Брюшной тиф: диагноз, когда тест обманывает

Женщина 27 лет возвращается из трёхнедельной поездки по Индии. Шесть дней у неё лихорадка, поднимающаяся к вечеру, головная боль и недомогание. Перед обращением за помощью она самостоятельно приняла антибиотик, который был у неё дома. В приёмном отделении частота сердечных сокращений кажется низкой для лихорадки, в общем анализе крови нет эозинофилов, а реакция Видаля даёт высокий титр. Гемокультура взята, но результат будет только через несколько дней. Команде нужно решить сейчас.

Это типичная ситуация брюшного тифа: болезнь, распространённая во многих регионах, без клинического признака, который её определяет, и с анализами, которые ошибаются в обе стороны. Самый доступный тест обманывает чаще всего, а референсный тест теряет часть случаев.

Этот текст показывает, как рассуждать, когда результат ненадёжен: что даёт клиника, почему гемокультура даёт сбои, как интерпретировать реакцию Видаля, что могут быстрые тесты и как решать при неопределённости.

Главные пункты

• Ни один отдельный симптом не отделяет брюшной тиф от других острых лихорадок.
• Гемокультура — референсный стандарт, но она теряет около четырёх случаев из десяти.
• Объём крови, предшествующий приём антибиотика и длительность болезни снижают чувствительность культуры.
• Положительная реакция Видаля имеет низкую прогностическую ценность там, где болезнь встречается редко.
• Доступные быстрые тесты имеют умеренную точность и не заменяют культуру.
• Решение о лечении сочетает предтестовую вероятность, тяжесть и результат анализов.

Почему клиники недостаточно

Брюшной тиф вызывается Salmonella enterica серотип Typhi, а паратиф — серотипами Paratyphi. Оба образуют энтерическую лихорадку. Болезнь обычно проявляется длительной лихорадкой без ясного очага. Индийское исследование напоминает, что клинический диагноз упирается во множество дифференциальных вариантов, таких как денге, малярия, инфекционный мононуклеоз, чикунгунья, лептоспироз, острый гастроэнтерит и риккетсиозы, и что это особенно трудно в первичном звене (Saini e Duggal, 2022). В том же исследовании средний возраст пациентов с энтерической лихорадкой составил 16,42 года, что напоминает: дети и молодые взрослые составляют значительную часть заболевших.

Симптомы имеют низкую чувствительность и ещё худшую специфичность

Крупнейшее исследование ценности клинических признаков наблюдало 20 899 амбулаторных пациентов с лихорадкой в Бангладеш, Непале и Пакистане. Из них у 2116, или 10,1 на 100, гемокультура была положительной на S. Typhi, а у 297, или 1,4 на 100, на S. Paratyphi A (Aiemjoy e colaboradores, 2020). Признаком с наибольшей чувствительностью было отсутствие кашля — 65,5 на 100, затем измеренная на приёме лихорадка — 59,0 на 100, и три и более дня невозможности выполнять обычные дела — 51,0 на 100 (Aiemjoy e colaboradores, 2020).

Авторы проверили комбинированное определение: три и более дня сообщаемой лихорадки плюс отсутствие кашля, измеренная на приёме лихорадка или три дня невозможности выполнять обычные дела. Оно имело чувствительность 94,6 на 100, но специфичность лишь 13,6 на 100 (Aiemjoy e colaboradores, 2020). То есть почти все больные соответствовали определению, и почти все не больные тоже. Вывод был прямым: клинические признаки не различают точно подтверждённую культурой энтерическую лихорадку и другие лихорадочные синдромы.

Классические признаки: полезны, но не специфичны

Относительная брадикардия, частота сердечных сокращений ниже ожидаемой для лихорадки, — классический признак. Японское исследование сравнило 40 путешественников с подтверждённой культурой энтерической лихорадкой и 120 путешественников с другими лихорадками (Matono e colaboradores, 2017). Относительная брадикардия встречалась у 88 из 100 пациентов и у 51 из 100 в контрольной группе. Абсолютная эозинопения, число эозинофилов, равное нулю, встречалась у 63 из 100 пациентов и у 38 из 100 в контрольной группе.

В многомерной модели отношение шансов для возвращения из Южной Азии составило 21,6, а для относительной брадикардии — 11,7 (Matono и соавторы, 2017). Положительные отношения правдоподобия составили 4,00 для возвращения из Южной Азии, 1,72 для относительной брадикардии и 1,63 для эозинопении. Отрицательные прогностические значения были высокими — от 83 до 92 на 100, но положительные — от 35 до 57 на 100.

