид из схемы обезболивания	Кто пересмотрел суммарную дозу угнетающих средств за последние часы?
Пожилой человек в амбулатории	Разные назначившие врачи, сниженная функция почек, падения	Была ли доза габапентиноида скорректирована под функцию почек?
Хроническая боль с давним приёмом опиоида	Постепенные повышения доз обоих классов на протяжении лет	Сохраняется ли исходное показание для габапентиноида?
Лечение агонистом опиоидов	Не prescribed использование габапентиноида для усиления эффекта	Знает ли человек, что комбинация повышает риск передозировки?
Болезнь лёгких или апноэ сна	Меньший дыхательный резерв	Есть ли адекватное наблюдение на эту ночь?

Послеоперационный период как лаборатория риска

Габапентиноиды вошли во многие схемы мультимодального обезболивания с намерением сократить опиоиды. Krista Bykov и коллеги проанализировали хирургические госпитализации в США и обнаружили связь между применением габапентиноидов с опиоидами и повышенным риском передозировки и других нежелательных событий, связанных с опиоидами, при низком абсолютном риске (Bykov и коллеги, 2020). При лапароскопических операциях Cavalcante и коллеги наблюдали связь между габапентином и послеоперационным угнетением дыхания и предложили снижать интраоперационные дозы опиоидов и усиливать наблюдение, особенно у пожилых людей (Cavalcante и коллеги, 2017).

Урок для рассуждения двойной. Абсолютный риск может быть небольшим для молодого и здорового человека и значимым для того, у кого складываются возраст, болезнь лёгких и высокие дозы. И момент имеет значение: первые ночи после операции сосредоточивают введения по требованию, глубокий сон и меньше наблюдения.

Назначение по цепочке

Редко кто-то решает на одном приёме назначить опиоид и габапентиноид вместе хрупкому человеку. Чаще всего сумма накапливается постепенно. Невролог начинает габапентин при нейропатии. Годы спустя ортопед назначает опиоид после перелома. Терапевт продлевает оба. В стационаре анестезиолог добавляет прегабалин в схему обезболивания. Каждое решение имеет смысл в своём контексте, и никто не смотрит на сумму.

Rochon и Gurwitz описали каскад назначений: нежелательное явление трактуется как новая проблема и получает ещё один препарат (Rochon и Gurwitz, 1997). С габапен тиноидами каскад проявляется, когда головокружение превращается в обследование по поводу вертиго, периферические отёки получают диуретик, а сонливость списывают на возраст. На каждом этапе вопрос, который разрывает цепочку, прост: объясняет ли этот симптом какой-либо из принимаемых препаратов?

Предубеждения, которые закрепляют комбинацию

Pat Croskerry описывает когнитивные сокращения, влияющие на клинические решения, среди них якорение, преждевременное закрытие и склонность сохранять то, что уже начато (Croskerry, 2003). В ситуации с габапентиноидами некоторые из них встречаются часто:

1. Предубеждение безвредности. Габапентиноид воспринимается как лёгкий препарат, и суммарный риск остаётся незамеченным.
2. Якорение на боли. Жалоба на боль обосновывает каждое повышение дозы без переоценки полученного эффекта.
3. Фрагментация. Каждый назначающий врач занимается своей частью и предполагает, что другой проверил всё вместе.
4. Приписывание возрасту. Сонливость, падения и спутанность трактуются как старение, а список препаратов остаётся в стороне.
5. Ярлык при использовании без назначения. Человека, который просит больше габапентина, воспринимают как "ищущего наркотик", и разговор о риске теряется.

Пост о примерах эвристик в клиническом мышлении упорядочивает эти сокращения и показывает, когда они помогают, а когда мешают.

Использование без назначения: спрашивать без осуждения

Габапентин и прегабалин обладают потенциалом использования без назначения, особенно у людей, принимающих опиоиды. Систематический обзор Rachel Smith и коллег обнаружил неправильное использование габапентина в разных странах, в популяциях, употребляющих психоактивные вещества, с особым риском, и сообщения о субъективных эффектах, напоминающих опиоиды, бензодиазепины и психоделики (Smith и коллеги, 2016). Обзор Evoy и коллег пришёл к похожему выводу и рекомендовал назначающим врачам знать группы наибольшего риска и отслеживать признаки неправильного использования (Evoy и коллеги, 2017).

