Sistema Único de Saúde

Fisiopatologia

Doença neurodegenerativa autossômica recessiva por deleção homozigótica ou mutação do gene SMN1 (Survival Motor Neuron 1) no cromossomo 5q13. O gene parálogo SMN2 produz aproximadamente 10 por cento de proteína SMN funcional por transcrição, e seu número de cópias modula diretamente a gravidade do fenótipo.

A deficiência da proteína SMN causa degeneração progressiva dos motoneurônios alfa do corno anterior da medula espinhal e dos núcleos motores do tronco encefálico, resultando em fraqueza muscular flácida grave, sem comprometimento sensitivo nem cognitivo. A AME tipo 1 representa cerca de 60 por cento de todos os casos de AME e tipicamente cursa com 2 a 3 cópias do SMN2.

O PCDT vigente subdivide a AME tipo 1 em três subtipos: 1A (forma neonatal grave, com sintomas ao nascimento e geralmente 2 cópias do SMN2), 1B (início dos sintomas antes dos 3 meses, com controle cefálico pobre ou ausente) e 1C (sintomas após os 3 meses, geralmente 3 cópias do SMN2, com controle cefálico inicial preservado).

Apresentação clínica

Manifestação entre o nascimento e os 6 meses de idade: hipotonia generalizada profunda (postura em rã), fraqueza axial e apendicular grave, ausência de aquisição do controle cervical e do sentar, redução ou ausência dos reflexos profundos, fasciculações de língua, choro fraco e disfagia precoce.

Respiração paradoxal com tórax em sino pela fraqueza intercostal e preservação relativa do diafragma. Sensibilidade, cognição e mímica facial preservadas (criança alerta com olhar vivo apesar da fraqueza marcante).

Sem tratamento, mais de 90 por cento dos pacientes evoluem para óbito ou ventilação mecânica permanente antes dos 2 anos por insuficiência respiratória progressiva e aspiração recorrente.

Diagnóstico tardio permanece frequente na prática brasileira: lactentes nascidos antes da incorporação universal da triagem para AME (Portaria GM/MS nº 7.293/2025, etapa V do PNTN), casos com triagem não realizada ou com resultado falso-negativo chegam ao sistema apenas após o início dos sintomas. Em todo lactente com hipotonia inexplicada, fraqueza axial, perda de marcos motores, fasciculações de língua ou desconforto respiratório progressivo nos primeiros 6 meses de vida, AME deve ser considerada como hipótese principal e descartada por análise molecular do SMN1 em caráter de urgência. A janela terapêutica permanece aberta mesmo em sintomáticos: cada dia perdido representa perda irreversível adicional de motoneurônios, e o início precoce do tratamento ainda altera substancialmente a trajetória.

Exames

Triagem neonatal: rastreio molecular do SMN1 por PCR em tempo real em sangue de papel filtro, conforme etapa V do PNTN (Portaria GM/MS nº 7.293 de 26 de junho de 2025), coletado idealmente entre 48 horas e o 5º dia de vida. Detecção da deleção homozigótica do exon 7 do SMN1.

Confirmação molecular obrigatória em até 7 a 14 dias por MLPA ou sequenciamento, com quantificação das cópias do SMN1 (geralmente ausentes em ambos os alelos) e do SMN2 (1 a 4 cópias, determinante prognóstico e critério de elegibilidade terapêutica).

Em cerca de 5 por cento dos casos a deleção do exon 7 está ausente apesar da clínica compatível. Nesses casos, sequenciamento do gene SMN1 procura mutações pontuais bialélicas como segunda etapa diagnóstica.

Em pacientes sintomáticos, eletroneuromiografia mostra padrão neurogênico com desnervação difusa e creatinoquinase pode estar levemente elevada. Antes da infusão de onasemnogeno abeparvoveque, exigida pesquisa de anticorpos contra o capsídeo do vetor AAV9, sorologias para HIV, hepatites B e C e Zika, função hepática (ALT, AST, bilirrubina total, albumina, tempo de protrombina, PTT, RNI), troponina I e contagem de plaquetas.

Tratamento

Três terapias modificadoras da doença disponíveis pelo SUS para a AME 5q tipo 1, conforme o PCDT vigente (Portaria Conjunta SAES/SECTICS nº 3, de 20 de março de 2025): onasemnogeno abeparvoveque (Zolgensma), nusinersena (Spinraza) e risdiplam (Evrysdi). O Protocolo não preconiza o uso de nusinersena ou risdiplam após a infusão de onasemnogeno abeparvoveque, devendo o tratamento por essas vias ser descontinuado após a terapia gênica.

Onasemnogeno abeparvoveque: terapia gênica em dose única intravenosa de 1,1 × 10¹⁴ genomas virais por kg de peso corporal, infundida em 60 minutos por bomba de seringa em veia periférica. Critérios de inclusão pelo PCDT: idade até 6 meses na data da solicitação e até 7 meses na data da infusão, diagnóstico genético confirmado de AME 5q tipo 1, até 3 cópias do SMN2 e ausência de ventilação mecânica invasiva acima de 16 horas por dia. Profilaxia obrigatória com prednisolona oral 1 mg/kg/dia iniciada 1 dia antes da infusão e mantida por pelo menos 30 dias após, com desmame gradual ao longo de 28 dias apenas se função hepática normal e ALT/AST menores que 2 vezes o limite superior. Monitorização de ALT, AST, bilirrubina total, plaquetas e troponina I semanal no primeiro mês e quinzenal no 2º e 3º mês.

Nusinersena: oligonucleotídeo antisenso por injeção intratecal por punção lombar, em ambiente hospitalar por médico habilitado. Fase de carga com 12 mg nos dias 0, 14 e 28, seguida de uma quarta dose 30 dias após a terceira, conforme o PCDT vigente. Fase de manutenção: 12 mg a cada 4 meses por tempo indeterminado, sem ajuste de dose previsto em Protocolo.

Risdiplam: modificador do splicing do pré-mRNA do SMN2, via oral diária em solução constituída por farmacêutico hospitalar. Dose ajustada por idade e peso conforme o PCDT: 0,15 mg/kg/dia (16 dias a <2 meses), 0,20 mg/kg/dia (2 meses a <2 anos), 0,25 mg/kg/dia (≥2 anos com <20 kg) e dose fixa de 5 mg/dia (≥2 anos com ≥20 kg). Não há dados em pacientes com menos de 16 dias de vida.

Critérios de troca entre nusinersena e risdiplam (com relatório médico e questionário do PCDT no Apêndice 1): reações adversas graves, evolução para contraturas ou escoliose grave que impeçam administração intratecal, presença de derivação ventriculoperitoneal ou cateter de SNC implantado, ou inefetividade definida como perda maior que 2 pontos nas escalas CHOP INTEND ou HFMSE em 12 meses, confirmada em duas avaliações consecutivas.

Cuidados de suporte mantidos paralelamente à terapia modificadora: ventilação não invasiva (BiPAP noturno), tosse assistida e fisioterapia respiratória pela pneumopediatria; gastrostomia precoce em disfagia; fisioterapia motora e ortopedia (escoliose, contraturas); fonoaudiologia e nutrição. Imunizações com vacinas vivas atenuadas devem ser suspensas durante o uso de corticoide pós-Zolgensma.

Guia de ação no SUS

1. Resultado alterado na triagem neonatal aciona o Serviço de Referência em Triagem Neonatal (SRTN) estadual para busca ativa imediata e nova coleta para confirmação molecular em até 7 a 14 dias. Janela terapêutica é crítica: terapia em pré-sintomáticos transforma o prognóstico.
2. Lactente sintomático sem triagem prévia ou com triagem negativa: solicitação imediata de PCR ou MLPA do SMN1 em laboratório de referência da rede pública, idealmente com retorno em até 7 dias, e encaminhamento simultâneo ao serviço habilitado em doenças raras (sem aguardar resultado para iniciar suporte clínico). Se ainda dentro da janela etária para Zolgensma (até 6 meses na data da solicitação), priorizar avaliação direta em centro de terapia gênica habilitado para preservar a possibilidade da infusão antes do limite de 7 meses.
3. Encaminhamento urgente a serviço habilitado pelo Ministério da Saúde na Rede de Atenção às Pessoas com Doenças Raras do SUS para avaliação de elegibilidade às terapias modificadoras conforme o PCDT vigente (Portaria Conjunta SAES/SECTICS nº 3 de 20/03/2025).
4. Para onasemnogeno abeparvoveque (única dose, infusão em centro habilitado para terapia gênica): respeitar idade até 6 meses na data da solicitação e até 7 meses na data da infusão, confirmar até 3 cópias do SMN2, descartar ventilação mecânica invasiva acima de 16 h/dia e infecções virais ativas (HIV, hepatites B e C, Zika), pesquisar anticorpos anti-AAV9. Solicitação via CEAF Grupo 1A com aquisição centralizada pelo Ministério da Saúde.
5. Para nusinersena ou risdiplam: cadastro via CEAF com relatório médico, escala CHOP INTEND ou HFMSE como linha de base e questionário de avaliação clínica do PCDT (Apêndice 1). Reavaliação periódica das escalas motoras é exigida para manutenção do tratamento.
6. Acompanhamento multidisciplinar contínuo: neuropediatria, pneumopediatria (polissonografia anual, espirometria, suporte BiPAP), nutrição (avaliação de disfagia, gastrostomia), ortopedia (escoliose, contraturas), fisioterapia motora e respiratória, fonoaudiologia, terapia ocupacional, serviço social e psicologia familiar.
7. Aconselhamento genético familiar pela herança autossômica recessiva (risco de recorrência de 25 por cento por gestação). Diagnóstico pré-natal molecular oferecido em gestações subsequentes.

Ver Infográfico do PCDT

Rede especializada

Avaliação, tratamento e acompanhamento em serviço habilitado pelo Ministério da Saúde na Rede de Atenção às Pessoas com Doenças Raras do SUS, conforme PCDT vigente da Atrofia Muscular Espinhal 5q tipos 1 e 2 (Portaria Conjunta SAES/SECTICS nº 3, de 20 de março de 2025, que revogou a Portaria Conjunta SAES/SECTICS nº 6 de 15 de maio de 2023).

Onasemnogeno abeparvoveque está alocado no Grupo 1A do Componente Especializado da Assistência Farmacêutica (CEAF), com aquisição centralizada pelo Ministério da Saúde, e tem dispensação restrita aos centros de terapia gênica habilitados (destacados na lista de centros abaixo).

Centros de referência habilitados

Fonte: Cadastro Nacional de Estabelecimentos de Saúde (CNES), estabelecimentos habilitados pelo Ministério da Saúde como Serviço de Referência e Atenção em Doenças Raras. Acompanhamento ambulatorial pode ser realizado na rede primária local em articulação com o centro de referência.

Fisiopatologia

Mesma base genética da AME tipo 1 (deleção homozigótica do exon 7 do SMN1 ou mutações pontuais bialélicas) com gravidade modulada pelo número de cópias do SMN2: 3 cópias geralmente determinam AME tipo 2 (cerca de 27 por cento dos casos de AME), 3 a 4 cópias determinam AME tipo 3 (cerca de 13 por cento) e 4 ou mais cópias determinam AME tipo 4 (cerca de 5 por cento).

A degeneração dos motoneurônios alfa é mais lenta e seletiva nos tipos 2 a 4, permitindo aquisição parcial e progressiva de marcos motores, com perda funcional gradual ao longo da vida. Comprometimento respiratório restritivo, escoliose progressiva e contraturas articulares surgem ao longo de anos a décadas.