Что делать с этой информацией

Эти цифры показывают, что география весит больше любого признака. Отношение правдоподобия 1,7 мало меняет вероятность, тогда как место поездки меняет её существенно. Классический признак помогает удержать гипотезу, а не подтвердить её.

В этом и состоит логика предтестовой вероятности. До любого обследования вопрос в том, насколько брюшной тиф вероятен у этого человека: где он был, как долго у него держится лихорадка, есть ли другое объяснение, принимал ли он антибиотик. Ответ определяет, как будет прочитан каждый результат.

Избыток диагностики — тоже проблема

Там, где болезнь распространена, риск меняется на обратный: клинический диагноз становится рутиной и ставится без подтверждения. В Непале исследование с участием 4309 пациентов с острой лихорадкой в пригородных и сельских учреждениях показало, что 55 на 100 из тех, кому поставили предварительный клинический диагноз, 1334 из 2412, были отмечены как имеющие энтеральную лихорадку (Andrews и соавторы, 2018). Лишь у 4,1 на 100 из них инфекция была подтверждена посевом.

Авторы показывают, что национальные показатели диагностики были очень высокими и достигали 18,8 на 1000 в 2009–2014 годах, тогда как в сельских районах лишь у немногих пациентов болезнь была подтверждена (Andrews и соавторы, 2018). Ярлык, который ставят легко, ведёт к ненужному антибиотику и скрывает истинную причину лихорадки.

Гемокультура: несовершенный эталон

Гемокультура — это исследование, которое подтверждает брюшной тиф и позволяет проверить чувствительность к антибиотикам. Но она не так чувствительна, как принято думать.

Четыре случая из десяти проходят мимо

Систематический обзор с метаанализом сравнил гемокультуру с культурой костного мозга, которую считают эталоном. Оценённая чувствительность гемокультуры составила 0,59 (Antillon и соавторы, 2018). На практике примерно у 41 на 100 человек с брюшным тифом, подтверждённым культурой костного мозга, гемокультура была бы отрицательной.

Это значит, что отрицательная гемокультура снижает вероятность, но не исключает болезнь. Когда клиническое и эпидемиологическое подозрение высоко, отрицательный результат нужно читать с осторожностью.

Объём, антибиотик и длительность болезни

Тот же метаанализ показал, что чувствительность выросла с 0,51 при 2 мл крови до 0,65 при 10 мл (Antillon и соавторы, 2018). Объём взятой крови — фактор, который контролирует команда и который меняет результат исследования.

Два фактора пациента тоже имели значение. Чувствительность была на 34 на 100 ниже у тех, кто уже принимал антибиотик, и на 31 на 100 ниже после первой недели симптомов (Antillon и соавторы, 2018). У пациентки из начальной сцены было и то, и другое: антибиотик по собственной инициативе и шесть дней лихорадки. Отрицательная гемокультура у неё значит меньше, чем у человека на третий день без антибиотика.

Почему посев не приходит вовремя

Даже когда результат положительный, гемокультура занимает дни. Многоцентровое исследование в Азии напоминает, что посев не широко доступен в эндемичных районах и что результат может занимать до 5 дней (Aiemjoy и соавторы, 2020). За это время решение о лечении принимается без подтверждения, и здесь вступают в игру быстрые тесты и реакция Видаля со всеми их ограничениями.

Реакция Видаля: тест, который обманывает чаще всего

Реакция Видаля выявляет агглютинирующие антитела против антигенов O и H Salmonella. Она дешёвая, быстрая и широко применяется в странах с ограниченными ресурсами. Это также классический пример теста, который как будто отвечает, но не отвечает.

Проблема положительного прогностического значения

В Эфиопии исследование с участием 270 пациентов с лихорадкой и картиной, совместимой с брюшным тифом, выявило распространённость 4,1 на 100 по данным гемокультуры (Andualem и соавторы, 2014). Реакция Видаля указывала на недавнюю инфекцию у 88 пациентов, или у 32,6 на 100.

Чувствительность составила 71,4 на 100, специфичность — 68,44 на 100, положительная прогностическая ценность — 5,7 на 100, отрицательная — 98,9 на 100 (Andualem и соавторы, 2014). Иными словами, из 100 человек с положительным Widal около 94 не имели брюшного тифа по данным посева. Авторы заключают, что тест обладает низкой чувствительностью, специфичностью и положительной прогностической ценностью, но хорошей отрицательной прогностической ценностью.