В Соединённом Королевстве обеспокоенность неправильным использованием и смертями, связанными с габапентиноидами, привела к переклассификации габапентина и прегабалина как контролируемых веществ класса C с апреля 2019 года (Правительство Соединённого Королевства, 2018). Эта мера показывает, что риск был признан регуляторами, а клиническое мышление по-прежнему остаётся индивидуальным.

Как начать разговор

Вопрос об использовании без назначения требует той же позиции, что и любой разговор о психоактивных веществах. Некоторые фразы помогают держать дверь открытой:

• "Многие люди принимают габапентин или прегабалин иначе, чем выписано. С вами такое бывает?"
• "Когда вы принимаете его вместе с опиоидом или с метадоном, что вы чувствуете?"
• "Могу объяснить, почему эта комбинация повышает риск остановки дыхания?"
• "Что помогло бы вам в ближайшие дни использовать его безопаснее?"

Выбранная формулировка меняет то, как команда видит человека. Пост о стигме и языке показывает, как ярлыки меняют действия, а пост о мотивационном интервью даёт техники для разговоров, в которых человек ещё решает, что делать.

Снижение вреда на практике

Тем, кто использует габапентиноиды вне назначения вместе с опиоидами, разговор может включать информацию о суммарном риске, о том, чтобы принимать меньше при наличии другого вещества, о том, чтобы не использовать в одиночку, и о том, чтобы иметь рядом налоксон. Эта логика следует рассуждению поста о снижении вреда вне рамок всё или ничего: каждый шаг, уменьшающий риск, важен, даже если использование продолжается.

Лечение агонистом опиоидов и габапентиноиды

Люди на лечении метадоном или бупренорфином иногда также получают габапентиноиды из-за нейропатической боли, тревоги или по другим показаниям. Наличие агониста опиоидов по расписанию влияет на решение, и лечение расстройства, связанного с употреблением опиоидов, остаётся приоритетом. Отменять или снижать агонист, чтобы "освободить место" для габапентиноида, редко бывает лучшим выбором, потому что лечение агонистом защищает от передозировки.

Решение обычно сводится к выбору между пересмотром показаний к габапентиноиду, применением наименьшей эффективной дозы, рассмотрением альтернатив для симптома и сочетанием с мониторингом. При выборе между метадоном и бупренорфином в разговор входит профиль угнетения дыхания, и пост о бупренорфине или метадоне упорядочивает это совместное решение. Когда бупренорфин собираются начать у человека, уже принимающего другие депрессанты, пост о преципитированной абстиненции при начале бупренорфина помогает продумать момент индукции.

Что фиксировать

Когда комбинация сохраняется, ясная запись помогает следующему специалисту: показание к каждому препарату, суммарная доза, учтённые факторы риска, данное человеку разъяснение и кто будет пересматривать. Такая запись прерывает цепочку автоматических продлений.

При переходе между службами риск потерять информацию возрастает. Человек, выписанный из больницы с новым прегабалином, опиоидом короткого действия и обычным агонистом, может прийти в аптеку и амбулаторию так, что никто не знает, какой препарат временный. Запись в выписном эпикризе того, что должно быть отменено, когда и кем, помогает не дать назначению, рассчитанному на несколько дней, превратиться в длительный приём. Та же логика действует при поступлении: сверить с человеком и с семьёй, что он на самом деле принимает дома, включая то, чего нет в рецепте, обычно выявляет недостающую деталь.

Пересмотр списка лекарств: план действий

Пересмотр лекарств — это этап, который собирает воедино части, разбросанные по цепочке назначений. Ian Scott и соавторы предложили поэтапный процесс депрескрайбинга: собрать все препараты, оценить риск вреда, проверить, сохраняется ли польза от каждого, определить приоритет тех, что можно снизить, и сопровождать человека во время изменения (Scott и соавторы, 2015). Этот план хорошо применим к сочетанию габапентиноидов и опиоидов.

Вопросы к каждому пункту списка

На практике пересмотр может следовать нескольким вопросам:

1. Каким было исходное показание к габапентиноиду и сохраняется ли оно?
2. Была ли измеримая польза для боли или функции?
3. Скорректирована ли доза под текущую функцию почек?
4. Сколько депрессантов центральной нервной системы в списке, включая принимаемые от случая к случаю?
5. Употребляет ли человек алкоголь или вещества вне назначений?
6. Кто назначил каждый препарат и кто будет сопровождать изменение?

Рекомендация Centers for Disease Control and Prevention 2022 года по назначению опиоидов советует осторожность при сочетании опиоидов с другими депрессантами центральной нервной системы и подчёркивает непрерывную оценку рисков и пользы (Dowell и соавторы, 2022). Рекомендация также напоминает, что изменения следует проводить вместе с человеком, а не для него.