Apresentação clínica

AME tipo 2 (Dubowitz): início entre 6 e 18 meses de idade, criança senta sem apoio mas nunca anda sem apoio. Hipotonia, fraqueza proximal predominante, tremor fino de extremidades, fasciculações de língua, escoliose progressiva universal e contribuição significativa para distúrbios ventilatórios restritivos, retrações articulares e insuficiência respiratória restritiva crônica que tipicamente aparece na 2ª década de vida.

AME tipo 3 (Kugelberg-Welander): início após 18 meses de idade, marcha adquirida e mantida por anos a décadas, fraqueza proximal de cinturas, dificuldade para subir escadas e levantar do chão (manobra de Gowers), perda progressiva da marcha em adolescência ou idade adulta.

AME tipo 4: início na vida adulta, fraqueza proximal lentamente progressiva, expectativa de vida próxima da população geral.

Diagnóstico tardio é a regra na prática brasileira atual para os tipos 2, 3 e 4: a triagem neonatal para AME só foi universalizada com a Portaria GM/MS nº 7.293/2025 (etapa V do PNTN) e os subtipos não-1 cursam com sintomas iniciais sutis (atraso para sentar, criança que sentou e regrediu, fraqueza proximal lentamente progressiva). AME deve ser considerada em todo lactente que não sustenta o tronco com 9 meses ou regride após ter sentado, em toda criança com fraqueza proximal sem causa estrutural e em todo adulto jovem com fraqueza proximal lentamente progressiva, diferenciando de paralisia cerebral, miopatias congênitas, distrofias musculares de cinturas e doença do neurônio motor adulto.

Exames

Confirmação molecular por MLPA ou sequenciamento do SMN1 (deleção homozigótica do exon 7 ou mutações pontuais bialélicas) e quantificação das cópias do SMN2, determinante para o subtipo clínico e prognóstico.

Eletroneuromiografia com padrão neurogênico crônico (potenciais polifásicos, recrutamento reduzido, fibrilações). Creatinoquinase normal ou levemente elevada.

Avaliações funcionais seriadas obrigatórias para monitoramento da resposta terapêutica e elegibilidade ao PCDT: HFMSE (Hammersmith Functional Motor Scale Expandida), RULM (Revised Upper Limb Module), 6MWT (teste de caminhada de 6 minutos) e CHOP INTEND em crianças pequenas. Espirometria e polissonografia anuais para acompanhamento respiratório, e radiografia de coluna para acompanhamento de escoliose.

Tratamento

O PCDT vigente (Portaria Conjunta SAES/SECTICS nº 3, de 20 de março de 2025) inclui formalmente AME tipo 2 nos critérios para nusinersena e risdiplam. Critérios de inclusão para AME tipo 2 sintomática: início dos sintomas entre 6 e 18 meses de vida, diagnóstico genético confirmado, até 3 cópias do SMN2, em duas faixas etárias: até 12 anos de idade no início do tratamento, OU mais de 12 anos com preservação da capacidade de sentar sem apoio e função dos membros superiores.

Nusinersena: 12 mg por via intratecal nos dias 0, 14 e 28, com uma quarta dose 30 dias após a terceira, seguida de manutenção de 12 mg a cada 4 meses por tempo indeterminado. Risdiplam: solução oral diária com dose ajustada pela idade e peso (0,25 mg/kg/dia em ≥2 anos com <20 kg; dose fixa de 5 mg/dia em ≥2 anos com ≥20 kg).

Onasemnogeno abeparvoveque tem indicação restrita a AME tipo 1 com até 6 meses na solicitação, portanto não está indicado para AME tipos 2 a 4 conforme o PCDT vigente.

Critérios de exclusão para nusinersena (segundo o PCDT): início dos sintomas após 18 meses de idade; necessidade de ventilação mecânica invasiva por 24 horas por dia, continuamente, por 21 dias ou mais; ou presença de derivação ventriculoperitoneal implantada. Critérios análogos para risdiplam, sem restrição à presença de derivação ventriculoperitoneal.

Critérios de troca ou descontinuação entre nusinersena e risdiplam (com relatório médico e questionário do PCDT): reações adversas graves, contraturas que impeçam administração intratecal, ou inefetividade definida como perda maior que 2 pontos nas escalas CHOP INTEND ou HFMSE em 12 meses, em duas avaliações consecutivas.

Cuidados multidisciplinares contínuos: fisioterapia motora e respiratória; ortopedia (cirurgia de escoliose quando indicado pelo ângulo de Cobb e progressão); nutrição; terapia ocupacional; pneumologia (suporte ventilatório não invasivo em insuficiência respiratória crônica).

Guia de ação no SUS

1. Confirmação molecular pelo SRTN estadual ou ambulatório de neuropediatria de referência da rede pública.
2. Suspeita clínica sem diagnóstico prévio (lactente que não senta com 9 meses, criança ou adulto com fraqueza proximal lentamente progressiva sem causa estrutural): solicitação imediata de MLPA do SMN1 em laboratório de referência (rede pública via SUS ou por convênio APAE quando aplicável) e encaminhamento simultâneo a serviço habilitado em doenças raras, sem aguardar resultado. A janela terapêutica do PCDT para nusinersena e risdiplam inclui pacientes com até 12 anos no início do tratamento e maiores de 12 anos com função preservada (sentar sem apoio e função de membros superiores), portanto o diagnóstico tardio não é, por si só, barreira ao tratamento modificador.
3. Encaminhamento a serviço habilitado pelo Ministério da Saúde na Rede de Atenção às Pessoas com Doenças Raras para avaliação de elegibilidade ao tratamento conforme o PCDT vigente (Portaria Conjunta SAES/SECTICS nº 3 de 20/03/2025).
4. Cadastro via CEAF para nusinersena (intratecal) ou risdiplam (oral diário) após preenchimento dos critérios clínicos, com escala CHOP INTEND ou HFMSE como linha de base e questionário de avaliação clínica do PCDT (Apêndice 1).
5. Acompanhamento multidisciplinar: neuropediatria semestral, fisioterapia motora e respiratória contínuas, avaliação ortopédica anual (escoliose) com indicação cirúrgica conforme progressão, polissonografia anual, nutrição, fonoaudiologia, terapia ocupacional.
6. Reavaliação periódica das escalas HFMSE ou CHOP INTEND para documentar resposta ao tratamento. Inefetividade caracterizada por perda maior que 2 pontos em 12 meses, em duas avaliações consecutivas.
7. Aconselhamento genético familiar pela herança autossômica recessiva. Diagnóstico pré-natal molecular oferecido em gestações subsequentes.

Ver Infográfico do PCDT

Rede especializada

Avaliação, tratamento e acompanhamento em serviço habilitado pelo Ministério da Saúde na Rede de Atenção às Pessoas com Doenças Raras do SUS. O PCDT vigente (Portaria Conjunta SAES/SECTICS nº 3, de 20 de março de 2025) cobre formalmente a AME 5q tipos 1 e 2. AME tipos 3 e 4 têm acesso ao tratamento sujeito a critérios clínicos específicos e revisões pontuais do PCDT, frequentemente com judicialização.

Centros de referência habilitados

Fonte: Cadastro Nacional de Estabelecimentos de Saúde (CNES), estabelecimentos habilitados pelo Ministério da Saúde como Serviço de Referência e Atenção em Doenças Raras. Acompanhamento ambulatorial pode ser realizado na rede primária local em articulação com o centro de referência.

Fisiopatologia

Erro inato do metabolismo de herança autossômica recessiva causado por mutações no gene PAH que codifica a fenilalanina-hidroxilase hepática. A enzima converte fenilalanina em tirosina e sua deficiência leva ao acúmulo de fenilalanina no plasma e no sistema nervoso central, com produção de metabólitos secundários como ácido fenilpirúvico, fenilacético e fenilático.

A forma clássica corresponde a atividade enzimática residual inferior a 1 por cento e cursa com hiperfenilalaninemia grave (concentração plasmática acima de 1.200 micromol por litro). O excesso de fenilalanina atravessa a barreira hematoencefálica e prejudica a mielinização, a síntese de neurotransmissores monoaminérgicos e a maturação cortical.

Apresentação clínica

O recém-nascido é tipicamente assintomático ao nascimento. Sem tratamento, a partir dos 3 a 6 meses de vida instala-se atraso do desenvolvimento neuropsicomotor, deficiência intelectual progressiva, microcefalia adquirida, convulsões, transtornos comportamentais com agitação e movimentos estereotipados, eczema atópico e odor corporal de mofo decorrente do fenilacetato urinário.

Cabelos e pele hipopigmentados são comuns por bloqueio da via tirosina-melanina. A deficiência intelectual estabelecida é irreversível, o que justifica a triagem universal no período neonatal.

Exames

A triagem neonatal mede fenilalanina em sangue seco em papel filtro coletado entre 48 horas e o 5º dia de vida. Resultados alterados exigem dosagem quantitativa de fenilalanina e tirosina em plasma com cromatografia. Valores plasmáticos persistentemente superiores a 360 micromol por litro confirmam o diagnóstico. A distinção entre PKU clássica, leve e hiperfenilalaninemia benigna é feita pelo nível e pela tolerância proteica. Investigação de deficiência de tetra-hidrobiopterina (BH4) com pterinas urinárias e di-hidropteridina-redutase eritrocitária é obrigatória nos casos confirmados.

Tratamento

Dieta restrita em fenilalanina iniciada idealmente nas primeiras 2 a 3 semanas de vida, com manutenção de níveis plasmáticos entre 120 e 360 micromol por litro durante toda a infância e adolescência. A restrição é vitalícia.

Fórmula metabólica isenta de fenilalanina e enriquecida com os demais aminoácidos essenciais, vitaminas, minerais e ácidos graxos é a base nutricional. Em pacientes BH4-responsivos pode-se associar sapropterina. No Brasil o tratamento é regulamentado pela Portaria Conjunta SAES/SCTIE nº 12 de 10 de setembro de 2019, com a fórmula fornecida pelas Secretarias Estaduais de Saúde via Componente Especializado da Assistência Farmacêutica.

Guia de ação no SUS

1. Contato imediato com o Serviço de Referência em Triagem Neonatal (SRTN) do estado para coleta de 2ª amostra confirmatória e dosagem plasmática.
2. Encaminhamento à equipe de erros inatos do metabolismo do SRTN para início da dieta nas primeiras 2 semanas de vida.
3. Cadastro do paciente no Componente Especializado da Assistência Farmacêutica (CEAF) para retirada mensal da fórmula metabólica isenta de fenilalanina.
4. Acompanhamento ambulatorial mensal no 1º ano de vida, trimestral no pré-escolar e semestral após os 6 anos, com dosagem regular de fenilalanina plasmática.
5. Apoio nutricional especializado e suporte psicossocial. Gestantes com PKU devem retomar dieta rigorosa antes da concepção para prevenir embriofetopatia (síndrome da PKU materna).

Rede especializada

Rede EIM Brasil (rede de centros de erros inatos do metabolismo) e APAE estadual para acompanhamento nutricional metabólico e dispensação da fórmula isenta de fenilalanina pelo Componente Especializado da Assistência Farmacêutica (CEAF).

Centros de referência habilitados

Fonte: Cadastro Nacional de Estabelecimentos de Saúde (CNES), estabelecimentos habilitados pelo Ministério da Saúde como Serviço de Referência e Atenção em Doenças Raras. Acompanhamento ambulatorial pode ser realizado na rede primária local em articulação com o centro de referência.

Fisiopatologia

Deficiência de hormônios tireoidianos presente ao nascimento, na maioria dos casos secundária a disgenesia tireoidiana (agenesia, hipoplasia ou ectopia, respondendo por cerca de 85 por cento dos casos esporádicos) ou a disormonogênese (defeitos da síntese hormonal, herança autossômica recessiva).