Порог отсечения меняет всё

В Танзании среди 1680 госпитализированных детей с лихорадкой только у 16, или у 1 на 100, брюшной тиф был подтверждён посевом (Ley и соавторы, 2010). Титр анти-H 1:80 и выше оказался лучшим порогом отсечения: чувствительность 75 на 100, специфичность 98 на 100 и отрицательная прогностическая ценность 100 на 100.

Тем не менее положительная прогностическая ценность составила лишь 26 на 100 (Ley и соавторы, 2010). При высокой специфичности проблема сохраняется: когда болезнь редка, большинство положительных результатов ложные. Авторы заключают, что желателен тест с лучшей положительной прогностической ценностью и столь же простой.

Когда Widal помогает, а когда мешает

Индийское исследование с участием 180 пациентов с лихорадкой сравнило быстрые тесты на антиген и на антитела с реакцией Widal, приняв гемокультуру за эталон. Посев был положительным у 58, или у 32,22 на 100 (Saini и Duggal, 2022). В первые пять дней лихорадки точность была схожей у всех трёх: 45,56, 42,22 и 41,11 на 100.

После пятого дня точность теста на антиген упала до 15 на 100, тогда как тест на антитела достиг 61,11, а Widal — 66,11 на 100 (Saini и Duggal, 2022). Стадия болезни меняет результативность каждого теста. Антителам нужно время, чтобы появиться, и серологический анализ, сделанный рано, как правило, не срабатывает.

В педиатрическом обзоре с байесовской моделью добавление реакции Widal к другим тестам не улучшило существенно результат по сравнению с изолированным тестом (Arora и соавторы, 2019). Widal редко добавляет то, чего не хватает.

Анализ	Что показывает доказательство	Как использовать результат
Гемокультура	Чувствительность 0,59, ниже при малом объёме, предшествующем приёме антибиотиков и после первой недели	Положительный результат подтверждает; отрицательный не исключает при высокой вероятности
Реакция Widal	Положительная прогностическая ценность от 5,7 до 26 на 100 в условиях низкой распространённости	Изолированный положительный результат не подтверждает; отрицательный снижает вероятность
Быстрые тесты на антитела	Умеренная точность, средняя чувствительность от 69 до 84 на 100	Добавляют информацию, но не заменяют посев
Клинические признаки	Высокая чувствительность только за счёт очень низкой специфичности	Поддерживают гипотезу, но не подтверждают её

На что способны быстрые тесты

Быстрые тесты появились, чтобы восполнить нехватку посева в эндемичных районах. Доказательства показывают, что они помогают, но меньше, чем нужно.

Обзор Cochrane

Обзор Cochrane объединил 37 исследований с 5080 участниками, распространённость энтеральной лихорадки составила от 1 до 75 на 100 (Wijedoru и соавторы, 2017). Три основных семейства быстрых тестов имели среднюю чувствительность 78, 69 и 84 на 100 и специфичность 87, 90 и 79 на 100.

Авторы перевели эти цифры на гипотетическую когорту из 1000 пациентов с лихорадкой, у 300 из которых была энтеральная лихорадка. Тесты не выявили бы от 66 до 93 больных и дали бы ложный диагноз от 70 до 161 из 700 человек без болезни (Wijedoru и соавторы, 2017). Уверенность в доказательствах была низкой, и лишь в немногих исследованиях риск систематической ошибки был низким.

Дизайн исследований объясняет часть этой неопределённости. Только три использовали самый строгий эталонный стандарт, лишь 11 набирали пациентов с лихорадкой без предварительного отбора, большинство проводились в Азии, а пять — в странах Африки к югу от Сахары (Wijedoru и соавторы, 2017). Все оценённые тесты были разработаны для выявления только S. Typhi, что оставляет паратифозную лихорадку вне досягаемости этих анализов.

Самое свежее многоцентровое исследование

В Пакистане и Кении исследование оценило девять коммерческих быстрых тестов, включая реакцию Widal, на 531 образце сыворотки: 264 с положительной гемокультурой и 267 с отрицательной (Sapkota и соавторы, 2022). Чувствительность варьировала от 0 до 78,8 на 100, а лучший тест имел чувствительность 72,7 и специфичность 86,5 на 100.

В анализе латентных классов, который учитывает и то, что культура тоже ошибается, наибольшая чувствительность составила 79,1 на 100, а самый точный тест показал чувствительность 73,8 и специфичность 94,5 (Sapkota и соавторы, 2022). Авторы заключают, что все тесты оказались ниже уровней, необходимых для рекомендации. Различия в эффективности между двумя эндемичными регионами были минимальными (Sapkota и соавторы, 2022), что говорит о том, что проблема в тестах, а не в месте, где их применяют.