Снижать с осторожностью

Инструкции к габапентину и прегабалину предписывают снижать постепенно, не менее чем за неделю, а инструкция к прегабалину описывает бессонницу, тошноту, головную боль, тревогу и потливость после резкой отмены; при эпилепсии быстрая отмена может спровоцировать приступы (FDA, инструкция к Neurontin; FDA, инструкция к Lyrica). Темп следует протоколу учреждения и реакции человека. Когда в том же списке есть бензодиазепин, стоит помнить, что его снижение несёт собственные риски, и пост на эту тему в серии рассматривает темп и совместное решение.

Седация и дыхание: за чем наблюдать

Когда комбинация присутствует, команда должна знать, за чем наблюдать. Седация обычно предшествует угнетению дыхания, поэтому уровень сознания — это ранний признак. Человек, который слишком много спит, отвечает медленно или снова засыпает посреди разговора, заслуживает внимания до того, как упадёт сатурация.

Некоторые находки у постели больного помогают решить, когда действовать: сонливость больше ожидаемой для данного времени и контекста, невнятная речь или трудность поддерживать разговор, низкая частота дыхания или наблюдаемые паузы во сне и падение сатурации, которое улучшается, когда человека будят. Последняя находка заслуживает особого внимания, потому что улучшение при пробуждении может успокоить команду именно тогда, когда риск наибольший. Человек снова засыпает, стимуляция исчезает, и дыхание опять падает. У людей с апноэ сна картина может накладываться на проявления основного заболевания и искажать прочтение.

Ещё одна ловушка — списать сонливость только на послеоперационную усталость или плохой сон ночью. Прежде чем принять это объяснение, стоит проверить время последнего приёма по требованию, суммарную дозу за последние часы и не появилось ли в назначениях новое седативное средство. Логика та же, что и при любом дифференциальном диагнозе: самое удобное объяснение нужно проверить на фоне остальных.

При подозрении на передозировку опиоида решение о налоксоне следует собственной логике, которую подробно разбирает пост передозировка опиоида и решение о налоксоне. Стоит помнить, что налоксон устраняет опиоидный компонент, а действие габапентиноида сохраняется, что усиливает необходимость наблюдения после реверсии.

Обучение человека и семьи

Выписка — важный момент. Человек и его семья могут получить информацию о признаках чрезмерной седации, о том, что следует избегать алкоголя и других седативных средств, о важности соблюдения назначенной дозы и о том, когда обращаться за помощью. В ситуациях повышенного риска наличие налоксона дома и умение им пользоваться — часть разговора.

Как NEXO помогает тренировать эту логику

В NEXO случай дня вымышленный, с реальной клинической картиной и до шести последовательных подсказок. Вы предлагаете диагноз, ища код в МКБ-10, и получаете отклик о близости по пяти уровням, который показывает, попала ли гипотеза в точный код МКБ, в ту же категорию, в ту же группу, в ту же главу или в другую главу. Этот формат перекликается с темой текста: лекарство, упомянутое вскользь, может оказаться подсказкой, объясняющей картину, а отклик показывает, придали ли вы ей должный вес.

Чтобы использовать случай дня как тренировку, попробуйте три привычки. Перед каждой гипотезой перечислите упомянутые лекарства и спросите, объясняет ли их сумма подсказку. Когда ответ кажется очевидным, запишите вторую по вероятности гипотезу. После результата отметьте, какую подсказку вы недооценили.

Три упражнения со случаями

Сложите депрессанты. В каждом случае посчитайте, сколько лекарств или веществ могут угнетать сознание или дыхание.

Найдите цепочку. Определите, кто назначил каждое лекарство и в какой момент, и где проверка могла бы прервать сложение.

Перепишите запись. Возьмите фразу из истории болезни с ярлыком, например "в поисках наркотиков", и перепишите её на языке, ориентированном на человека.

Пост обучение на основе клинических случаев показывает, почему тренировка на случаях закрепляет такого рода решения, а пост калибровка уверенности в диагнозе помогает фиксировать, насколько вы уверены в каждой гипотезе.

Ограничения использования игры описаны на странице Экономика NEXO. Если вы исследуете преподавание клинической логики, страница для Researcher объясняет, как связаться. Специалисты, которые пишут или рецензируют случаи, найдут информацию в разделах Curator и Creators, а учреждения могут узнать о предложении на странице для партнёрств.

Частые вопросы

Можно ли применять габапентин и опиоид вместе?