Os hormônios tireoidianos são indispensáveis para o desenvolvimento do sistema nervoso central nas primeiras semanas e meses pós-natais. A privação hormonal nesse período resulta em comprometimento cognitivo irreversível quando o tratamento é retardado além das primeiras semanas de vida.

Apresentação clínica

Mais de 95 por cento dos recém-nascidos afetados são assintomáticos no momento da alta hospitalar, pela passagem transplacentária parcial de tiroxina materna. Os sinais clássicos surgem progressivamente: icterícia neonatal prolongada, hipotonia, choro rouco, hipotermia, fontanela posterior ampla, hérnia umbilical, macroglossia, fácies infiltrada, atraso da eliminação de mecônio, sucção débil e bradicardia.

A ausência de sinais clínicos no recém-nascido reforça a importância da triagem neonatal universal como instrumento único de detecção precoce. O atraso terapêutico de meses produz comprometimento cognitivo permanente e baixa estatura desproporcional.

Exames

Triagem neonatal por TSH em sangue seco em papel filtro entre 48 horas e o 5º dia de vida. TSH na triagem acima do ponto de corte do laboratório (geralmente 10 a 20 mU/L) exige reconvocação para coleta venosa de TSH e T4 livre. Confirmam o diagnóstico TSH elevado com T4 livre baixo. Investigação etiológica complementar inclui ultrassonografia cervical, cintilografia tireoidiana com Tc-99m ou I-123 e dosagem de tireoglobulina. Idade óssea (radiografia de joelho) está atrasada nos casos não tratados.

Tratamento

Levotiroxina sódica via oral, idealmente iniciada nas primeiras 2 semanas de vida, na dose de 10 a 15 mcg por kg por dia (cerca de 37,5 a 50 mcg/dia no neonato a termo). O comprimido deve ser macerado, diluído em pequeno volume de água ou leite materno e administrado pela manhã, em jejum.

O Brasil dispõe de levotiroxina nas apresentações de 12,5, 25, 37,5, 50, 75, 88, 100, 112, 125, 150 e 200 mcg pelo Ministério da Saúde após atualização do PCDT em abril de 2021. A meta é manter T4 livre na metade superior da faixa de normalidade para idade e TSH em valores de referência.

Guia de ação no SUS

1. Reconvocação imediata pelo SRTN para coleta venosa de TSH e T4 livre.
2. Início da levotiroxina pela atenção especializada (endocrinopediatria do SRTN ou serviço de referência local) idealmente antes do 14º dia de vida, mesmo antes de finalizar a etiologia.
3. Acompanhamento trimestral nos primeiros 3 anos de vida com ajuste posológico, depois semestral até a adolescência.
4. Cintilografia ou ultrassonografia tireoidiana programadas para definir etiologia. Em casos sem etiologia definida ou com suspeita de hipotireoidismo transitório, a levotiroxina pode ser suspensa por 30 dias após os 3 anos de idade para reavaliação.
5. Avaliação neurodesenvolvimento aos 6, 12, 24 e 36 meses. Casos identificados após 30 dias de vida têm risco aumentado de déficit cognitivo e devem ter avaliação fonoaudiológica e pedagógica precoces.

Rede especializada

Ambulatório de endocrinopediatria do SRTN ou de centro universitário regional para titulação da levotiroxina e acompanhamento trimestral nos 3 primeiros anos.

Centros de referência habilitados

Fonte: Cadastro Nacional de Estabelecimentos de Saúde (CNES), estabelecimentos habilitados pelo Ministério da Saúde como Serviço de Referência e Atenção em Doenças Raras. Acompanhamento ambulatorial pode ser realizado na rede primária local em articulação com o centro de referência.

Fisiopatologia

Hemoglobinopatia hereditária autossômica recessiva produzida por substituição do ácido glutâmico por valina na posição 6 da cadeia beta da globina (mutação HBB c.20A>T). A hemoglobina S resultante polimeriza em condições de hipóxia, acidose ou desidratação, deformando o eritrócito em foice.

A polimerização repetida da HbS causa anemia hemolítica crônica, vaso-oclusão microvascular em múltiplos órgãos, isquemia tecidual e injúria endotelial inflamatória. A hipofunção esplênica progressiva (autoesplenectomia) começa nos primeiros meses de vida e estabelece predisposição a infecções por germes encapsulados (pneumococo, Haemophilus, meningococo, Salmonella).

Apresentação clínica

Recém-nascido assintomático pelo predomínio de hemoglobina fetal. As manifestações iniciam entre 3 e 6 meses, quando a HbF cai abaixo de 30 por cento. Dactilite (síndrome mão-pé), palidez, icterícia, esplenomegalia inicial seguida de involução, atrasos de crescimento, infecções bacterianas graves recorrentes e crises vaso-oclusivas dolorosas em ossos longos, tórax e abdome.

Complicações agudas potencialmente fatais na infância incluem sepse pneumocócica, sequestro esplênico agudo, crise aplásica por parvovírus B19, síndrome torácica aguda e acidente vascular cerebral isquêmico. Manifestações crônicas: necrose óssea, retinopatia, nefropatia, hipertensão pulmonar e úlceras maleolares.

Exames

Triagem neonatal por focalização isoelétrica ou cromatografia líquida de alta performance (HPLC) em sangue de papel filtro identifica o padrão FS (predomínio de HbF com HbS, sem HbA). Confirmação após 4 a 6 meses com nova eletroforese ou HPLC mostrando padrão SS (HbS predominante, HbA ausente, HbF residual, HbA2 normal). Hemograma evidencia anemia hemolítica normocítica, reticulocitose, leucocitose, trombocitose, drepanócitos e corpos de Howell-Jolly. Pesquisa molecular do HBB confirma os casos duvidosos. Doppler transcraniano anual a partir dos 2 anos rastreia risco de AVC.

Tratamento

Penicilina V oral profilática iniciada aos 2 meses de idade (62,5 mg duas vezes ao dia até 1 ano; 125 mg duas vezes ao dia de 1 a 3 anos; 250 mg duas vezes ao dia até pelo menos 5 anos). Imunização ampliada incluindo pneumocócica conjugada e polissacarídica, meningocócica conjugada e ACWY, Haemophilus influenzae b e influenza anual.

Suplementação contínua de ácido fólico. Hidroxiureia a partir de 9 meses de idade na apresentação de 100 mg conforme PCDT atualizado, com dose inicial de 15 a 20 mg por kg por dia. O PCDT da doença falciforme também incluiu alfaepoetina para pacientes com insuficiência renal e baixos níveis de hemoglobina. Transfusões crônicas indicadas para AVC primário ou secundário e Doppler transcraniano alterado. Transplante de células-tronco hematopoéticas é a única terapia curativa estabelecida.

Guia de ação no SUS

1. Confirmação eletroforética entre 4 e 6 meses pelo SRTN e ambulatório de hematologia pediátrica.
2. Início da penicilina V oral profilática aos 2 meses, mesmo antes da confirmação definitiva, e cadastro no esquema vacinal ampliado para falcêmicos do PNI.
3. Cadastro no CEAF para retirada da hidroxiureia.
4. Doppler transcraniano anual entre 2 e 16 anos. Resultado alterado indica transfusão crônica.
5. Educação da família para reconhecimento de sinais de alarme: febre acima de 38,5°C (sepse), palidez súbita com aumento do baço (sequestro esplênico), dor torácica e tosse (síndrome torácica aguda), dor importante em extremidades, palidez sem icterícia (crise aplásica). Cada um exige procura imediata do pronto-socorro.

Rede especializada

Hemocentro estadual e seus hemonúcleos regionais (Hemorio RJ, Hemominas MG, Hemoce CE, Hemope PE, Hemoam AM, Hemosc SC, Hemepar PR, Hemorgs RS, Hemoba BA, Hemopa PA, Hemoes ES, Hemonorte RN, Hemepar-PR, Hemose SE, Hemoal AL, Hemocentro Coordenador SP). Articulação com a Atenção Primária para o acompanhamento longitudinal.

Centros de referência habilitados

Fonte: Cadastro Nacional de Estabelecimentos de Saúde (CNES), estabelecimentos habilitados pelo Ministério da Saúde como Serviço de Referência e Atenção em Doenças Raras. Acompanhamento ambulatorial pode ser realizado na rede primária local em articulação com o centro de referência.

Fisiopatologia

Heterozigose composta entre HbS (mutação HBB Glu6Val) e HbC (mutação HBB Glu6Lys). A HbC reduz o conteúdo intracelular de água do eritrócito, aumentando a concentração relativa de HbS e favorecendo sua polimerização. Resulta em fenótipo de doença falciforme com hemólise crônica leve a moderada, retenção de função esplênica mais prolongada e propensão a complicações vaso-oclusivas e oculares.

A esplenomegalia tende a persistir, e o risco de sepse pneumocócica precoce é menor que na HbSS. As complicações trombóticas, a síndrome torácica aguda, a necrose avascular dos quadris e a retinopatia proliferativa, no entanto, são igualmente frequentes ou mais comuns.

Apresentação clínica

Manifestações geralmente mais tardias e leves do que HbSS. Anemia hemolítica de menor intensidade (hemoglobina em torno de 10 a 12 g/dL), esplenomegalia que pode persistir na vida adulta, crises dolorosas vaso-oclusivas, episódios de hematúria por necrose papilar renal e necrose avascular da cabeça femoral.

Retinopatia proliferativa é mais prevalente na HbSC do que na HbSS e pode causar hemorragia vítrea e descolamento de retina. Gestantes com HbSC têm risco aumentado de trombose e síndrome torácica aguda no terceiro trimestre e puerpério.

Exames

Triagem neonatal identifica padrão FSC (HbF, HbS, HbC sem HbA). Confirmação após o 6º mês com eletroforese alcalina e ácida ou HPLC demonstrando HbS e HbC aproximadamente em frações iguais (45 por cento cada), com HbF residual e ausência de HbA. Hemograma mostra anemia leve a moderada, alvos eritrocitários característicos da HbC, cristais intraeritrocitários e drepanócitos esporádicos. Estudo molecular do HBB confirma as duas mutações em heterozigose.

Tratamento

Profilaxia antibiótica e esquema vacinal ampliado seguem as mesmas recomendações da HbSS no Brasil. Hidroxiureia indicada nos casos com crises vaso-oclusivas recorrentes, síndrome torácica aguda recorrente ou anemia sintomática, conforme o PCDT da doença falciforme.

Avaliação oftalmológica anual com mapeamento de retina a partir dos 10 anos pelo risco de retinopatia proliferativa. Controle clínico semestral em ambulatório de hematologia.

Guia de ação no SUS

1. Confirmação por eletroforese ou HPLC após o 6º mês de vida pelo SRTN.
2. Início de penicilina V e vacinação ampliada conforme o protocolo da doença falciforme.
3. Cadastro em ambulatório de hematologia pediátrica para acompanhamento clínico longitudinal.
4. Encaminhamento oftalmológico anual a partir dos 10 anos para mapeamento de retina.
5. Orientação sobre hidratação, evitação de hipóxia, frio extremo e esforço físico intenso. Reconhecimento dos sinais de crise vaso-oclusiva e síndrome torácica aguda.

Rede especializada

Hemocentro estadual e hemonúcleos regionais para acompanhamento hematológico.

Centros de referência habilitados

Fonte: Cadastro Nacional de Estabelecimentos de Saúde (CNES), estabelecimentos habilitados pelo Ministério da Saúde como Serviço de Referência e Atenção em Doenças Raras. Acompanhamento ambulatorial pode ser realizado na rede primária local em articulação com o centro de referência.

Fisiopatologia

Heterozigose composta entre uma mutação da hemoglobina S e uma mutação talassêmica beta. Em S-β-zero-talassemia há ausência completa de síntese de cadeia beta normal e o fenótipo é indistinguível da HbSS. Em S-β-mais-talassemia há produção residual de cadeia beta normal (HbA), com gravidade variável conforme a quantidade de HbA residual.