Дети и каким должен быть идеальный тест

У детей в обзоре с байесовской моделью проанализировали 510 сравнений из 196 исследований, 57 из них педиатрические (Arora и соавторы, 2019). Тесты на основе IgM превзошли тесты на основе IgG в методах ELISA и в одном из быстрых тестов. Тест латерального потока для IgG показал чувствительность 92 на 100 и специфичность 94 на 100, и авторы отмечают, что большая часть данных происходит из Южной Азии.

Чтобы направить разработку новых тестов, группа специалистов определила, чего должен достичь тест следующего поколения: чувствительность 90 на 100 или выше и специфичность 95 на 100 или выше, с результатом менее чем за 15 минут (Mather и соавторы, 2019). Та же работа напоминает, что в 2017 году брюшной тиф дал около 10,9 млн новых случаев и 116,8 тыс. смертей, а быстрые тесты, применяемые сегодня, с плохой чувствительностью и специфичностью способствуют избыточному применению антибиотиков и распространению мультирезистентных штаммов (Mather и соавторы, 2019). Доступные тесты пока не достигают желаемого профиля, и цена ошибки не только индивидуальна.

В том же педиатрическом обзоре самым чувствительным тестом для детей из Южной Азии была обратная пассивная гемагглютинация с чувствительностью 99 на 100, а сочетание теста латерального потока для IgG с другим анализом повысило чувствительность без существенной потери специфичности (Arora и соавторы, 2019). Авторы напоминают, что данные из других важных регионов пока ограничены, что затрудняет обобщение этих цифр.

Как решать с результатом, которому нельзя доверять

Если ни одно исследование не достаточно само по себе, решение должно объединять информацию. Это та ситуация, когда рассуждение ценнее результата.

Начните с вероятности, а не с теста

Первый шаг — оценить вероятность до исследования. Возвращение из Южной Азии, длительная лихорадка без очага, относительная брадикардия и отсутствие эозинофилов повышают подозрение (Matono и соавторы, 2017). У тех, кто не ездил в эндемичный район и у кого есть другое объяснение лихорадки, вероятность низкая, и положительный Widal, вероятно, ложный.

С этой оценкой можно интерпретировать каждый результат. В сценарии низкой распространённости положительный Widal мало меняет вероятность, потому что положительная прогностическая ценность составила от 5,7 до 26 на 100 в исследованиях (Andualem и соавторы, 2014). Отрицательный результат, напротив, имеет высокую отрицательную прогностическую ценность.

Берите правильно и берите рано

Гемокультуру следует брать до антибиотика всегда, когда это возможно, и в достаточном объёме, потому что чувствительность зависит от объёма и падает после применения антибиотика (Antillon и соавторы, 2018). На практике это значит не начинать эмпирический антибиотик, не взяв сначала культуру, кроме ситуации тяжести, которая не позволяет ждать.

Думайте, что ещё это может быть

Диагностическая неопределённость здесь реальна, и у неё две стороны. Лечить брюшной тиф у человека с малярией, денге или риккетсиозом — значит задерживать правильное лечение. Не лечить человека с брюшным тифом — значит подвергать его осложнениям. У путешественницы, возвращающейся из Индии с лихорадкой, малярию нужно исключить сразу, и список дифференциальных диагнозов следует пересматривать при каждом новом данном.

Запись этого списка в медицинской карте помогает команде увидеть, зачем было назначено каждое исследование и что изменил каждый результат. Окончательное решение о лечении, госпитализации или выжидательной тактике подчиняется логике принятия клинического решения: цена ошибки в каждом направлении весит столько же, сколько вероятность.

Частые ошибки

Считать положительный Widal диагнозом, не учитывая распространённость. Исключать брюшной тиф из-за отрицательной гемокультуры у человека, уже получавшего антибиотик. Брать мало крови. Тракто­вать быстрый тест на антитела, сделанный в первые дни, как окончательный. Называть любую длительную лихорадку брюшным тифом в эндемичном районе, как показало исследование в Непале (Andrews и соавторы, 2018).

Как NEXO помогает тренировать это рассуждение

В NEXO случай дня вымышленный, с реальной клинической картиной и до шести последовательных подсказок, а вы предлагаете диагноз, ища код в МКБ-10.

Ограничения использования игры описаны на странице Экономика NEXO. Если вы исследуете преподавание клинического рассуждения, страница для Researcher объясняет, как связаться. Специалисты, которые пишут или рецензируют случаи, найдут информацию в разделах Curator и Creators, а учреждения могут узнать о предложении на странице для партнёрств. Тренировка дифференциального диагноза по подсказкам и поиск верного кода в МКБ-10 дополняют эту практику.