Можно, когда польза оправдывает это и соблюдается осторожность. FDA рекомендует начинать с наименьшей дозы и наблюдать за человеком при таком сочетании (FDA, 2019).

Есть ли у прегабалина тот же риск, что у габапентина?

Исследования Гомеса и коллег выявили связь со смертью, связанной с опиоидами, для обоих препаратов при сходных дизайнах (Gomes e colaboradores, 2018).

У кого риск при таком сочетании выше?

Наибольший риск сосредоточен у пожилых людей, при заболевании лёгких, апноэ сна, сниженной функции почек, более высоких дозах или других депрессантах в назначениях.

Как спрашивать о неприписанном применении габапентина?

Открытыми и нормализующими вопросами, объясняя причину вопроса и предоставляя информацию о суммирующемся риске. Разговор идёт лучше, когда человек понимает, что цель — безопасность.

Устраняет ли налоксон действие габапентиноида?

Налоксон устраняет опиоидный компонент. Седация от габапентиноида может сохраняться, поэтому наблюдение после реверсии важно.

Стоит ли отменять габапентиноид у каждого пациента, принимающего опиоид?

Решение индивидуальное и исходит из пересмотра показания, пользы и факторов риска. Когда выбирают снижение дозы, оно обычно постепенное и согласованное с человеком.

Итоговый чек-лист

• Я перечислил все принимаемые депрессанты центральной нервной системы, включая алкоголь и неприписанное применение.
• Я пересмотрел показание и пользу габапентиноида.
• Я сверил дозу с функцией почек.
• Я оценил возраст, заболевание легких и апноэ во сне.
• Я выбрал наименьшую эффективную дозу и надлежащее наблюдение.
• Я обсудил с человеком и его семьей признаки седации и налоксон.
• Я зафиксировал решение и того, кто будет проводить повторную оценку.

Хотите потренировать рассуждение с постепенными подсказками? Сыграйте в случай дня.

Источники

1. Bykov K, Bateman BT, Franklin JM, et al. Association of Gabapentinoids With the Risk of Opioid-Related Adverse Events in Surgical Patients in the United States. JAMA Netw Open. 2020. PMID 33372975.
2. Cavalcante AN, Sprung J, Schroeder DR, Weingarten TN. Multimodal Analgesic Therapy With Gabapentin and Its Association With Postoperative Respiratory Depression. Anesth Analg. 2017. PMID 27984223.
3. Croskerry P. The importance of cognitive errors in diagnosis and strategies to minimize them. Acad Med. 2003. PMID 12915363.
4. Dowell D, Ragan KR, Jones CM, et al. CDC Clinical Practice Guideline for Prescribing Opioids for Pain, United States, 2022. MMWR Recomm Rep. 2022. PMID 36327391.
5. Evoy KE, Morrison MD, Saklad SR. Abuse and Misuse of Pregabalin and Gabapentin. Drugs. 2017. PMID 28144823.
6. FDA. FDA warns about serious breathing problems with seizure and nerve pain medicines gabapentin and pregabalin. Drug Safety Communication. 2019. fda.gov.
7. FDA. Lyrica (pregabalin) prescribing information. DailyMed. dailymed.nlm.nih.gov.
8. FDA. Neurontin (gabapentin) prescribing information. DailyMed. dailymed.nlm.nih.gov.
9. Gomes T, Greaves S, van den Brink W, et al. Pregabalin and the Risk for Opioid-Related Death: A Nested Case-Control Study. Ann Intern Med. 2018. PMID 30140853.
10. Gomes T, Juurlink DN, Antoniou T, et al. Gabapentin, opioids, and the risk of opioid-related death: A population-based nested case-control study. PLoS Med. 2017. PMID 28972983.
11. Goodman CW, Brett AS. Gabapentin and Pregabalin for Pain: Is Increased Prescribing a Cause for Concern? N Engl J Med. 2017. PMID 28767350.
12. Правительство Великобритании. Pregabalin and gabapentin to be controlled as Class C drugs. 2018. gov.uk.
13. Rochon PA, Gurwitz JH. Optimising drug treatment for elderly people: the prescribing cascade. BMJ. 1997. PMID 9366745.
14. Scott IA, Hilmer SN, Reeve E, et al. Reducing inappropriate polypharmacy: the process of deprescribing. JAMA Intern Med. 2015. PMID 25798731.
15. Smith RV, Havens JR, Walsh SL. Gabapentin misuse, abuse and diversion: a systematic review. Addiction. 2016. PMID 27265421.