A falta ou redução de HbA combinada à HbS produz polimerização eritrocitária, hemólise crônica e vaso-oclusão. O quadro varia de doença grave (S-β-zero) a doença leve (S-β-mais), e a eletroforese permite distinguir os subtipos.

Apresentação clínica

S-β-zero-talassemia apresenta-se como anemia falciforme: crises vaso-oclusivas, síndrome torácica aguda, autoesplenectomia funcional, suscetibilidade a infecções bacterianas e necessidade de profilaxia antibiótica e vacinal ampliada na primeira infância.

S-β-mais-talassemia apresenta curso mais brando, com anemia menos intensa, esplenomegalia frequente, microcitose e crises vaso-oclusivas menos frequentes. Manifestações tardias incluem litíase biliar e necrose avascular óssea.

Exames

Triagem neonatal sugere o diagnóstico pelo padrão FS (sem HbA) ou FSA (com HbA reduzida). Confirmação após o 6º mês com HPLC quantitativa: S-β-zero apresenta HbS predominante sem HbA e com HbF e HbA2 elevadas; S-β-mais apresenta HbS predominante com fração de HbA inferior a 25 por cento, HbA2 elevada (acima de 3,5 por cento) e HbF variável. Hemograma evidencia anemia microcítica hipocrômica, alvos eritrocitários e drepanócitos. Pesquisa molecular do HBB confirma a mutação beta-talassêmica associada e diferencia os subtipos.

Tratamento

S-β-zero-talassemia: manejo equivalente à anemia falciforme HbSS, com penicilina V profilática, esquema vacinal ampliado, ácido fólico contínuo, hidroxiureia a partir de 9 meses e Doppler transcraniano anual.

S-β-mais-talassemia: ácido fólico e hidroxiureia indicadas nos casos sintomáticos. Profilaxia antibiótica e vacinação seguem as orientações do PCDT da doença falciforme pelo risco aumentado de hipoesplenismo funcional.

Guia de ação no SUS

1. Confirmação por HPLC e pesquisa molecular do HBB após o 6º mês pelo SRTN.
2. Diferenciação entre S-β-zero (manejo equivalente à HbSS) e S-β-mais (manejo modulado pela gravidade).
3. Início precoce de penicilina V e vacinação ampliada nos casos S-β-zero.
4. Encaminhamento à hematologia pediátrica para acompanhamento clínico longitudinal e indicação de hidroxiureia conforme o quadro.
5. Acompanhamento oftalmológico anual a partir dos 10 anos, Doppler transcraniano anual entre 2 e 16 anos nos casos S-β-zero, ultrassonografia abdominal periódica pelo risco de litíase biliar.

Rede especializada

Hemocentro estadual e hemonúcleos regionais para acompanhamento hematológico.

Centros de referência habilitados

Fonte: Cadastro Nacional de Estabelecimentos de Saúde (CNES), estabelecimentos habilitados pelo Ministério da Saúde como Serviço de Referência e Atenção em Doenças Raras. Acompanhamento ambulatorial pode ser realizado na rede primária local em articulação com o centro de referência.

Fisiopatologia

Doença autossômica recessiva por mutações no gene CFTR (cromossomo 7q31.2) que codifica um canal de cloro regulado por AMP cíclico nas membranas apicais de células epiteliais exócrinas. A disfunção do CFTR reduz o transporte de cloro e aumenta a absorção de sódio e água, gerando secreções espessas e desidratadas em pulmão, pâncreas, vias biliares, intestino e vasos deferentes.

Nas vias aéreas o muco viscoso compromete a depuração mucociliar, predispõe a colonização crônica por Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa e Burkholderia cepacia e gera ciclo de infecção, inflamação neutrofílica e dano tecidual progressivo com bronquiectasias. No pâncreas, a obstrução ductal causa insuficiência exócrina, esteatorreia e desnutrição.

Apresentação clínica

Apresentação respiratória clássica: tosse crônica produtiva, infecções respiratórias recorrentes, sibilância persistente, bronquiectasias, baqueteamento digital, hemoptise e exacerbações infecciosas que evoluem com insuficiência respiratória crônica. Pólipos nasais e sinusite crônica são frequentes.

Manifestações extrapulmonares incluem íleo meconial ao nascimento (10 a 20 por cento dos casos), insuficiência pancreática exócrina com esteatorreia e ganho ponderal deficiente, diabetes relacionado à fibrose cística após a primeira década, doença hepática colestática, prolapso retal, suor com sabor salgado e infertilidade masculina por agenesia bilateral dos vasos deferentes.

Exames

Triagem neonatal por dosagem de tripsinogênio imunorreativo (IRT) em papel filtro: valores acima do ponto de corte (geralmente 70 ng/mL) exigem 2ª amostra IRT entre o 21º e o 30º dia. Persistência do IRT elevado encaminha para teste do suor (cloreto suor por iontoforese pilocárpica). Cloreto acima de 60 mmol/L em duas amostras confirma o diagnóstico; valores entre 30 e 59 mmol/L exigem estudo genético do CFTR. Painel genético detecta as mutações mais prevalentes (F508del responde por cerca de 50 por cento dos alelos). Tomografia de tórax, espirometria após 6 anos, elastase fecal e ultrassonografia abdominal compõem o seguimento.

Tratamento

Fisioterapia respiratória diária com técnicas de higiene brônquica, atividade física regular e nebulizações de soro hipertônico 7 por cento e dornase alfa. Antibioticoterapia direcionada às exacerbações conforme cultura de escarro, com cobertura para Pseudomonas e Staphylococcus aureus resistente. Reposição de enzimas pancreáticas com lipase às refeições e vitaminas lipossolúveis ADEK.

Modulador triplo elexacaftor + tezacaftor + ivacaftor (Trikafta) incorporado ao SUS em 30 de abril de 2024 pela Portaria Conjunta SAES/SECTICS nº 5, indicado para pacientes com 6 anos ou mais e pelo menos uma mutação F508del, dispensado pelo CEAF nas apresentações 100/50/75 mg e 50/25/37,5 mg. Transplante pulmonar é a opção para insuficiência respiratória terminal.

Guia de ação no SUS

1. Confirmação por teste do suor em centro de referência do SRTN ou em ambulatório de pneumologia pediátrica especializado em fibrose cística.
2. Início imediato de fisioterapia respiratória e suplementação enzimática se houver evidência de insuficiência pancreática (elastase fecal reduzida).
3. Cadastro no CEAF para retirada de Trikafta a partir dos 6 anos, mediante prescrição médica, exames, termo de consentimento e laudo clínico.
4. Acompanhamento mensal no 1º ano, depois trimestral em ambulatório especializado. Cultura de escarro a cada consulta após capacidade de expectoração.
5. Vacinação ampliada incluindo influenza, pneumocócica e varicela. Notificação imediata a Pseudomonas aeruginosa em cultura para erradicação precoce.

Rede especializada

Centros de referência do Grupo Brasileiro de Estudos de Fibrose Cística (GBEFC, gbefc.org.br), cerca de 30 centros credenciados em todas as regiões do Brasil para acompanhamento ambulatorial multidisciplinar (pneumologia pediátrica, nutrição, fisioterapia respiratória, infectologia).

Centros de referência habilitados

Fonte: Cadastro Nacional de Estabelecimentos de Saúde (CNES), estabelecimentos habilitados pelo Ministério da Saúde como Serviço de Referência e Atenção em Doenças Raras. Acompanhamento ambulatorial pode ser realizado na rede primária local em articulação com o centro de referência.

Fisiopatologia

Distúrbio autossômico recessivo decorrente de mutações no gene CYP21A2 que codifica a enzima 21-hidroxilase, responsável pela conversão de 17-hidroxiprogesterona em 11-desoxicortisol e de progesterona em 11-desoxicorticosterona. A deficiência enzimática reduz a síntese de cortisol e, na forma perdedora de sal, também de aldosterona.

O acúmulo de 17-hidroxiprogesterona é desviado para a via dos andrógenos suprarrenais, produzindo virilização. A deficiência de cortisol estimula via feedback negativo a secreção hipofisária de ACTH e a hiperplasia bilateral do córtex adrenal. A forma clássica perdedora de sal (cerca de 75 por cento dos casos clássicos) cursa com deficiência grave de aldosterona; a virilizante simples preserva a síntese de aldosterona.

Apresentação clínica

Recém-nascidas do sexo feminino apresentam ambiguidade genital ao nascimento (clitoromegalia, fusão labial, seio urogenital), com gônadas e útero internos normais. Recém-nascidos do sexo masculino são fenotipicamente normais ao nascer.

A forma perdedora de sal manifesta crise adrenal entre a 1ª e a 4ª semanas de vida: vômitos, recusa alimentar, perda ponderal, desidratação, hipotensão, hiponatremia, hipercalemia e acidose metabólica. Pode ser confundida com sepse ou estenose hipertrófica de piloro, e a falha em reconhecer leva a colapso circulatório e óbito.

Exames

Triagem neonatal por 17-hidroxiprogesterona (17-OHP) em sangue de papel filtro. Valores acima do ponto de corte do laboratório (modulados por peso ao nascer e idade gestacional pelos altos níveis fisiológicos em prematuros) exigem reconvocação. Confirmação por 17-OHP plasmática, androstenediona, testosterona e cortisol, ionograma, glicemia, gasometria e atividade de renina plasmática. Cariótipo é obrigatório nas crianças com ambiguidade genital. Estudo molecular do CYP21A2 confirma e orienta aconselhamento genético.

Tratamento

Reposição glicocorticoide com hidrocortisona oral 10 a 15 mg/m² por dia divididos em 3 tomadas, mimetizando o ritmo circadiano de cortisol. Na forma perdedora de sal acrescenta-se fludrocortisona 0,05 a 0,2 mg por dia e suplementação de cloreto de sódio 1 a 3 g por dia no 1º ano.

Em situações de estresse (febre, infecção, cirurgia, trauma) a dose de hidrocortisona deve ser triplicada por 2 a 3 dias para prevenir crise adrenal. Em emergência, hidrocortisona IV 50 a 100 mg/m² em bolus. PCDT nacional regulamentado pela Portaria SAS/MS nº 16 de 15 de janeiro de 2010, com dispensação via CEAF.

Guia de ação no SUS

1. Reconvocação imediata pelo SRTN para coleta venosa de 17-OHP, ionograma e gasometria, especialmente entre o 7º e o 14º dia de vida.
2. Encaminhamento à endocrinologia pediátrica do SRTN para confirmação diagnóstica e início imediato da hidrocortisona, mesmo antes da definição etiológica final em casos com hiponatremia ou hipercalemia.
3. Cadastro no CEAF para retirada de hidrocortisona e fludrocortisona.
4. Cariótipo, ultrassonografia pélvica e urogenital nas meninas com ambiguidade. Avaliação cirúrgica programada (cirurgia genital reconstrutiva) entre 6 meses e 2 anos.
5. Educação da família sobre regras de estresse, fornecimento de cartão de emergência identificando o uso de corticoide e kit injetável de hidrocortisona para emergências. Acompanhamento clínico, antropométrico, hormonal e de idade óssea ao longo do crescimento.

Rede especializada

Ambulatório de endocrinopediatria do SRTN ou universitário. Cirurgia genital reconstrutiva quando indicada em serviço de urologia pediátrica com experiência em DSD. Hidrocortisona e fludrocortisona via CEAF.

Centros de referência habilitados

Fonte: Cadastro Nacional de Estabelecimentos de Saúde (CNES), estabelecimentos habilitados pelo Ministério da Saúde como Serviço de Referência e Atenção em Doenças Raras. Acompanhamento ambulatorial pode ser realizado na rede primária local em articulação com o centro de referência.