Частые вопросы

Положительный Widal подтверждает брюшной тиф?

Нет. В условиях низкой распространённости положительная прогностическая ценность составила 5,7 на 100 в Эфиопии (Andualem и соавторы, 2014) и 26 на 100 в Танзании (Ley и соавторы, 2010).

Отрицательная гемокультура исключает болезнь?

Нет. Чувствительность гемокультуры составляет 0,59 и снижается после предшествующего антибиотика и после первой недели (Antillon и соавторы, 2018).

Быстрые тесты заменяют посев?

Нет. Обзор Cochrane выявил умеренную точность и низкую достоверность (Wijedoru и соавторы, 2017), и ни один из девяти тестов, оценённых в многоцентровом исследовании, не достиг уровня, необходимого для рекомендации (Sapkota и соавторы, 2022).

Есть ли типичный клинический признак?

Относительная брадикардия и эозинопения чаще встречаются при энтерической лихорадке, но не специфичны (Matono и соавторы, 2017). Отсутствие кашля оказалось наиболее чувствительным признаком, но всё же с показателем 65,5 на 100 (Aiemjoy и соавторы, 2020).

Почему важен момент обследования?

Потому что антигены и антитела появляются на разных стадиях. После пятого дня лихорадки точность теста на антиген составила 15 на 100, а тестов на антитела — выше 60 на 100 (Saini и Duggal, 2022).

Ключевые выводы

• Клиника подсказывает, но не подтверждает: классические признаки обладают низкой специфичностью.
• Место поездки весит больше любого отдельного признака.
• Положительная гемокультура подтверждает; отрицательная не исключает, особенно после антибиотика.
• Берите культуру до антибиотика и в достаточном объёме.
• Изолированный положительный Widal не является диагнозом там, где болезнь встречается редко.
• Быстрые тесты мало помогают и не заменяют культуру.

Литература

1. Aiemjoy K, Tamrakar D, Saha S, et al. Diagnostic Value of Clinical Features to Distinguish Enteric Fever From Other Febrile Illnesses in Bangladesh, Nepal, and Pakistan. Clin Infect Dis. 2020. PMID 33258936.
2. Andrews JR, Vaidya K, Bern C, et al. High Rates of Enteric Fever Diagnosis and Lower Burden of Culture-Confirmed Disease in Peri-urban and Rural Nepal. J Infect Dis. 2018. PMID 28961918.
3. Andualem G, Abebe T, Kebede N, et al. A comparative study of Widal test with blood culture in the diagnosis of typhoid fever in febrile patients. BMC Res Notes. 2014. PMID 25231649.
4. Antillon M, Saad NJ, Baker S, et al. The Relationship Between Blood Sample Volume and Diagnostic Sensitivity of Blood Culture for Typhoid and Paratyphoid Fever: A Systematic Review and Meta-Analysis. J Infect Dis. 2018. PMID 30307563.
5. Arora P, Thorlund K, Brenner DR, et al. Comparative accuracy of typhoid diagnostic tools: A Bayesian latent-class network analysis. PLoS Negl Trop Dis. 2019. PMID 31067228.
6. Ley B, Mtove G, Thriemer K, et al. Evaluation of the Widal tube agglutination test for the diagnosis of typhoid fever among children admitted to a rural hdospital in Tanzania and a comparison with previous studies. BMC Infect Dis. 2010. PMID 20565990.
7. Mather RG, Hopkins H, Parry CM, et al. Redefining typhoid diagnosis: what would an improved test need to look like? BMJ Glob Health. 2019. PMID 31749999.
8. Matono T, Kutsuna S, Kato Y, et al. Role of classic signs as diagnostic predictors for enteric fever among returned travellers: Relative bradycardia and eosinopenia. PLoS One. 2017. PMID 28644847.
9. Saini V, Duggal N. Comparison of rapid tests (antigen vs. antibody) for the diagnosis of typhoid in the first and second weeks of fever. J Family Med Prim Care. 2022. PMID 36387692.
10. Sapkota J, Hasan R, Onsare R, et al. Comparative Analysis of Commercially Available Typhoid Point-of-Care Tests: Results of a Prospective and Hybrid Retrospective Multicenter Diagnostic Accuracy Study in Kenya and Pakistan. J Clin Microbiol. 2022. PMID 36448816.
11. Wijedoru L, Mallett S, Parry CM. Rapid diagnostic tests for typhoid and paratyphoid (enteric) fever. Cochrane Database Syst Rev. 2017. PMID 28545155.