Fisiopatologia

Infecção fetal transplacentária por Toxoplasma gondii adquirido pela mãe durante a gestação. A transmissão vertical ocorre majoritariamente em primoinfecção materna, com taxa de transmissão crescente conforme o trimestre (cerca de 15 por cento no 1º, 30 por cento no 2º e 60 por cento no 3º) mas com gravidade fetal inversa (lesões mais graves no 1º trimestre).

O parasita atinge o sistema nervoso central fetal, retina, músculo cardíaco e fígado, gerando focos de necrose, calcificações, vasculite e granulomas. A imunidade fetal imatura permite replicação parasitária por meses após o nascimento, justificando tratamento prolongado.

Apresentação clínica

Cerca de 70 a 90 por cento dos recém-nascidos são assintomáticos ao nascimento. A tríade clássica (coriorretinite, calcificações intracranianas dispersas e hidrocefalia) ocorre em minoria. Manifestações sistêmicas incluem prematuridade, baixo peso, hepatoesplenomegalia, icterícia colestática, plaquetopenia, anemia, exantema maculopapular e linfadenopatia.

Sem tratamento, sintomas neurológicos e oftalmológicos surgem ao longo da infância e adolescência: deficiência visual unilateral ou bilateral, deficiência intelectual, convulsões e atraso do desenvolvimento. A coriorretinite pode ser tardia, exigindo seguimento oftalmológico longitudinal.

Exames

Triagem neonatal por IgM anti-Toxoplasma em sangue de papel filtro (etapa IV do PNTN). Confirmação por sorologia materna e do recém-nascido (IgG, IgM, IgA, teste de avidez), pesquisa de DNA do parasita em sangue, líquor e líquido amniótico por PCR. Investigação complementar: ultrassonografia transfontanela, tomografia ou ressonância cerebral, exame oftalmológico com mapeamento de retina, hemograma, transaminases, líquor (proteinorraquia, celularidade, anticorpos específicos) e potencial evocado auditivo.

Tratamento

Tratamento prolongado por 12 meses com associação tripla: pirimetamina 2 mg/kg/dia VO nos primeiros 2 dias, depois 1 mg/kg/dia por 2 a 6 meses, depois 1 mg/kg/dia 3 vezes por semana; sulfadiazina 100 mg/kg/dia VO de 12/12 horas; ácido folínico (folinato de cálcio) 10 a 20 mg VO 3 vezes por semana para prevenir aplasia medular pela pirimetamina.

Corticoide (prednisona 1 mg/kg/dia) acrescentado nos casos com coriorretinite ativa em atividade ou proteinorraquia liquórica acima de 1 g/dL. Medicamentos do Componente Estratégico da Assistência Farmacêutica, conforme RENAME 2017.

Guia de ação no SUS

1. Reconvocação pelo SRTN com sorologia confirmatória da mãe e do recém-nascido.
2. Encaminhamento à infectologia pediátrica do SRTN ou serviço hospitalar de referência para início imediato do esquema tríplice e investigação de extensão.
3. Solicitação de exames de extensão: oftalmologia com mapeamento de retina, neuroimagem, potencial evocado auditivo, líquor, hemograma e função hepática.
4. Dispensação da pirimetamina e sulfadiazina pela Farmácia Componente Estratégico. Folinato de cálcio é responsabilidade do município ou serviço.
5. Acompanhamento mensal no 1º semestre, depois trimestral até completar 12 meses de tratamento, com hemograma seriado pelo risco de mielotoxicidade. Avaliação oftalmológica trimestral até 1 ano, depois anual até a vida adulta pela possibilidade de coriorretinite tardia.

Rede especializada

Ambulatório de infectologia pediátrica do SRTN ou hospital de referência para acompanhamento mensal no 1º semestre e trimestral até o término do tratamento. Seguimento oftalmológico longitudinal pela possibilidade de coriorretinite tardia.

Centros de referência habilitados

Fonte: Cadastro Nacional de Estabelecimentos de Saúde (CNES), estabelecimentos habilitados pelo Ministério da Saúde como Serviço de Referência e Atenção em Doenças Raras. Acompanhamento ambulatorial pode ser realizado na rede primária local em articulação com o centro de referência.

Fisiopatologia

Erro inato autossômico recessivo do catabolismo dos aminoácidos de cadeia ramificada (leucina, isoleucina, valina) por deficiência do complexo enzimático mitocondrial alfa-cetoácido-desidrogenase de cadeia ramificada (BCKD). A deficiência leva ao acúmulo plasmático e tecidual dos aminoácidos de cadeia ramificada e seus alfa-cetoácidos correspondentes.

A leucina e seu cetoácido (alfa-cetoisocaproato) são neurotóxicos e responsáveis pela encefalopatia aguda. O odor característico de xarope de bordo no cerume, na urina e no suor decorre dos cetoácidos. A forma clássica (atividade enzimática menor que 2 por cento) é a mais grave; as formas intermediária, intermitente, sensível à tiamina e a deficiência de E3 são mais brandas.

Apresentação clínica

Forma clássica: recém-nascido a termo aparentemente normal nas primeiras 24 a 48 horas. Entre o 4º e o 7º dia surgem recusa alimentar, letargia, vômitos, perda de reflexos primitivos, hipotonia axial alternada com hipertonia em extensores, opistótono, postura de boxer e desinibição (movimentos coreoatetoides). Evolução para coma, edema cerebral, convulsões refratárias e falência respiratória.

Forma intermitente: criança previamente assintomática descompensa em episódios de catabolismo (infecção, jejum, vacinação, cirurgia) com ataxia, sonolência, vômitos, encefalopatia, hipoglicemia e acidose. Crises podem causar lesão neurológica permanente.

Exames

Triagem neonatal por espectrometria de massas em tandem (MS/MS) detecta elevação de leucina, isoleucina e valina e da razão leucina/fenilalanina em sangue de papel filtro. Confirmação por aminoacidograma plasmático (leucina geralmente acima de 1.000 micromol/L), aloisoleucina plasmática presente (patognomônica) e cromatografia de ácidos orgânicos urinária com alfa-cetoácidos de cadeia ramificada elevados. Dosagem enzimática em fibroblastos ou estudo molecular dos genes BCKDHA, BCKDHB, DBT, DLD confirma e classifica.

Tratamento

Tratamento agudo da forma clássica neonatal: jejum proteico imediato, infusão de glicose hipertônica em altas taxas (8 a 10 mg/kg/min) para promover anabolismo, lipídios endovenosos, insulina conforme glicemia. Diálise (hemodiálise ou hemofiltração contínua) indicada nas primeiras 24 a 48 horas quando leucina plasmática maior que 1.500 micromol/L ou encefalopatia.

Tratamento crônico: dieta com restrição rigorosa dos 3 aminoácidos de cadeia ramificada (leucina é o mais restrito) com fórmula metabólica isenta de leucina, isoleucina e valina enriquecida com os demais aminoácidos essenciais. Suplementação isolada de isoleucina e valina pode ser necessária. Tiamina 50 a 300 mg/dia testada nas formas potencialmente tiamino-sensíveis. Transplante hepático é opção curativa em casos selecionados.

Guia de ação no SUS

1. Suspeita por triagem positiva exige internação hospitalar imediata em centro com erros inatos do metabolismo, pelo risco de descompensação aguda em horas.
2. Confirmação por aminoacidograma plasmático com pesquisa de aloisoleucina e ácidos orgânicos urinários.
3. Encaminhamento à equipe multidisciplinar de erros inatos do metabolismo (geneticista clínico, nutricionista metabólica, pediatra).
4. Acesso à fórmula metabólica especializada articulado com a Secretaria Estadual de Saúde. A oferta varia por estado e pode demandar mandado judicial onde não está disponibilizada de rotina.
5. Educação familiar sobre regras de estresse: na presença de febre, infecção, vômitos ou cirurgia programada, suspender ingestão proteica natural por 24 a 48 horas e oferecer apenas fórmula metabólica e carboidratos, com procura imediata do serviço de referência ao primeiro sinal de letargia ou ataxia.

Rede especializada

Rede EIM Brasil para acesso a equipe de erros inatos do metabolismo (geneticista clínico, nutricionista metabólica, intensivista pediátrico). Fórmula isenta de aminoácidos de cadeia ramificada conforme disponibilidade na Secretaria Estadual de Saúde.

Centros de referência habilitados

Fonte: Cadastro Nacional de Estabelecimentos de Saúde (CNES), estabelecimentos habilitados pelo Ministério da Saúde como Serviço de Referência e Atenção em Doenças Raras. Acompanhamento ambulatorial pode ser realizado na rede primária local em articulação com o centro de referência.

Fisiopatologia

Erro inato autossômico recessivo do sistema de clivagem da glicina (Glycine Cleavage System) por mutações nos genes GLDC (subunidade P, 70 a 75 por cento dos casos), AMT (subunidade T, 20 por cento) ou GCSH (subunidade H, menos de 1 por cento). A deficiência impede a degradação mitocondrial da glicina, resultando em acúmulo nos fluidos corporais e principalmente no sistema nervoso central.

A glicina age como neurotransmissor inibitório no tronco e medula (via receptores glicinérgicos) e como coagonista do receptor NMDA no córtex. O acúmulo simultâneo gera apneia central e convulsões refratárias. Não há cetonas no plasma, característica que diferencia da hiperglicinemia cetótica das acidemias propiônica e metilmalônica.

Apresentação clínica

Forma neonatal clássica (maioria dos casos): nas primeiras horas a dias de vida o recém-nascido apresenta letargia progressiva, hipotonia grave, hipo ou ausência de reflexos primitivos, soluços frequentes, apneia central com necessidade de ventilação mecânica, mioclonias e convulsões refratárias.

Eletroencefalograma mostra padrão de surto-supressão. Sobrevivência neonatal é seguida de epilepsia refratária, deficiência intelectual profunda, microcefalia adquirida e tetraparesia espástica. Existem formas atenuadas com encefalopatia menos grave, manifestadas mais tardiamente, com convulsões controláveis e deficiência intelectual variável.

Exames

Triagem neonatal por MS/MS é limitada na detecção da NKH (a glicina pode estar próxima ao limite superior). Suspeita clínica de encefalopatia neonatal com soluços e apneia indica investigação dirigida. Confirmação por dosagem de glicina simultaneamente em líquor e plasma, com razão glicina-líquor/glicina-plasma maior que 0,08 (normal abaixo de 0,02). Glicina liquórica costuma estar acima de 230 micromol/L. Cromatografia de ácidos orgânicos urinária descarta hiperglicinemia cetótica. Eletroencefalograma com surto-supressão. Estudo molecular dos genes GLDC, AMT, GCSH confirma e orienta aconselhamento.

Tratamento

Não há tratamento curativo. Manejo sintomático com benzoato de sódio oral 250 a 750 mg/kg/dia divididos em 4 tomadas, que conjuga a glicina formando hipurato eliminado pelos rins.

Antagonistas do receptor NMDA: dextrometorfano 5 a 15 mg/kg/dia. Suplementação de ácido folínico, betaína e piridoxina conforme resposta. Anticonvulsivantes para o controle das convulsões, evitando valproato (que aumenta a glicina). Restrição proteica branda. Suporte respiratório e nutricional. Prognóstico reservado: óbito neonatal frequente, sobreviventes com encefalopatia profunda.

Guia de ação no SUS

1. Recém-nascido com encefalopatia neonatal de início súbito, soluços frequentes e apneia central justifica internação em UTI neonatal com investigação imediata de erros inatos do metabolismo.
2. Solicitar glicina em plasma e líquor simultaneamente (coletas pareadas) antes de iniciar dieta hipoproteica, e ácidos orgânicos urinários.
3. Encaminhamento à equipe de erros inatos do metabolismo da rede SUS (serviços de genética hospitalares de centros universitários).
4. Cadastro do paciente em Centro de Referência em Doenças Raras, com acesso via CER (Centro Especializado em Reabilitação) e Ambulatório de Erros Inatos do Metabolismo dos hospitais universitários.
5. Aconselhamento genético familiar pela herança autossômica recessiva (risco de recorrência de 25 por cento por gestação). Cuidados paliativos pediátricos devem ser integrados precocemente nos casos clássicos pela alta mortalidade.

Rede especializada

Rede EIM Brasil para acesso a equipe de erros inatos. Cuidados paliativos pediátricos integrados precocemente pela alta mortalidade. Aconselhamento genético para gestações subsequentes.

Centros de referência habilitados

Fonte: Cadastro Nacional de Estabelecimentos de Saúde (CNES), estabelecimentos habilitados pelo Ministério da Saúde como Serviço de Referência e Atenção em Doenças Raras. Acompanhamento ambulatorial pode ser realizado na rede primária local em articulação com o centro de referência.

Fisiopatologia

Erro inato autossômico recessivo do metabolismo de lisina, hidroxilisina e triptofano por deficiência da enzima mitocondrial glutaril-CoA-desidrogenase (gene GCDH). A deficiência leva ao acúmulo de ácido glutárico, 3-hidroxiglutárico e glutarilcarnitina, neurotóxicos para os núcleos da base.

A toxicidade incide preferencialmente sobre o estriado (putâmen e caudado). Crises encefalopáticas agudas, geralmente desencadeadas por episódios catabólicos (febre, infecção, jejum, vacinação) entre 3 e 36 meses de idade, causam necrose estriatal bilateral e distonia-discinesia permanente. Macrocefalia ao nascimento é o sinal de alerta mais consistente.

Apresentação clínica

Macrocefalia presente em mais de 75 por cento dos casos, podendo ser identificada já ao nascimento ou nos primeiros meses. Sem triagem ou tratamento, a primeira crise encefalopática aguda ocorre tipicamente entre 6 e 18 meses durante um episódio febril, com regressão neuromotora aguda, hipotonia, irritabilidade, alteração do nível de consciência e instalação de distonia generalizada irreversível.

Crianças identificadas pela triagem e tratadas precocemente costumam ter desenvolvimento normal. Apresentação tardia (após 6 anos) é incomum e mais branda, com cefaleia, tremor e alterações cognitivas sutis.

Exames

Triagem neonatal por espectrometria de massas em tandem detecta elevação de glutarilcarnitina (C5DC) em sangue de papel filtro. Confirmação por dosagem de ácidos orgânicos urinários (ácido glutárico e 3-hidroxiglutárico elevados, mas pacientes excretores baixos existem), acilcarnitinas plasmáticas com elevação de C5DC, atividade enzimática de glutaril-CoA-desidrogenase em fibroblastos e estudo molecular do gene GCDH.

Ressonância magnética cerebral mostra atrofia frontotemporal, ampliação dos espaços liquóricos perissilvianos e cistos aracnoides temporais; após crise encefalopática surgem alterações estriatais bilaterais.

Tratamento

Dieta com restrição de lisina e triptofano (proteína natural reduzida) e fórmula metabólica especial isenta de lisina e com baixo teor de triptofano até pelo menos os 6 anos de idade.

Suplementação de L-carnitina 100 mg/kg/dia para depleção secundária. Regras de estresse rigorosas em todo episódio de febre, infecção, vacinação, jejum ou cirurgia, com hospitalização preventiva, infusão de glicose 10 por cento em altas taxas, redução temporária ainda maior da proteína natural e aumento da carnitina, mesmo na ausência de sintomas. PCDT específico em construção dentro da expansão do PNTN pela Portaria 7.293/2025.

Guia de ação no SUS

1. Identificação na triagem exige reconvocação imediata pelo SRTN e início de regras de estresse antes mesmo da confirmação.
2. Confirmação por ácidos orgânicos urinários, acilcarnitinas e teste molecular do GCDH na rede de erros inatos.
3. Encaminhamento à equipe multidisciplinar de erros inatos (geneticista, neuropediatra, nutricionista metabólica).
4. Acesso à fórmula metabólica isenta de lisina articulado com Secretaria Estadual de Saúde e CEAF. L-carnitina via CEAF.
5. Educação familiar e cartão de identificação para emergências. Toda intercorrência febril ou inapetência exige avaliação no serviço de referência com infusão de glicose e suspensão temporária da proteína natural, mesmo se a criança parecer bem.

Rede especializada

Rede EIM Brasil para equipe de erros inatos (geneticista, neuropediatra, nutricionista metabólica). Fórmula isenta de lisina e L-carnitina via CEAF mediante PCDT específico (em construção dentro da expansão do PNTN).

Centros de referência habilitados

Fonte: Cadastro Nacional de Estabelecimentos de Saúde (CNES), estabelecimentos habilitados pelo Ministério da Saúde como Serviço de Referência e Atenção em Doenças Raras. Acompanhamento ambulatorial pode ser realizado na rede primária local em articulação com o centro de referência.

Fisiopatologia

Doença lisossômica de depósito autossômica recessiva por mutações no gene IDUA que codifica a alfa-L-iduronidase. A deficiência enzimática impede a degradação dos glicosaminoglicanos heparan-sulfato e dermatan-sulfato, que se acumulam progressivamente em lisossomos de múltiplos órgãos.

Há um espectro fenotípico contínuo: a forma grave de Hurler (MPS I-H), intermediária Hurler-Scheie (MPS I-HS) e atenuada Scheie (MPS I-S). A diferenciação clínica depende do grau de acometimento neurológico, da progressão das deformidades esqueléticas e da expectativa de vida, todos correlacionados à atividade enzimática residual.

Apresentação clínica

Forma Hurler (grave): manifesta-se nos primeiros 6 a 12 meses com hérnias umbilicais e inguinais, otites recorrentes, infecções respiratórias frequentes, fácies grosseira progressiva, macroglossia, hepatoesplenomegalia, opacidades corneanas, cifose toracolombar (giba), disostose múltipla radiológica, contraturas articulares progressivas, retardo do desenvolvimento e regressão cognitiva. Sem tratamento, óbito entre 5 e 10 anos por complicações cardiorrespiratórias.

Formas Hurler-Scheie e Scheie: início mais tardio na infância ou adolescência, com acometimento articular, cardíaco e ocular, cognição preservada ou levemente afetada e maior sobrevida na vida adulta.

Exames

Triagem neonatal expandida (Portaria 7.293/2025 incluiu MPS I em etapa progressiva do PNTN) por dosagem da atividade da alfa-L-iduronidase em sangue de papel filtro. Confirmação por dosagem enzimática em leucócitos ou fibroblastos (atividade residual inferior a 10 por cento), quantificação de glicosaminoglicanos urinários totais e fracionados (heparan e dermatan-sulfato elevados) e estudo molecular do gene IDUA.

Avaliação multidisciplinar de extensão: ecocardiograma (cardiomiopatia, valvopatia), radiografia de esqueleto (disostose múltipla), ressonância de coluna (compressão medular cervical), oftalmologia (opacidade corneana, glaucoma), audiometria, polissonografia (apneia obstrutiva do sono) e avaliação cognitiva.

Tratamento

Forma Hurler: transplante de células-tronco hematopoéticas (TCTH) é o tratamento de escolha quando realizado antes dos 2 anos de idade e antes do quociente de desenvolvimento cair abaixo de 70. O TCTH oferece enzima por células doadoras e estabiliza a deterioração cognitiva. Está disponível no SUS via centros transplantadores credenciados.

Terapia de reposição enzimática (TRE) com laronidase 0,58 mg/kg em infusão intravenosa semanal, indicada para todas as formas e como ponte para o TCTH ou em pacientes não candidatos. PCDT da MPS I publicado em 2018 dispensa laronidase pelo CEAF. Manejo multidisciplinar das complicações cardíacas, respiratórias, ortopédicas e neurológicas.

Guia de ação no SUS

1. Confirmação enzimática e molecular pelo SRTN ou centro de doenças raras de referência.
2. Avaliação multidisciplinar de extensão imediata (cardiologia, ortopedia, neurologia, oftalmologia, otorrinolaringologia, pneumologia).
3. Encaminhamento a centro transplantador habilitado para avaliação de TCTH precoce nos casos compatíveis com forma grave (Hurler), idealmente antes dos 2 anos de idade.
4. Cadastro no CEAF para retirada da laronidase. Acompanhamento de adesão e tolerância às infusões semanais.
5. Aconselhamento genético familiar. Acompanhamento multidisciplinar longitudinal em centro de referência em doenças raras, com avaliação cardíaca e de via aérea anual.

Rede especializada

Forma Hurler: centro transplantador de células-tronco hematopoéticas (TCTH) habilitado pelo SUS para avaliação de TCTH precoce (antes dos 2 anos). Laronidase (TRE) via CEAF infundida em hospital-dia.

Centros de referência habilitados

Fonte: Cadastro Nacional de Estabelecimentos de Saúde (CNES), estabelecimentos habilitados pelo Ministério da Saúde como Serviço de Referência e Atenção em Doenças Raras. Acompanhamento ambulatorial pode ser realizado na rede primária local em articulação com o centro de referência.

Fisiopatologia

Doença lisossômica de depósito ligada ao X por mutações no gene IDS que codifica a iduronato-2-sulfatase. Acomete predominantemente meninos. A deficiência enzimática impede a degradação de heparan e dermatan-sulfato, com depósito multissistêmico progressivo.

Apresenta espectro de gravidade: forma neuropática (grave) com regressão cognitiva e óbito na 2ª década e forma não-neuropática (atenuada) com cognição preservada e sobrevida na vida adulta. A distinção ainda é clínica e correlaciona-se com a mutação específica e atividade enzimática residual.

Apresentação clínica

Manifestações inexistentes ao nascimento. Entre 1 e 4 anos surgem fácies grosseira progressiva, macroglossia, baixa estatura, hepatoesplenomegalia, hérnias, otites recorrentes, perda auditiva neurossensorial, infecções respiratórias frequentes, infiltração cardíaca (valvopatia mitral e aórtica, cardiomiopatia), contraturas articulares, mãos em garra, lesões cutâneas em pedra de paralelepípedo na escápula e pescoço.

Diferentemente da MPS I, opacidade corneana é incomum. Forma neuropática inicia regressão cognitiva entre 2 e 5 anos, com hiperatividade, distúrbio do sono, perda de fala e habilidades motoras, convulsões e tetraparesia tardia.

Exames

Suspeita clínica por fenótipo característico em menino entre 2 e 4 anos. Triagem urinária por glicosaminoglicanos totais elevados (heparan e dermatan-sulfato). Confirmação por dosagem da atividade da iduronato-2-sulfatase em plasma, leucócitos ou fibroblastos (atividade residual inferior a 10 por cento), confirmada por estudo de outras sulfatases para descartar doença de Austin (multissulfatase). Estudo molecular do gene IDS confirma e permite identificação de portadoras femininas. Avaliação multidisciplinar de extensão semelhante à MPS I.

Tratamento

Terapia de reposição enzimática com idursulfase alfa 0,5 mg/kg em infusão intravenosa semanal. PCDT da MPS II publicado pelo Ministério da Saúde dispensa idursulfase pelo CEAF.

Transplante de células-tronco hematopoéticas tem papel mais restrito que na MPS I por benefício cognitivo limitado. Manejo multidisciplinar de complicações cardíacas, respiratórias, neurológicas (descompressão de coluna cervical, derivação ventricular para hidrocefalia), ortopédicas e auditivas.

Guia de ação no SUS

1. Confirmação enzimática e molecular em centro de referência em doenças raras.
2. Avaliação multidisciplinar de extensão imediata (cardiologia, neurologia, otorrinolaringologia, pneumologia, ortopedia).
3. Cadastro no CEAF para retirada da idursulfase alfa. Os pacientes já em uso devem manter o cadastro nas unidades regionais de saúde habilitadas.
4. Aconselhamento genético familiar pela herança ligada ao X, com identificação de portadoras na família materna.
5. Acompanhamento longitudinal em centro de referência: ecocardiograma anual, ressonância de coluna cervical seriada, avaliação auditiva e polissonografia regulares.

Rede especializada

Idursulfase alfa (TRE) via CEAF infundida em hospital-dia. Centros transplantadores de TCTH habilitados pelo SUS para casos selecionados, lembrando que o benefício cognitivo do TCTH é mais limitado que na MPS I.

Centros de referência habilitados

Fonte: Cadastro Nacional de Estabelecimentos de Saúde (CNES), estabelecimentos habilitados pelo Ministério da Saúde como Serviço de Referência e Atenção em Doenças Raras. Acompanhamento ambulatorial pode ser realizado na rede primária local em articulação com o centro de referência.

Fisiopatologia

Imunodeficiência primária ligada ao X por mutações no gene BTK (Bruton tyrosine kinase), expresso em todas as células B exceto plasmócitos. A BTK é essencial para a maturação das células B na medula óssea: na sua ausência, ocorre bloqueio na transição de pré-B para B imaturas.

O resultado é ausência ou redução acentuada de linfócitos B circulantes (menos de 2 por cento), com hipogamaglobulinemia severa de todas as classes (IgG, IgA, IgM, IgE). A imunidade celular T é preservada, mas a imunidade humoral é abolida, gerando suscetibilidade a infecções bacterianas piogênicas e a enterovírus.

Apresentação clínica

Recém-nascido protegido por IgG materna transplacentária. As manifestações iniciam após o 6º mês com a queda da IgG materna: otites médias agudas e crônicas, sinusites, pneumonias bacterianas recorrentes (Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae), gastroenterites por Giardia e Campylobacter, conjuntivites e infecções de pele.

Manifestações graves incluem meningoencefalite por enterovírus (echovirus, coxsackie) com curso prolongado e dermatomiosite-like, vacina poliomielite paralítica em casos de vacinação com vírus vivos atenuados e neutropenia. Ausência de tonsilas palatinas e linfonodos cervicais é um sinal exame físico característico.

Exames

Triagem neonatal por dosagem de KRECs (kappa-deleting recombination excision circles) em sangue de papel filtro identifica também as agamaglobulinemias. Confirmação por hemograma com linfócitos B (CD19+ ou CD20+) reduzidos a menos de 2 por cento, dosagem de imunoglobulinas séricas (IgG, IgA, IgM abaixo de 2 desvios-padrão para a idade) e estudo molecular do gene BTK.

Pesquisa de portadoras femininas por estudo de inativação do X em familiares. Imunidade T (CD3, CD4, CD8) preservada distingue da SCID. Resposta a vacinas (toxoide tetânico, pneumococo polissacarídico) ausente confirma incompetência humoral.

Tratamento

Reposição de imunoglobulina humana intravenosa (IVIG) 400 a 600 mg/kg a cada 3 a 4 semanas ou subcutânea (SCIG) semanal, mantendo IgG sérica em vale acima de 700 mg/dL. Início ao diagnóstico, manutenção vitalícia.

Antibioticoterapia precoce e prolongada nas infecções, com cobertura para germes encapsulados. Profilaxia antibiótica em casos selecionados com infecções respiratórias frequentes apesar da reposição adequada. Imunoglobulina humana padronizada pelo SUS, dispensada via CEAF mediante PCDT específico. Vacinas vivas atenuadas (BCG, rotavírus, varicela, sarampo-caxumba-rubéola, febre amarela, poliomielite oral) são contraindicadas vitaliciamente.

Guia de ação no SUS

1. Reconvocação pelo SRTN para confirmação imunofenotípica e molecular em centro de imunologia ou referência em imunodeficiências primárias.
2. Suspensão imediata de vacinas vivas atenuadas na criança e revisão da carteira vacinal de irmãos com vacina poliomielite oral.
3. Início precoce de reposição com imunoglobulina humana, idealmente antes do 9º mês de vida.
4. Cadastro no CEAF para retirada mensal de imunoglobulina humana. Articulação com hospital-dia para infusões IVIG ou treinamento familiar para infusões SCIG domiciliares.
5. Aconselhamento genético familiar pela herança ligada ao X, com pesquisa de portadoras femininas. Acompanhamento longitudinal por imunologista com dosagem de IgG vale, monitoramento clínico de infecções e função pulmonar (espirometria, tomografia em pacientes com bronquiectasias).

Rede especializada

BRAGID (Grupo Brasileiro de Imunodeficiências, bragid.org.br) para localizar imunologista especializado. Imunoglobulina humana via CEAF, infundida em hospital-dia ou treinamento familiar para SCIG domiciliar.

Centros de referência habilitados

Fonte: Cadastro Nacional de Estabelecimentos de Saúde (CNES), estabelecimentos habilitados pelo Ministério da Saúde como Serviço de Referência e Atenção em Doenças Raras. Acompanhamento ambulatorial pode ser realizado na rede primária local em articulação com o centro de referência.

Fisiopatologia

Forma mais grave de imunodeficiência combinada grave, decorrente de mutações no gene AK2 (adenilato-quinase 2), enzima mitocondrial expressa em precursores hematopoéticos primitivos. A deficiência leva a falência de diferenciação mieloide e linfoide na medula óssea.

O resultado é ausência praticamente completa de linfócitos T, B, NK e neutrófilos, com pancitopenia linfoide-mieloide grave já ao nascimento. Surdez neurossensorial bilateral é frequentemente associada por expressão de AK2 também em células ciliadas cocleares.

Apresentação clínica

Quadro neonatal precoce com infecções bacterianas, virais e fúngicas oportunistas a partir das primeiras semanas, sepse de causa não identificada, candidíase mucocutânea persistente, pneumonias intersticiais por Pneumocystis jirovecii, citomegalovirose disseminada, diarreia crônica e falência de medrar.

Linfopenia profunda no hemograma e neutropenia associada são marcas distintas que diferenciam disgenesia reticular das demais formas de SCID. Surdez bilateral identificada no teste de orelhinha neonatal pode coexistir.

Exames

Triagem neonatal por dosagem de TRECs (T-cell receptor excision circles) em sangue de papel filtro identifica todas as formas de SCID por linfopenia T. Disgenesia reticular tipicamente apresenta TRECs ausentes ou indetectáveis. Confirmação por imunofenotipagem: linfócitos T (CD3) ausentes, B (CD19) e NK (CD16/CD56) também ausentes ou muito reduzidos, neutropenia associada. Dosagem de imunoglobulinas mostra hipogamaglobulinemia (IgG materna em queda). Estudo molecular do AK2 confirma. Audiometria e potenciais evocados auditivos avaliam o componente otológico.

Tratamento

Emergência médica pediátrica. Isolamento reverso imediato em ambiente protegido (idealmente em centro transplantador). Profilaxia antimicrobiana ampla: sulfametoxazol-trimetoprim para Pneumocystis jirovecii, antifúngico (fluconazol ou voriconazol) e ganciclovir para citomegalovírus.

Reposição de imunoglobulina humana e suporte transfusional com hemoderivados irradiados e CMV-negativos. Transplante de células-tronco hematopoéticas é a única opção curativa, idealmente realizado antes dos 3,5 meses de vida (taxa de sobrevida superior a 95 por cento) em centro habilitado pelo SUS. Vacinas vivas atenuadas contraindicadas.

Guia de ação no SUS

1. Resultado de triagem com TRECs ausentes ou muito reduzidos exige reconvocação em até 24 a 48 horas pelo SRTN para imunofenotipagem urgente.
2. Internação imediata em isolamento reverso ao confirmar linfopenia T grave, mesmo antes da definição etiológica final.
3. Início de profilaxia para Pneumocystis (SMX-TMP), antifúngica e antiviral. Suspensão de aleitamento materno se a mãe for CMV positiva.
4. Encaminhamento urgente a centro transplantador de células-tronco hematopoéticas habilitado pelo SUS para pesquisa de doador HLA compatível.
5. Reposição de imunoglobulina humana via CEAF até o transplante. Aconselhamento genético familiar pela herança autossômica recessiva.

Rede especializada

Centro transplantador de células-tronco hematopoéticas (TCTH) habilitado pelo SUS, idealmente antes dos 3,5 meses de vida (sobrevida acima de 95%). BRAGID para localizar imunologista. Imunoglobulina humana via CEAF até o transplante.

Centros de referência habilitados

Fonte: Cadastro Nacional de Estabelecimentos de Saúde (CNES), estabelecimentos habilitados pelo Ministério da Saúde como Serviço de Referência e Atenção em Doenças Raras. Acompanhamento ambulatorial pode ser realizado na rede primária local em articulação com o centro de referência.

Fisiopatologia

Forma de SCID caracterizada pela ausência de linfócitos T e B, com linfócitos NK preservados ou ausentes conforme o subtipo. As causas mais comuns são deficiências de RAG1, RAG2 e Artemis (DCLRE1C), responsáveis pela recombinação V(D)J necessária para a montagem dos receptores de antígeno de células T e B.

A síndrome de Omenn é uma variante por mutações hipomórficas de RAG1, RAG2, Artemis, IL7RA e outros, com pequena população de linfócitos T autorreativos oligoclonais que migram para pele, fígado e intestino. Deficiência de Artemis confere também radiossensibilidade aumentada com risco oncológico após exposição radiante.

Apresentação clínica

Infecções bacterianas, virais, fúngicas e oportunistas graves desde os primeiros meses de vida: pneumonia intersticial por Pneumocystis jirovecii, candidíase mucocutânea persistente, diarreia crônica, citomegalovirose disseminada, infecções por adenovírus, herpes vírus e BCG-ite após vacinação errônea.

Síndrome de Omenn cursa com eritrodermia generalizada, hepatoesplenomegalia, linfadenopatia, alopécia, eosinofilia e IgE elevada (com linfopenia T normal ou levemente reduzida, oligoclonais), simulando enxerto contra hospedeiro.

Exames

Triagem neonatal por TRECs ausentes ou muito reduzidos. Imunofenotipagem confirma ausência de CD3 e CD19, com NK preservados ou ausentes conforme subtipo. Dosagem de imunoglobulinas mostra hipogamaglobulinemia. Estudo molecular dos genes RAG1, RAG2, DCLRE1C, NHEJ1, LIG4, IL7RA. Em síndrome de Omenn, TRECs reduzidos com TCR oligoclonal por sequenciamento. Hemograma evidencia eosinofilia e IgE elevada em Omenn.

Tratamento

Emergência médica equivalente à disgenesia reticular: isolamento reverso, profilaxia ampla (Pneumocystis, antifúngica, antiviral), reposição de imunoglobulina humana, hemoderivados irradiados e CMV-negativos.

Transplante de células-tronco hematopoéticas idealmente antes dos 3,5 meses de vida. Em deficiência de Artemis evitar condicionamento mieloablativo com agentes radiomiméticos pela radiossensibilidade. Síndrome de Omenn pode exigir imunossupressão (ciclosporina, esteroide) prévia ao transplante para controle da hiperreatividade T. Vacinas vivas atenuadas contraindicadas, especialmente BCG.

Guia de ação no SUS

1. Reconvocação imediata pelo SRTN com imunofenotipagem urgente em até 48 horas.
2. Suspensão de BCG na criança e revisão da vacinação. Internação em isolamento reverso ao confirmar SCID.
3. Início de profilaxia para Pneumocystis (SMX-TMP), antifúngica e antiviral. Suspensão de aleitamento se a mãe CMV positiva.
4. Encaminhamento urgente a centro transplantador habilitado pelo SUS para pesquisa de doador HLA compatível. Resultado funciona melhor antes dos 3,5 meses (sobrevida acima de 95 por cento).
5. Reposição mensal de imunoglobulina humana via CEAF até o transplante. Aconselhamento genético familiar pela herança autossômica recessiva.

Rede especializada

Centro transplantador de TCTH habilitado pelo SUS para condicionamento ajustado em deficiência de Artemis (radiossensibilidade). BRAGID para imunologista. Imunoglobulina humana via CEAF até o transplante.

Centros de referência habilitados

Fonte: Cadastro Nacional de Estabelecimentos de Saúde (CNES), estabelecimentos habilitados pelo Ministério da Saúde como Serviço de Referência e Atenção em Doenças Raras. Acompanhamento ambulatorial pode ser realizado na rede primária local em articulação com o centro de referência.

Fisiopatologia

Forma de SCID caracterizada por ausência de linfócitos T com células B preservadas, mas não funcionantes (sem cooperação T-B, produzem pouca ou nenhuma imunoglobulina específica). A causa mais comum é deficiência da cadeia gama comum dos receptores de citocinas (IL2RG, ligada ao X, responsável por cerca de 50 por cento dos SCID e a forma mais prevalente).

Outras causas incluem deficiência de JAK3 (autossômica recessiva, mesmo fenótipo que IL2RG) e deficiência da cadeia alfa do receptor de IL-7 (IL7RA). A deficiência de IL2RG e JAK3 também abole linfócitos NK; IL7RA preserva NK.

Apresentação clínica

Quadro clínico semelhante às demais SCID: pneumonia intersticial por Pneumocystis jirovecii, candidíase mucocutânea persistente, diarreia crônica, infecções virais graves (CMV, adenovírus, parainfluenza), BCG-ite quando vacinada por erro, falha de medrar nos primeiros meses de vida.

Forma ligada ao X (deficiência de IL2RG) acomete exclusivamente meninos, com mães portadoras assintomáticas. Forma JAK3 e IL7RA são autossômicas recessivas e acometem ambos os sexos.

Exames

Triagem neonatal por TRECs ausentes ou muito reduzidos. Imunofenotipagem confirma CD3 ausente, CD19 preservado, NK ausente (IL2RG, JAK3) ou presente (IL7RA). Imunoglobulinas baixas. Estudo molecular dos genes IL2RG, JAK3, IL7RA.

Pesquisa de portadoras femininas por inativação do X em famílias com SCID ligado ao X. Resposta proliferativa de linfócitos a mitógenos (PHA, ConA) ausente confirma a disfunção T.

Tratamento

Mesmas medidas de emergência: isolamento reverso, profilaxia para Pneumocystis (SMX-TMP), antifúngica e antiviral, reposição de imunoglobulina humana e suporte transfusional irradiado.

Transplante de células-tronco hematopoéticas idealmente antes dos 3,5 meses de vida. Para SCID-X ligado ao IL2RG existe a opção experimental de terapia gênica ex vivo com células CD34+ autólogas modificadas com vetor lentiviral, indisponível no SUS de rotina. Vacinas vivas atenuadas contraindicadas.

Guia de ação no SUS

1. Reconvocação imediata pelo SRTN com imunofenotipagem urgente, especialmente em meninos pelo subtipo ligado ao X.
2. Suspensão de BCG e demais vacinas vivas. Internação em isolamento reverso ao confirmar SCID.
3. Início de profilaxia para Pneumocystis (SMX-TMP), antifúngica e antiviral. Suspensão de aleitamento se a mãe CMV positiva.
4. Encaminhamento urgente a centro transplantador habilitado pelo SUS, idealmente antes dos 3,5 meses de vida.
5. Aconselhamento genético familiar: SCID-X (IL2RG) tem risco de recorrência de 50 por cento em filhos do sexo masculino de mães portadoras. JAK3 e IL7RA são autossômicas recessivas com 25 por cento de recorrência por gestação. Reposição mensal de imunoglobulina humana via CEAF até o transplante.

Rede especializada

Centro transplantador de TCTH habilitado pelo SUS, idealmente antes dos 3,5 meses de vida. BRAGID para imunologista. Aconselhamento genético crítico em SCID-X (IL2RG) para mães portadoras.

Centros de referência habilitados

Fonte: Cadastro Nacional de Estabelecimentos de Saúde (CNES), estabelecimentos habilitados pelo Ministério da Saúde como Serviço de Referência e Atenção em Doenças Raras. Acompanhamento ambulatorial pode ser realizado na rede primária local em articulação com o centro de referência.

Fisiopatologia

SCID autossômica recessiva por mutações no gene ADA (adenosina-desaminase), enzima do metabolismo de purinas presente em todas as células com função particularmente crítica em linfócitos. A deficiência leva ao acúmulo intracelular de adenosina, 2'-desoxiadenosina e dATP, tóxicos para timócitos e linfócitos maduros.

O resultado é depleção combinada de linfócitos T, B e NK, com hipogamaglobulinemia secundária. Manifestações extra-imunológicas incluem displasia esquelética (alargamento das junções costocondrais), surdez neurossensorial, hepatopatia, pneumopatia não infecciosa e atraso do desenvolvimento neurocognitivo.

Apresentação clínica

Forma neonatal grave clássica: infecções oportunistas precoces nos primeiros meses (Pneumocystis jirovecii, candidíase, diarreia crônica), falência de medrar, BCG-ite após vacinação errada. Alargamento condrocostal palpável e radiograficamente visível, alterações hepáticas e neurodesenvolvimento atrasado distinguem da SCID típica.

Forma de início tardio (10 a 15 por cento dos casos): apresentação após o primeiro ano de vida com infecções respiratórias recorrentes, autoimunidade e citopenias, com atividade enzimática residual.

Exames

Triagem neonatal por TRECs ausentes ou muito reduzidos. Confirmação por dosagem da atividade da adenosina-desaminase em eritrócitos (atividade residual menor que 1 por cento na forma grave) e dosagem dos metabólitos tóxicos (dATP e adenosina total elevados). Estudo molecular do gene ADA. Imunofenotipagem mostra linfopenia T, B e NK. Radiografia de tórax e bacia para detectar a displasia condrocostal característica.

Tratamento

Medidas de emergência da SCID: isolamento reverso, profilaxia antimicrobiana ampla, reposição de imunoglobulina humana, suporte transfusional irradiado e CMV-negativo.

ADA-SCID dispõe de três opções terapêuticas: terapia de reposição enzimática com PEG-ADA (pegademase bovina, atualmente elapegademase) em injeções intramusculares semanais; transplante de células-tronco hematopoéticas idealmente antes dos 3,5 meses; terapia gênica ex vivo (Strimvelis aprovada na Europa para ADA-SCID, indisponível no SUS de rotina). A escolha depende de disponibilidade de doador HLA compatível e capacidade do centro. Vacinas vivas atenuadas contraindicadas.

Guia de ação no SUS

1. Reconvocação imediata pelo SRTN com imunofenotipagem e dosagem enzimática de ADA em centro de referência.
2. Suspensão de BCG e demais vacinas vivas. Internação em isolamento reverso ao confirmar SCID.
3. Início imediato de profilaxia para Pneumocystis (SMX-TMP), antifúngica e antiviral. Suspensão de aleitamento se a mãe CMV positiva.
4. Encaminhamento urgente a centro transplantador habilitado para avaliação de TCTH precoce. Acesso à PEG-ADA via processo administrativo individualizado (medicamento não padronizado pelo SUS, frequentemente via demanda judicial).
5. Reposição mensal de imunoglobulina humana via CEAF até a definição terapêutica. Aconselhamento genético familiar pela herança autossômica recessiva.

Rede especializada

Centro transplantador de TCTH habilitado pelo SUS. PEG-ADA (elapegademase) não padronizada pelo SUS, acessada via processo administrativo individualizado ou demanda judicial. BRAGID para imunologista.

Centros de referência habilitados

Fonte: Cadastro Nacional de Estabelecimentos de Saúde (CNES), estabelecimentos habilitados pelo Ministério da Saúde como Serviço de Referência e Atenção em Doenças Raras. Acompanhamento ambulatorial pode ser realizado na rede primária local em articulação com o centro de referência.

Fisiopatologia

Imunodeficiência combinada autossômica recessiva por mutações no gene PNP (purina-nucleosídeo-fosforilase), enzima da via de salvamento das purinas. A deficiência leva ao acúmulo de desoxiguanosina e seu derivado fosforilado (dGTP), particularmente tóxicos para timócitos.

O acometimento linfoide é menos profundo que na deficiência de ADA: linfócitos T são progressivamente reduzidos com o tempo, células B costumam ser preservadas em número mas com função humoral comprometida. Manifestações neurológicas (espasticidade, ataxia, deficiência intelectual) e autoimunidade (anemia hemolítica autoimune, púrpura trombocitopênica) são marcantes.

Apresentação clínica

Apresentação mais tardia que outras SCID, geralmente entre 6 meses e 4 anos: infecções respiratórias recorrentes, candidíase mucocutânea, varicela grave ou disseminada, infecções virais persistentes.

Manifestações neurológicas progressivas presentes em dois terços dos pacientes: espasticidade, hiperreflexia, ataxia, atraso do desenvolvimento neuromotor, deficiência intelectual. Autoimunidade hematológica é frequente (anemia hemolítica, plaquetopenia, neutropenia).

Exames

Triagem neonatal por TRECs pode ser normal ou levemente reduzida nos primeiros meses, com queda progressiva. Confirmação por dosagem da atividade da purina-nucleosídeo-fosforilase em eritrócitos (atividade residual menor que 5 por cento), dosagem de ácido úrico sérico (caracteristicamente baixo, abaixo de 1 mg/dL) e estudo molecular do gene PNP. Imunofenotipagem evidencia linfopenia T progressiva.

Tratamento

Profilaxia para Pneumocystis (SMX-TMP), antifúngica e antiviral. Reposição de imunoglobulina humana mensal pela disfunção humoral. Imunossupressão para autoimunidade refratária com corticoide e poupadores.

Transplante de células-tronco hematopoéticas é o tratamento curativo, com resultado melhor se realizado antes do estabelecimento de lesões neurológicas. Lamentavelmente o componente neurológico costuma não regredir após o transplante. Não há terapia de reposição enzimática para PNP. Vacinas vivas atenuadas contraindicadas.

Guia de ação no SUS

1. Confirmação enzimática e molecular em centro de referência de imunodeficiências primárias.
2. Suspensão de vacinas vivas atenuadas e início de profilaxia antimicrobiana ampla.
3. Encaminhamento a centro transplantador habilitado pelo SUS, idealmente antes do início das manifestações neurológicas.
4. Reposição mensal de imunoglobulina humana via CEAF.
5. Avaliação neurológica seriada (neuropediatria, fisioterapia, estimulação precoce). Aconselhamento genético familiar pela herança autossômica recessiva.

Rede especializada

Centro transplantador de TCTH habilitado pelo SUS, idealmente antes do início das manifestações neurológicas (o componente neurológico não costuma regredir após o transplante). BRAGID para imunologista. Acompanhamento neuropediátrico seriado.

Centros de referência habilitados

Fonte: Cadastro Nacional de Estabelecimentos de Saúde (CNES), estabelecimentos habilitados pelo Ministério da Saúde como Serviço de Referência e Atenção em Doenças Raras. Acompanhamento ambulatorial pode ser realizado na rede primária local em articulação com o centro de referência.